2023薄型子宫内膜研究进展

子宫内膜厚度是反映容受性的重要参考指标之一，对于预测胚胎植入成效及妊娠结局具有重要意义。近年来，不良妊娠及反复种植失败的发病率呈逐年上升趋势，子宫内膜受损或厚度变薄均可导致胚胎着床失败或妊娠后孕早期流产。薄型子宫内膜(TE)是临床常见的影响妊娠结局的疾病，约占人类辅助生殖技术周期总数的2.4%,针对该疾病的治疗策略也成为了如今妇产科临床研究的热点。不孕研究中最迫切解决的10个问题TOP1:种植失败原因。女性及不明原因不孕研究中最迫切解决的10个问题TOP9:宫腔粘连。成功的种植：胚胎、子宫内膜以及胚胎和子宫内膜的同步性。薄型子宫内膜在ART的发生率约为2.4%。诊断标准不一致。发病机制：继发于各种原因的子宫内膜损伤或者原发性。发病机制独立影响因素TE与年龄呈负相关年龄药物：拮抗E₂或对E₂反应卵巢功能障碍：雌孕激素内分泌因素宫腔操作内膜损伤不明原因除外病理性因素VEGF下调ERα的基因多态性有关病理特点EmEm损伤子宫内膜容受性受损一、薄型子宫内膜对ART结局的影响鲜胚移植中，子宫内膜厚度≤7mm者临床妊娠率较低2022年荟萃分析：纳入了22项鲜胚移植研究。IventsIventsTotstnRandom.o%90Heterogey:TeV-0.10;CN-26.47,d-12P-0无论是刺激周期还是自然周期(NC),对于EMT≤7mm患者，其临床妊娠率低。解冻胚胎移植周期(FET)中，子宫内膜厚度8.7mm是重要拐点2020年我国单中心回顾性研究：纳入了10165个HRT-FET周期中FN67mmINT-8aaENB-9aaFNy-10mmEN10-11mEN11-12mFN12-13mmEN>13mmP-yalu27.76%qis/425(2DM812)3926%10749.50%108/610)074751.09%0224(587/1144)5065%273/59(168/358)(82V1521)(2192/3330)64.%%(788/1215)67.%(4151615)Cinlcaloutcame临床妊娠率与子宫内膜厚度并非线性相关：子宫内膜厚度<8.7mm,患者临床妊娠率随内膜厚度增加而增加；≥8.7mm则趋于稳定。2020年一项单中心回顾性研究，纳入了16556例患者，共16701个宫内孕，488个宫外孕和45个宫内宫外妊娠。Motlpnuinisoftactonawoc纠正混杂因素后，子宫内膜厚度仍然是异位妊娠的独立预间mmT¹-1mmN1圈mixurriagrale10.125(42/415)在HRT-FET研究中，不同子宫内膜厚度患者流产率存在显著差异。同时纳入鲜胚移植和FET移植研究中，子宫内膜厚度与流产率无线性相关性。目前最大样本量的回顾性研究：纳入了24000个新鲜周期和20000个FET周期。1:毛aezee3无论是鲜胚移植还是FET移植，子宫内膜厚度与活产率呈负相关。 2022年荟萃分析：纳入了22项鲜胚移植研究，薄型子宫内膜患者活产率显著下降。MH.Random.95%ClM-H.Random.95%MH.Random.95%ClM-H.Random.95%03166一项真实世界研究纳入了245例薄型子宫内膜患者，依据某些特定异常)、C组(移植前存在宫腔粘连)。No.rtrosNomtwhasnjusuooouhh101000101010100g5项：05P2021年一项回顾性队列研究纳入了492例单整倍体胚胎移植后单胎活产患者。thickness.77No.ofneonatesbomMeangestationalage(weeks)*%Bomatterm(>37weeks)基于多组学技术改善ART结局的讨论：在子宫层面和胚胎层面均有多种尝试。近年来针对子宫内膜的研究热度持续增加。既往研究纳入了3例对照患者和3例薄型子宫内膜(≤8mm)患者，收集其NC周期的黄体中期内膜组织，利用基因芯片比较其转录组差异。结果发现：免疫相关通路、NK细胞毒相关通路、代谢相关通路及抗氧化应激通路的基因表达水平异常。2016年：子宫内膜单细胞测序方法初步建立。2020年：揭秘月经周期中子宫内膜单细胞转录水平的变化研究收集供卵女性自然月经周期中不同时间的子宫内膜组织；分别分离提取间质细胞和上皮细胞单细胞悬液，并进一步捕获存活单细胞进行建库和测序；进行细胞异质性分析、差异表达分析、基于单细胞的月经周期细胞转录变化轨迹等复杂分析。非纤毛上皮细胞：phase3向phase4转化中PAEP、GPX3及CXCL14转录激活；间质细胞：phase4基因转录特点截然不同——DKK1和CRYAB转录激活；蜕膜化相关分析FOXO1和IL15也出现转录激活；在着床窗(WOI)开放前，即有小部分细胞发生转录变化，而随着WOI的到来，这一转录变化趋于显著和广泛。2022年在薄型子宫内膜中的探索在自然周期增殖晚期对照子宫内膜：在自然周期增殖晚期收集子宫内膜组织进行单细胞转录组测序：3例对照vs.3例薄型内膜在自然周期增殖晚期收集内膜组织进行单细胞转录组测序：3例对照vs.3例薄型子宫内膜薄型子宫内膜中，上皮-间质间WTN5A-FZD5异常，提示上皮极性维持障碍。PDGFB-PDGFRA通路活性下降，提示子宫内膜血管生成通路受损、多种细胞增殖障碍。从宏观到更加精准的机制研究?无创且准确的分子标记物探寻?基于分子诊断的治疗?排除禁忌证后，原则上可应用于所有类型的TE。雌孕激素序贯给药①从月经第2~3天应用戊酸雌二醇(或其等效剂量)2~4到7~8mm以上时，添加孕激素制剂；②戊酸雌二醇2~4mg/d或等效激素，连续使用21天，后7~10天加用孕激素周期用药。雌激素连续治疗(小剂量和大剂量)①口服戊酸雌二醇2~6mg/d,酌情加量维持E2在732pmol/L水平，最长连续用3个月，之后使用孕激素转化子宫内膜；②口服戊酸雌二醇12~18mg/d,维持E2>2196pmol/L(不应高于18300pmol/L);若血清E2不足，添加17β-雌二醇2~4mg经阴道给药；EMT达8mm,肌注黄体酮5天撤退性出血，次月开始移植周期。注意血栓形成风险，谨慎使用。阿司匹林：具有降低血小板活性及抗炎作用，建议使用低剂量阿司匹林促进子宫内膜生长;但13项随机对照试验认为低剂量阿司匹林对于改善血流及增加子宫内膜厚度无确切疗效。柠檬酸西地那非：可增强一氧化氮的血管舒张作用，阴道给药优于口服，治疗TE副作用小，对TE和反复种植失败患者有一定的效果。维生素E:有效抑制氧化应激反应，以此来保护胚胎种植，同时能明显增强患者的子宫内膜反应，会产生一定的疗效。乙酰可可碱：一种甲基黄嘌呤衍生物，治疗TE周期长且治疗剂量大，对患者心理造成一定负担，疗效尚不明确，临床上并不推荐。目前尚无充分证据支持ART中使用此项辅助治疗。G-CSF:集落刺激因子糖蛋白家族的成员。有研究认为宫腔灌注G-CSF可以直接刺激子宫内膜增长。目前临床上G-CSF的使用，各中心存在差异。N004uetal.2014EftekharetalMishraetal.2015新鲜周期冷冻周期n00宫腔灌注富血小板血浆素血小原小断(94)血球小题6%WuPt,ctal.PhysicalMedicineandRchabilitationClinicsofNorthAmcrica,054054Heteoyerety:Tad²=0.0,C=021.d=2P=090)P=2047Charg20191534Coku201912Mehraka201921Touwert74Hetrogenely:Tay?·001;CM?·3.36.550Hetwrogenety:Tav?=0.02:Ch=7.14.*6P=0312020年一项前瞻性单臂自身对照研究，纳入36例薄型子宫内膜患者，首周期HRT为对照；第二周期HRT予PRPPRP宫腔灌注后，患者子宫内膜厚度显著增加。D150.5-0.8mtD18050.mL目前临床上PRP宫腔灌注多用于FET周期,各中心使用方案目前高质量PRP宫腔灌注研究较少，其临床价值仍需进一步干细胞质量侵入性操作SVF由Rodbell和Jones于1996年首次报道；SVF是从脂肪组织中分离富集出来的基质细胞群，含有多种平滑肌细胞、周细胞和脂肪细胞；ASCs(脂肪来源干细胞)和EPC(内皮祖细胞)是在SVF中的两个重要部分；SVF内的ADSCs具有再生和迁移、增殖、分化和旁分泌活性的特征；ASCs和EPC分别通过VEGF和IPDGF-BB等相关细胞增殖、归巢至受损部位、新生血管生成。表1.酒精损伤造模组怀孕情况表(大鼠)55564023怀孕率(5)0表2.机械损伤造模组怀孕情况表(大鼠)45552032怀孕率(%)0动物研究证实安全性、有效性；研究提示潜在治疗潜力。GMP规范的样本运送SOPGMP规范的制剂运送SOP标准手术操作规范GMP规范的样本接受SOP,2~3小时分离富集，培养制备，最终制剂宫腔内注射、标准手术操作规范返返周内访术后第4周不良事件、术后月经宫腔镇检查术(内履活检·病理+剩余回输SVF入官腔；电话随院随访内腹早度(mm脂肪悬液内腹早度(mm脂肪悬液自体脂肪血管基质成分(SVF);已完成动物研究，证实安全性，提示有效性；疗效明确，困难患者治疗需求增加。毕"随访周数(用)“<01fintegrinpoffotilty