乙肝肝硬化特点-北京肝硬化医院

北京(běijīnɡ)京科肝泰医院乙肝的治疗(zhìliáo)及肝硬化患者的管理第一页，共七十六页。整理课件慢乙肝抗病毒治疗药物不断(bùduàn)问世1992IFN被批准(pīzhǔn)CHB治疗11998LVD2REVEAL揭示病毒载量与肝硬化/肝细胞性肝癌(ɡānái)的关系7,8*核准上市的首年

1.ZoulimF,etal.JHepatol2008;48(Suppl.1):S2–S19.2.GSK.Zeffix®(lamivudine)EUSPC.Feb2007.3.Gilead.Hepsera®(adefovir)EUSPC.2008.4.LiawYF,etal.NEnglJMed2004;351:1521–1531.5Roche.Pegasys®(pegylatedinterferonalfa-2a)EUSPC.Jun2007.6.BMS.Baraclude®(entecavir)SPC.Jan2008.7.ChenCJ,etal.JAMA2006;295:65–73.8.IloejeU,etal.Gastroenterology2006;130:678–686.9.Novartis.Sebivo®(telbivudine)EUSPC.Feb2007.10.Gilead.Viread®(tenofovir)EUSPC.Feb2007.2003200520072008PegIFN5ADV3ETV6LdT9TDF1020042006Liaw,etal.:抗病毒疗法能减缓慢性乙型肝炎的病情进展4第二页，共七十六页。整理课件慢乙肝防治(fángzhì)指南不断更新2001200520072004200620082003APASL7AASLD9KeeffeAlgorithm10APASL11KeeffeAlgorithm8KeeffeAlgorithm5AASLD6EASL4APASL3AASLD22000APASL1中国(zhōnɡɡuó)指南?2009EASL121.APASLworkingparty.JGastroenterolHepatol2000;15:825–841.2.LokAS&McMahonBJ.Hepatology2001;34:1225-1241.

3.LiawYF,etal.

LiverInt.2005;25:472-489.4.TheEASLJury.JHepatol2003;39:S3–S25.5.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2004;2:87–106.6.LokAS&McMahonBJ.Hepatology2004;39:857–861.7.LiawYF,etal.

LiverInt2005;25:472–489;

8.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2006;4:936–962.9.LokAS&McMahonBJ.Hepatology2007;45:507–539.

10.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2008;6:1315-1341.11.LiawYF,etal.

HepatolInt.2008;2:263–283.12.EASL.

JHepatol2009;50:227–242.13.慢性乙型肝炎防治(fángzhì)指南ChineseHepatology,Dec2005,10(4)：348～357中国指南13第三页，共七十六页。整理课件各指南推荐(tuījiàn)内容的差异和共同点

共同点采用血清HBVDNA和ALT水平来推动治疗决策推荐按患者的具体情况来采取不同的治疗方法处理耐药问题

推荐HBeAg(+)患者在HBeAg血清转换之后接受巩固治疗推荐HBeAg(-)患者接受不定期的NA治疗差异血清HBVDNA和ALT的相对重要性和阈值水平推荐的针对性治疗活检在治疗决策中的作用

第四页，共七十六页。整理课件相似相异:地区、国家指南推荐(tuījiàn)的比较相同源于病因一致疾病自然史相同能够获得的治疗手段相似(xiānɡsì)预防、干预的临床结局相似差异源于疾病人群特征不同治疗、检测手段受限经济发展不均衡第五页，共七十六页。整理课件CHB临床治疗中的里程碑事件及最终(zuìzhōnɡ)治疗目标HBeAg(+)CHB开始(kāishǐ)治疗PCR阴性(yīnxìng)HBeAg血清学转换HBeAg转阴维持PCR阴性HBsAg转阴HBeAg(-)CHB开始治疗ALT复常PCR阴性维持PCR阴性HBsAg转阴肝脏炎症和纤维化最终治疗目标预防-肝硬化-肝功能衰竭-HCC延长生存期1.LiawY-F,etal.HepatolInt(2008)2;2.LokASF&McMahonB.Hepatology2007;45:507–539.3.KeeffeEM,etal.ClinGastroenterolHepatol2006;4:936–962;第六页，共七十六页。整理课件CHB治疗目标(mùbiāo)：08-09年最新指南2009年最新AASLD共识声明1 因此，慢性HBV感染的首要治疗目标是持久抑制HBV复制延缓疾病进展….最终长期治疗目标是预防肝硬化、肝衰竭和/或HCC并延长生存期2008年最新CHB治疗规范2

CHB的治疗目标是清除或明显抑制HBV复制，预防肝病进展到肝硬化...因此，治疗的首要目的应为降低并维持血清HBVDNA在尽可低的水平(即，达到持久的HBVDNA抑制)2009年最新EASL实践指南3 乙肝的治疗目标是预防肝病进展到肝硬化、失代偿性肝硬化、终末期肝病、HCC和死亡(sǐwáng)，从而改善生活质量，延长生存期。若能够持久抑制HBV复制，则可以实现该治疗目标……AASLDPRACTICEGUIDELINESHEPATOLOGY,September2009

E.B.Keeffe,etalClinicalGastroenterologyandHepatology23Aug2008availableonline第七页，共七十六页。整理课件核苷初治患者(huànzhě)治疗指征建议AASLD2009Keeffe2008EASL2009HBeAg(+)患者HBVDNA>20,000IU/mLHBVDNA>20,000IU/mLHBVDNA>2,000IU/mLHBeAg(-)患者HBVDNA>2,000IU/mLHBVDNA>2,000IU/mLHBVDNA>2,000IU/mLALT>2ULN或ALT<2ULN肝活检显示中重度炎症或显著纤维化*ALT>ULN，或ALT正常但年龄>35-40岁，证实有组织学病变和/或血清ALT>ULN且肝组织活检或有效的非创伤性指标≥MetavirA2F2第八页，共七十六页。整理课件核苷初治HBeAg(+)患者(huànzhě):治疗推荐建议AASLD2009Keeffe2008EASL2009治疗IFN/Peg-IFN,LVD,ADV,ETV,LdT或TDF可作为治疗选择推荐Peg-IFN,ETV和TDF为首选LVD和LdT因耐药高不被列为首选ADV因抑制病毒强度较低且1年后耐药增加而不被推荐IFN无应答或禁忌症可使用核苷类药物ETV,TDF和Peg-IFN是一线药物LVD因疗效不如ETV和LdT且耐药率很高而不被推荐LdT治疗24周HBVDNA仍可测的患者有中等耐药率TDF在随机对照研究中显示比ADV疗效更佳,可取代ADVETV和TDF在HBVDNA高载量和ALT正常（30、19IU/L）的患者中疗效优于干扰素Peg-INF临床开始取代普通干扰素ETV&TDF:(最强效最高耐药屏障)确定作为一线单药治疗ADV:费用高于TDF(和ETV),l疗效更弱，耐药更高LdT:抑制病毒作用尚可，但耐药基因屏障较低24周HBVDNA可测情况下耐药率较高(只应用于HBVDNA<2x106IU/ml)LVD:价格不贵，但单药使用耐药率非常高。Peg-INF:无潜在耐药，停药后有可能获得持续病毒学应答和s抗原消失副作用较多，且需注射使用治疗期限IFN:16-24周Peg-IFN:48周NUCs:HBeAg血清转换6个月后,至少维持1年NUCs:HBeAg血清学转换且PCR法检测HBVDNA不可测后12个月Peg-INF:48周NUCs:HBVDNA不可测&HBe血清转换后再治疗6-12个月(最好12个月)第九页，共七十六页。整理课件核苷初治HBeAg(-)患者(huànzhě):治疗推荐建议AASLD2009Keeffe2008EASL2009治疗IFN/Peg-IFN,LVD,ADV,ETV,LdT或TDF可作为治疗选择推荐Peg-IFN,ETV和TDF为首选LVD和LdT因耐药高不被列为首选ADV因抑制病毒强度较低且1年后耐药增加而不被推荐IFN无应答或禁忌症可使用核苷类药物ETV,TDF和Peg-IFN是一线药物LVD因疗效不如ETV和LdT且耐药率很高而不被推荐LdT治疗24周HBVDNA仍可测的患者有中等耐药率TDF在随机对照研究中显示比ADV疗效更佳,可取代ADVETV和TDF在HBVDNA高载量和ALT正常（30、19IU/L）的患者中疗效优于干扰素Peg-INF临床开始取代普通干扰素ETV&TDF:(最强效最高耐药屏障)确定作为一线单药治疗PegINF:只建议在停药后预后较好的患者中使用(基线ALT>3xULN,HBVDNA<2x106IU/ml).LVD+Peg-INF并没有显示出更佳的持续应答初始联合:无数据显示优于一线单药治疗.正在研究中;ETV+TDF的安全性未明确及费用较高-如果为了预防耐药必须选择联合治疗可考虑Truvada(一片)或TDF+LVD治疗期限IFN/Peg-IFN:1年NUCS:>1年治疗终点不明确治疗直到HBsAg消失IFN/Peg-IFN:不明确，但1年优于4-6月NUCS：长期治疗PEG-INF:48周NUCS:长期治疗第十页，共七十六页。整理课件大多数HBeAg(+)患者经过短期(duǎnqī)治疗后

无法达到HBeAg血清学转换CHB治疗HBeAg转阴HBeAg血清学转换HBeAg血清学转换后应答的持久性IFN(安慰剂)*12–24周33%(12%)18%4到8年后80–90%Peg-IFNα-2a(LVD)*48周第48周时30%(22%)

第72周时34%(21%)

第48周时30%(22%)第72周时32%(19%)

未获得数据LVD(安慰剂)*52周32%(11%)16–18%(4–6%)第5年时50%第37个月时77%ADV(安慰剂)*48周24%(11%)第96周时46%第144周时53%12%(6%)第96周时33%第144周时46%第55周时91%ETV(LVD)*48周22%(20%)21%(18%)第24周时82%*对照组HBeAg(+)患者1年数据，除非(chúfēi)另行说明只有少数患者治疗(zhìliáo)可达到HBeAg转阴和血清学转换KeefeE..ClinGastroandHep2008.doi:10.1016/j.cg第十一页，共七十六页。整理课件强效且高基因(jīyīn)屏障核苷类似物时代的

慢乙肝治疗策略第十二页，共七十六页。整理课件“双重保护(bǎohù)”的概念1慢乙肝治疗的首要目标(mùbiāo):

持久HBV抑制2-4强效

长期抑制(yìzhì)病毒高基因屏障避免耐药JacobsonI.JHepatology2008;48:pp687LiawY-F,etal.HepatolInt(2008)2:pp266KeeffeE.B,etalClinicalGastroenterologyandHepatology23Aug2008availableonline第十三页，共七十六页。整理课件在初治患者中使用正确(zhèngquè)的药物开始抗病毒治疗

1.JFungetal.

JournalofGastroenterologyandHepatology23(2008)1182–11922.EASLClinicalPracticeGuideline:ManagementofCHB,JHepatol50(2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001pp7初治患者中，抗病毒药物的最佳选择应该(yīnggāi)是抗病毒效力强且基因屏障高、可降低耐药风险的药物1恩替卡韦和替诺福韦是强效HBV抑制剂，且耐药屏障高。因此，可作为可靠的一线单药治疗药物2第十四页，共七十六页。整理课件小结(xiǎojié)

慢乙肝的最终治疗目标是预防或延缓肝病进展1-3指南推荐强效低耐药的药物作为慢乙肝治疗的首选(shǒuxuǎn)多数患者可能需要长期抗病毒治疗1，特别是肝硬化患者E.B.Keeffe,etalClinicalGastroenterologyandHepatology23Aug2008availableonlinepp15LiawY-F,etal.HepatolInt(2008)2;pp278EASLClinicalPracticeGuideline:ManagementofCHB,JHepatol50(2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001pp4第十五页，共七十六页。整理课件慢乙肝治疗(zhìliáo)目标慢乙肝是病原性疾病－HBV在目前的治疗条件下，HBV不能完全被清除或“治愈”慢乙肝治疗的临床目标：

预防或逆转(nìzhuǎn)并发症，减少由于严重肝病引起的死亡率第十六页，共七十六页。整理课件临床上达到治疗目标(mùbiāo)面临的问题和挑战指南定义的治疗终点明确，但治疗疗程不确定大部分患者难以在短期治疗下达到治疗目标长期治疗中面临的主要(zhǔyào)问题－耐药问题

长期不规范治疗产生的临床耐药人群逐渐增多的多药耐药患者－难治人群第十七页，共七十六页。整理课件一旦(yīdàn)耐药出现……耐药的病毒可以(kěyǐ)”保存”在cccDNA中甚至持续到抗病毒药物停药这些cccDNA在正常的HBV复制过程中不断的传播机体(jītǐ)肝脏肝细胞细胞核cccDNALocarniniS,MasonWS.JHepatol2006;44:422-431第十八页，共七十六页。整理课件拉米夫定恩曲它滨替比夫定克拉夫定阿德福韦替诺福韦恩替卡韦

L-核苷无环磷酸盐化合物环戊烷/烯从药物(yàowù)分子结构看耐药通路Locarninietal.JournalofHepatology44(2006)593-606第十九页，共七十六页。整理课件由于HBV耐药通路的存在

限制了后续药物(yàowù)的选择S.Locarninielat.JournalofHepatology2007,S1,V46,S192;Abstract505BrunelleMNelat.Hepatology2005;41:1391-1398阿德福韦、拉米夫定L180M+M204V+N236T多药耐药阿德福韦、拉米夫定rtA181T/V共享耐药无环磷酸盐化合物(阿德福韦,替诺福韦)rtN236T236L-核苷

(拉米夫定、替比夫定)

环戊烷/烯（恩替卡韦）rtM204V/I204引起耐药突变位点途径第二十页，共七十六页。整理课件核苷类似物在核苷初治患者(huànzhě)中

的累积耐药发生率非头对头(duìtóu)研究;不同的患者人群和试验设计EASLHBVGuidelines.JHepatol.2009;50:227-242.TennyDJ,etal.EASL2009.Abstract20.LAMADVETVLdTTDF年0244967703812345患者比例(%)80406020100031118290.21.21.2400171.261.20.5第二十一页，共七十六页。整理课件降低(jiàngdī)耐药的策略挽救预测(yùcè)预防第二十二页，共七十六页。整理课件药物耐药挽救治疗方案拉米夫定耐药加阿德福韦换恩替卡韦(有恩替卡韦耐药风险)加替诺福韦或换Truvada(TDF+FTC)阿德福韦耐药加拉米夫定(比换用优先推荐)换/加用恩替卡韦(如果事先没有拉米夫定耐药)潜在的未来治疗:换用FTC/TDF替比夫定耐药加阿德福韦或者替诺福韦换用恩替卡韦(有恩替卡韦耐药风险)恩替卡韦耐药加/换用阿德福韦或替诺福韦换用TruvadaLokASF&McMahonBJ.AASLDPracticeGuideline2007Hepatology2007;45:507–539.预防(yùfáng)耐药策略第二十三页，共七十六页。整理课件拉米夫定耐药导致(dǎozhì)临床难治群体恩替卡韦单药治疗HBeAg(+)初治患者(n=354)和拉米夫定失效患者(n=141)

48周的应答(yìngdá)情况*所有HBVDNA值通过RocheCOBASAmplicor®PCR检测(jiǎncè)。未完成者=失效分析.初治患者恩替卡韦0.5mg

LVD耐药患者恩替卡韦1.0mgHBVDNA自基线的平均改变(log10拷贝/ml)恩替卡韦4年基因型耐药累计发生率ETV耐药突变的患者比例*(%)TTChangelat.TheNewEnglandJournalofMedicineV354No.10:1001-1010MorrisShermanelat.Gastroenterology2006;130:2039-2049ColonnoRJ,etal.JHepatol.2007;46(suppl1):s294第二十四页，共七十六页。整理课件拉米夫定耐药导致临床(línchuánɡ)难治群体10.1核苷初治患者(huànzhě)LVD耐药患者(huànzhě)10HBVDNA自基线的平均改变(log10拷贝/ml)ADV耐药突变的患者比例*(%)阿德福韦单药治疗初治患者(n=38)和拉米夫定耐药患者(n=57)

48周的应答情况p=0.01-4.04-2.39LeeY-Setal.Hepatology2006;43:1385-91020406080100核苷初治患者LVD耐药患者18%10/570/38*N236T或A181T/V第二十五页，共七十六页。整理课件预测(yùcè)耐药需要准确的HBVDNA监测和及时修正治疗方案临床实际：仍在采用晚期挽救治疗预测耐药的策略难以将耐药降到最低预防(yùfáng)耐药策略第二十六页，共七十六页。整理课件Roadmap预测(yùcè)的概念KeeffeEB,etal.

ClinicalGastroenterolHepatol2007;5:890–897.12周检测:原发应答(yìngdá)判断病毒学应答(yìngdá)早期治疗失败依从性良好依从性不好24周检测:早期应答PCR检测阴性完全病毒学应答介于≥300和<104copies/ml部分病毒学应答≥104copies/ml病毒学应答不好开始治疗加用第二种药物继续原方案治疗每6个月监测一次初始选择低耐药基因屏障药物：加用不同变异位点的药物初始选择高耐药基因屏障药物：每3个月监测一次，持续超过48周初始选择抗病毒疗效弱药物：每3个月监测一次，持续至48周48周时完全应答，继续治疗48周时不完全应答，加用疗效更强并且不交叉耐药的药物第二十七页，共七十六页。整理课件耐药发生的动态(dòngtài)表现

基因型耐药发生于病毒学突破之前1log10病毒学突破最低点时间(shíjiān)抗病毒药物(yàowù)HBVDNA(log10IU/mL)ALT(IU/L)检测到基因型耐药LokASF&McMahonBJ.Hepatology2007;45:507–539.465321xULN生化学突破第二十八页，共七十六页。整理课件目前耐药监测(jiāncè)的现状HBVDNA检测下限不是(bùshi)指南所用的300拷贝/ml,而是500或1000拷贝/mlHBVDNA检测范围不广，3log10到7log10

拷贝/mlHBVDNA检测敏感度不高，一般有1对数值的偏差尚未广泛使用国际单位耐药变异位点的监测临床应用很少预测(yùcè)策略的局限第二十九页，共七十六页。整理课件预防(yùfáng)耐药策略最大限度抑制(yìzhì)病毒复制提高耐药基因屏障防止耐药病毒(bìngdú)“逃逸”避免序贯治疗避免中断治疗选择需要多个位点置换才耐药的药物使用最强抗病毒疗效的药物LocarniniS,etal.

AntivirTher2004;9(5):679–693.提高药动学屏障提高药物的暴露剂量提高病人的依从性第三十页，共七十六页。整理课件耐药基因屏障--

核苷类药物发生(fāshēng)耐药所需置换位点数目HBV主要RT区耐药置换L180MA181VT184S202M204I/VN236TM250V发生耐药需要置换的数目LVDXX1ADVXX1ETVXXXXX3LdTX1注:

LdT说明书报告细胞培养中L180M/M204V二个位点置换和A181V位点置换分别(fēnbié)显示≥1000-和

3-到5-倍敏感度的下降LocarniniS,etal.

AntivirTher2004;9(5):679–693.第三十一页，共七十六页。整理课件耐药管理(guǎnlǐ)－预防策略强效的

病毒抑制避免耐药

+预防病情进展

降低病毒载量至

不可测水平维持对病毒复制的

抑制双重保护长期持久的

病毒抑制CHB最终治疗目标1–31.LiawYF,etal.HepatolInt2008;2:263–283.2.LokASF&McMahonB.Hepatology2007;45:507–539.3.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterologyHepatol2008;6:268–274.第三十二页，共七十六页。整理课件小结(xiǎojié)挽救策略-临床应用最多，但后续治疗效果不佳，费用增加预测策略-可减少(jiǎnshǎo)部分耐药，但无法从根本上避免耐药。且受检测技术准确性的局限，影响后续治疗方案预防策略-各指南推荐的最佳方案，初始选择强效高耐药屏障的药物，防微杜渐第三十三页，共七十六页。整理课件总结(zǒngjié)

2009最新指南均推荐强效高耐药屏障药物作为(zuòwéi)慢乙肝治疗首选在核苷患者中开始抗病毒治疗是保证持久抑制病毒复制的最佳治疗策略，并带来组织学的改善最佳耐药管理策略是选用强效且高基因屏障的抗病毒药物3E.B.Keeffe,etalClinicalGastroenterologyandHepatology23Aug2008availableonlinepp15LiawY-F,etal.HepatolInt(2008)2;pp278EASLClinicalPracticeGuideline:ManagementofCHB,JHepatol50(2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001pp4第三十四页，共七十六页。整理课件HBV携带者的肝病病程(bìngchéng)进展死亡(sǐwáng)2-6%HBeAg(+)慢乙肝8-10%forHBeAg(-)慢乙肝20-50%慢性HBV感染慢乙肝代偿性肝硬化失代偿性肝硬化肝细胞肝癌非活动性<1.0%2-3%7-8%20-50%<0.2%3-5%60-70%30-40%ModifiedfromFattovichetal,Gastroenterology2004;127(5Suppl1):S35第三十五页，共七十六页。整理课件生存率%13245020406010080

慢性活动性肝炎伴肝硬化失代偿肝硬化214%55%年数01、

Weissbergetal,AnnInternMed.1984Nov;101(5):613-62、DeJonghetal,Gastroenterology.1992Nov;103(5):1630-5肝硬化的结局(jiéjú)

(慢性乙肝肝硬化的五年生存率)第三十六页，共七十六页。整理课件研究:慢性(mànxìng)乙肝肝硬化发生

与血清HBVDNA水平密切相关随访(suífǎnɡ)年数肝硬化累积(lěijī)发生率

(%受试者)BaselineHBVDNAlevel,copies/mlLogranktestoftrendp<0.001≥106(n=602)105–<106(n=333)104–<105(n=628)300–<104(n=1,150)<300(n=869)2010012345678910111213040304.5%5.9%9.8%23.5%36.2%所有受试者肝硬化的累积发生率(N=3,582)IloejeUH,etal.Gastroenterology.2006;130;678-86.相关风险系数

(95%CI)9.8(6.7-14.4)5.9(3.9-9.0)2.5(1.6-3.8)1.4(0.9-2.2)1.0(reference)第三十七页，共七十六页。整理课件影响肝硬化恶化(èhuà)的因素HBVDNA载量年龄(niánlíng)肝功能：白蛋白、胆红素、ALT反复增高门静脉高压：血小板、脾肿大RealdiG,etal.JHepatol,1994,21:656-66第三十八页，共七十六页。整理课件基线HBV病毒载量与慢性肝病死亡(sǐwáng)高度相关

(无HCC)1.000.960.920.880.840.800123456789101112生存(shēngcún)分布函数生存(shēngcún)时间（年）低HBVDNA(+)1.6x103–<105copies/mLRR=1.5(0.2–12.1)HBVDNA(-)<1.6x103c/mL高HBVDNA(+)≥105copies/mLRR=15.2*(2.1–109.8)ChenG,etal.J.ofAmericanGastroenterology2006;101:1797-1803*p

trend<0.001第三十九页，共七十六页。整理课件乙肝失代偿(dàichánɡ)肝硬化的治疗是否还有必要治疗？是否还有必要抗病毒？应选择(xuǎnzé)何种抗病毒药物？第四十页，共七十六页。整理课件长期抑制病毒复制(fùzhì)是乙肝治疗的重要目标2005年中国慢乙肝防治指南1慢性乙肝的治疗目标是最大限度(xiàndù)的长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生,从而改善生活质量和延长存活时间2007年AASLD指南2乙肝治疗的目标是防止肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌的发生….实践中，达到这些目标需长期抑制病毒复制2009年EASL指南3

慢乙肝的治疗目标是预防肝病进展到肝硬化、失代偿肝硬化、终末期肝病、HCC和死亡，从而改善生活质量，延长生存期。若能够持久抑制HBV复制，则可以实现该治疗目标……1.慢性乙型肝炎防治(fángzhì)指南ChineseHepatology,Dec2005,10(4)：348～3572.LokA.Gastroenterolog2007;132:1586-1594第四十一页，共七十六页。整理课件代偿期肝硬化:

核苷类药物长期治疗，干扰素慎用；失代偿期肝硬化：核苷类药物，不可轻易(qīngyì)停药，干扰素禁用；肝硬化抗病毒药物(yàowù)治疗慢性(mànxìng)乙型肝炎防治指南ChineseHepatology,Dec2005,10(4)：348～357第四十二页，共七十六页。整理课件CHB失代偿(dàichánɡ)性肝硬化的管理第四十三页，共七十六页。整理课件199619981998/121999/9200020012003在中国批准长期生产IV期临床研究结果发表IV期临床研究开始贺普丁在中国上市在中国被批准为治疗慢乙肝一类新药FDA批准注册上市II/III期临床试验开始2004NUCB4006研究证实贺普丁能降低肝硬化及肝癌发生率2009上市十年，已有超过二百万的患者从贺普丁的治疗中获益1990I期临床试验开始8项I期临床，210位患者32项临床，4288位患者2200例中国患者贺普丁

开创了核苷类似物治疗(zhìliáo)慢性乙肝的新纪元第四十四页，共七十六页。整理课件血清(xuèqīng)转换中止治疗(zhìliáo)后随访复发(fùfā)临床终点终止中止治疗后随访6个月分析主要终点数据;研究对象平均

29岁(±9.5,SD);研究中位时间

32(0-42)个月双盲治疗拉米夫定一年开放试验随访6个月脱落n:651NUCB4006研究设计Liawetal,NEJM2004第四十五页，共七十六页。整理课件贺普丁显著延缓疾病(jíbìng)进展3年内贺普丁组仅7.8%(34/436)出现(chūxiàn)疾病进展*，安慰剂组则17.7%(38/215)(P=0.001)出现疾病进展*，贺普丁治疗使出现疾病进展*的风险概率降低了55％(HazardRatio为0.45)LiawY-F,LeungN,GuanRetal..LiverInt2005:25;472-489.LiawYF,SungJJY,ChowWC,etal.NEnglJMed2004;351:1521-31.17.7%7.8%*疾病进展的定义为首次出现下列任何一种情况：Child-Pugh评分增加≥2分，证实伴有败血症的自发性细菌性腹膜炎，肾功能不全，胃或食管静脉曲张破裂(pòliè)出血，发生肝细胞癌或与肝病相关的死亡。第四十六页，共七十六页。整理课件贺普丁降低慢性乙肝肝硬化患者的疾病进展(p=0.001)贺普丁降低了HCC的发生率(p=0.047)HBeAg(+)与

HBeAg(-)

患者均受益贺普丁治疗（>3年）的安全性与耐受性良好(liánghǎo)治疗愈早获益愈多，在失代偿前开始治疗(CPscore6)NUCB4006

研究(yánjiū)结论第四十七页，共七十六页。整理课件拉米夫定和阿德福韦长期治疗

导致(dǎozhì)基因型耐药增加阿德福韦1,3(N236T/A181V)拉米夫定2*(M204V/I)0%3%11%18%24%42%53%70%020406080100Year1Year2Year3Year4出现耐药患者(huànzhě)比例%28%Year5*Year5datanotavailablefromthisstudyLaietal.ClinInfectDis.2003;36:687.Hadziyannisetal.AASLD2005.Abstract72492第四十八页，共七十六页。整理课件博路定治疗(zhìliáo)核苷初治患者达到<300拷贝/mL博路定治疗2-3年:

核苷初治患者(huànzhě)达到HBVDNA不可测CumulativeevaluationofETV-treatedpatientsw/PCRmeasurementsontreatment

%Patientsw/HBVDNA<300Copies/mL1020304050706080901000050100150Treatment(Weeks)N=319N=345NaïveHBeAgnegNaïveHBeAgpos>90%2年91%3年94%第四十九页，共七十六页。整理课件1年2年3年4年5年拉米夫定阿德福韦酯(HBeAg-)恩替卡韦(初治患者)24%0%<1%42%3%<1%53%11%<1%70%18%1%65%29%－

拉米夫定、阿德福韦酯或恩替卡韦治疗(zhìliáo)核苷初治患者的基因型耐药发生率Laietal.ClinInfectDis.2003;36:687.Hadziyannisetal.Hepatology2005;42:754A.Colonnoetal.Hepatology2005;42:573A–574A.第五十页，共七十六页。整理课件博路定:目前(mùqián)治疗初治患者

耐药发生最低的核苷类药物核苷初治患者(huànzhě)1年(n=679)2年(n=310)3年(n=152)因耐药引起(yǐnqǐ)的反弹<1%LVDr耐药置换是发生

ETVr

病毒学反弹的必要条件ETVr主要置换在RT位点T184,S202和M250，仅出现在有LVDr置换的病毒中ETVr主要置换可以被LVD治疗选择出来，并证实基线时LVD失效患者中有6%出现第五十一页，共七十六页。整理课件博路定III期临床研究(yánjiū)肝硬化患者*亚组分析ChangTT，APASL2006*肝硬化定义(dìngyì)为基线Knodell纤维化评分=4核苷初治HBeAg(+)核苷初治HBeAg(-)LVD失效HBeAg(+)基线(jīxiàn)(肝活检)48周(肝活检)LVD100mg(N=9)ETV1.0mg(N=14)LVD100mg(N=28)ETV0.5mg(N=19)ETV0.5mg(N=25)LVD100mg(N=27)第五十二页，共七十六页。整理课件博路定治疗肝硬化患者48周HBVDNA<300拷贝(kǎobèi)/毫升的患者比例高于拉米夫定ChangTT,APASL2006第五十三页，共七十六页。整理课件博路定治疗肝硬化患者48周获得组织学改善(gǎishàn)的患者比例高于拉米夫定ChangTT,APASL2006第五十四页，共七十六页。整理课件博路定治疗(zhìliáo)肝硬化患者48周ALT复常的患者比例高于拉米夫定ChangTT,APASL2006第五十五页，共七十六页。整理课件联合抗病毒治疗肝硬化策略(cèlüè)演变第一阶段：单药治疗+耐药后换药第二阶段：单药治疗+耐药后联合(liánhé)第三阶段：优化治疗或者初始联合治疗第五十六页，共七十六页。整理课件耐药后的挽救(wǎnjiù)联合治疗HBVDNA(logcp/ml)ADV10mg/dailyMonthsALTlevels 150 40 25 27 25 22 23 25 20 26LLQLAM100mg/dailyLamperticoPetal.Hepatology2005;42:1414–9;andGastroenterology2007;133:1445–51.第五十七页，共七十六页。整理课件联合治疗节点前移可提高乙肝肝硬化患者(huànzhě)的病毒学应答率（HBeAg阴性乙肝肝硬化患者5年病毒学应答率）020406080100LAM±ADVforLAM-Rcli(2001–2003)LAM±ADVforLAM-Rvbk(2003–2005)35%LAMmono(1996–2001)ResponderstoLAM+ADVResponderstoLAMmono100%%patientswithHBVDNA

<3.3logcp/mlTreatmentfailure83%LamperticoPetal.(EASL2006).JHepatol2006;44(2Suppl):S186.Abstract499.N=124第五十八页，共七十六页。整理课件MonthsPatientswithdecompensation(%)Patientsstillatrisk124123121119115112109989178654731 No. FUP Decomp.LAMresponders 43 56 0LAM-Rcli+ADV 42 66 8(19%)LAM-Rvbk+ADV 39 63 08%LamperticoPetal.(EASL2006).JHepatol2006;44(2Suppl):S186.Abstract499.联合治疗(zhìliáo)节点前移可降低乙肝肝硬化患者失代偿发生率（HBeAg阴性乙肝肝硬化患者6年累计失代偿发生率）第五十九页，共七十六页。整理课件MonthsPatientsdevelopingHCC(%)Patientsstillatrisk124117112108104103103948374614530

No. FUP HCCLAMresponders 43 56 11(26%)LAM-Rcli+ADV 42 66 14(33%)LAM-Rvbk+ADV 39 63 6(15%)31%LamperticoPetal.(EASL2006).JHepatol2006;44(2Suppl):S186.Abstract499.联合治疗节点前移可降低(jiàngdī)乙肝肝硬化患者HCC

（HBeAg阴性乙肝肝硬化患者6年累计失代偿发生率）第六十页，共七十六页。整理课件初始联合治疗:提高代偿(dàichánɡ)性肝硬化患者

HBVDNA阴转率H.Pan,AASLD,2008,AbstractN=288第六十一页，共七十六页。整理课件H.Pan,AASLD,2008,AbstractN=288一项随机对照研究，比较了LAM+ADV初始(chūshǐ)联合与各单药治疗288例肝硬化患者随访4年结果表明，联合用药组（n=96）的病毒学突破发生率仅有6％病毒学突破发生率：对抗病毒治疗依从，且达到最初(zuìchū)应答的患者维持治疗，但经2次间隔1个月检测，血清HBVDNA由最低点上升1log10IU/ml初始联合治疗(zhìliáo):降低代偿性肝硬化患者

病毒学突破发生率第六十二页，共七十六页。整理课件初始联合治疗(zhìliáo)失代偿肝硬化：

抑制病毒复制作用更强*联合(liánhé)治疗组与LAM组比，P<0.05；与ADV组比，P<0.0l**p均>0.05n=30n=30n=28n=28n=34n=34霍丽亚,实用肝脏(gānzàng)病杂志,2008,11(6):378-379***第六十三页，共七十六页。整理课件联合治疗(zhìliáo)：乙肝肝硬化抗病毒治疗(zhìliáo)的趋势EASL，2009对于肝硬化患者，使用拉米夫定治疗时，需考虑联合阿德福韦酯或替诺福韦。AASLD,2009失代偿(dàichánɡ)肝硬化患者，初始治疗时可选用拉米夫定或阿德福韦酯,但推荐两者联合应用以减少耐药风险和快速抑制病毒。EASL，2009第六十四页，共七十六页。整理课件慢乙肝治疗原则(yuánzé)及抗病毒药物选择

慢乙肝防治指南(zhǐnán)荟萃第六十五页，共七十六页。整理课件各指南(zhǐnán)抗病毒治疗适应症对照2005中国指南2007AASLD2008APASL2008Keeffe2009EASLHBeAg(+)CHB患者HBVDNA≥105cp/mLHBVDNA>20,000IU/mLHBVDNA>20,000IU/mLHBVDNA>20,000IU/mLHBVDNA>2,000IU/mLHBeAg(-)CHB患者HBVDNA≥104cp/mLHBVDNA>2,000IU/mLHBVDNA>2,000IU/mLHBVDNA>2,000IU/mLALT≥2ULN或ALT<2ULN，但肝组织学显示KnodellHAI≥4或≥G2炎症坏死ALT>2ULN或ALT<2ULN肝活检显示中重度炎症或显著纤维化ALT>2ULN，或年龄>40岁且ALT接近ULN的患者，建议进行肝活检*ALT>ULN，或ALT正常但年龄>35-40岁，证实有组织学病变和/或血清ALT>ULN且肝组织活检或有效的非创伤性指标≥MetavirA2F2

1.慢性乙型肝炎防治(fángzhì)指南ChineseHepatology,Dec2005,10(4)：348～3572.LokA.Gastroenterolog2007;132:1586-15943.LiawY-F,etal.HepatolInt(2008)2:pp2664.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2008;6:1315–13415.*ALT的正常(zhèngcháng)上限值设为男性30IU/L，女性19IU/L第六十六页，共七十六页。整理课件肝硬化患者抗病毒治疗指征及疗程(liáochéng)对照2005中国指南2007AASLD2008APASL2008Keeffe2009EASL代偿期肝硬化患者HBeAg(+)HBVDNA≥105cp/mLHBeAg(-)HBVDNA≥104cp/mLALT正常/升高需长期治疗ALT>2ULN和ALT正常或小幅升高且HBVDNA>2,000IU/mL治疗终点HBsAg转阴HBVDNA>2,000IU/mLHBVDNA>2,000IU/mL需要长期治疗HBVDNA<2,000IU/mL可治疗也可观察HBVDNA(+)不管ALT是否正常，需抗病毒且长期治疗失代偿期肝硬化患者HBVDNA(+)ALT正常/升高不可随意停药不管HBVDNA水平需终身治疗，等待肝移植尽早抗病毒治疗，同时等待肝移植HBVDNA(+)需长程治疗即使HBVDNA水平不高，也要抗病毒1.慢性乙型肝炎防治(fángzhì)指南ChineseHepatology,Dec2005,10(4)：348～3572.LokA.Gastroenterolog2007;132:1586-15943.LiawY-F,etal.HepatolInt(2008)2:pp2664.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2008;6:1315–13415.第六十七页，共七十六页。整理课件各指南对抗病毒药物(yàowù)的选择建议2008美国消化协会慢乙肝治疗规范1“可行之下，应采用最强效、基因型耐药最低的核苷(酸)类似物，作为核苷初治患者的起始治疗选择”12008APASL共识2“在选择直接抗病毒药物作为起始治疗时，除了药效及价格因素外，耐药性更是必须纳入考虑的因素”22009EASL指南3“应采用最强效、耐药性表现最佳的药物，作为第一线的单药疗法。

无论采用何种药物，宜维持HBVDNA于不可测水平(实时PCR)”21.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2008;6:1315–1341.2.LiawYF,etal.HepatolInt2008;2:263–283.

3.EASL.JHepatol2009;50:227–242.第六十八页，共七十六页。整理课件各指南

对慢乙肝初治患者抗病毒治疗(zhìliáo)药物推荐2005中国指南2007AASLD2008APASL2008Keeffe2009EASLIFNPegIFN-2aLVDADVETVPegIFNETVADVIFNPegIFN-2aETVADVLdTLVD胸腺肽-PegIFNETVTDFPegIFNETVTDF1.慢性乙型肝炎防治(fángzhì)指南ChineseHepatology,Dec2005,10(4)：348～3572.LokA.Gastroenterolog2007;132:1586-15943.LiawY-F,etal.HepatolInt(2008)2:pp2664.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2008;6:1315–13415.第六十九页，共七十六页