甲强龙-肾科1115课件

糖皮质激素中的故事利剑双刃既能杀敌亦可伤己--

莎士比亚--固醇类激素的基因调控内分泌腺肾上腺糖皮质激素的作用机制糖皮质激素（glucocorticoid,GC）[生理效应]生理剂量下

1、糖代谢：肝肌糖原增加，血糖升高２、蛋白质代谢：促进分解，抑制合成3、脂肪代谢：促分解，抑合成，重新分布４、水、电解质代谢：保H2O、Na+，分泌K+、H+，排钙、磷

糖皮质激素(GC)药理作用1、抗炎作用炎症早期--减轻毛细血管扩张、渗出、白细胞浸润，炎症后期--抑制毛细血管和纤维母细胞增生，延缓肉芽生长，防止粘连、瘢痕抗炎机制：GCS与靶细胞胞浆内GCS受体（GR）结合，再进入核内，影响了参与炎症的一些基因转录而产生抗炎作用。2.GC的免疫抑制效应（1）抑制了一些与慢性炎症有关的细胞因子的转录。白介素1、3、4、5、6、8肿瘤坏死因子巨噬细胞集落刺激因子（2）抑制了某些炎症介质的产生，并促进缓激肽的降解。白三烯（LT）前列腺素（PG）（3）抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理（4）使血中淋巴细胞减少，移行至其他组织（5）大剂量，干扰体液免疫，抗体生成减少。甲强龙的抗炎活性是氢化可的松的5倍C1=C2双键大大提高甲强龙的抗炎活性和减弱水钠潴留作用甲基强的松龙与氢化可的松HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3氢化可的松-盐皮质激素作用较弱-糖皮质激素作用较强对临床医生有什么意义？较少引起钠及水潴留...甲基强的松龙治疗无需担心高血压，水肿，心力衰竭

较少引起钾丢失…

甲基强的松龙治疗时无需担心肌肉萎缩，肌无力，代谢性碱中毒CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OOCCH2CH2COONa219CH3CH3琥珀酸钠HO1120O36191617OHC=OCH2OOP(ONa)2219CH3CH3地塞米松磷酸盐F电活性亲脂性对HPA轴抑制

肌肉毒性甲强龙迅速穿透细胞膜；迅速到达靶器官甲强龙与地塞米松甲基强的松龙亲水头部疏水尾部----

细胞膜琥珀酸钠盐电活性较弱溶易附着或穿透细胞膜磷酸盐

带有较强的负电荷限制了与细胞膜的相互作用电活性甲强龙与地塞米松HO1120O36191617OHC=OCH2OOP(ONa)2219CH3CH3地塞米松F氟基降低亲脂性亲脂性甲强龙亲脂性强，易穿透脂肪组织甲基强的松龙CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OOCCH2CH2COONa219CH3CH3甲基增加亲脂性CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OOCCH2CH2COONa219CH3CH3琥珀酸钠甲强龙较少引起胸部肌肉萎缩甲强龙与地塞米松FHO1120O36191617OHC=OCH2OOP(ONa)2219CH3CH3地塞米松磷酸酸盐抗炎活性对HPA轴抑制肌肉毒性甲基强的松龙对临床医生意味着什么？甲强龙:电活性较弱甲强龙:较强的亲脂性糖皮质激素必须进入细胞核，才能发挥基因作用甲基强的松龙对细胞膜有高亲和力，能轻易而迅速穿透磷脂层：确保迅速起效经注射，糖皮质激素可迅速到达炎症部位：甲基强的松龙可迅速穿透任何脂肪组织举例可以预测下面的糖皮质激素穿透血脑屏障的能力是依次递减的甲基强的松龙，地塞米松，氢化可的松30’to6h24-72hChen,1996强的松必须在肝脏中转化为强的松龙后才具有抗炎作用甲基强的松龙因其C11上有羟基基团使其不需要经肝脏转化甲基强的松龙与强的松强的松O1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3甲强龙:无需肝脏转化对临床医生意味着什么？

任何肝功能异常都可能使强的松的转化变得不可预测但对甲基强的松龙（甲强龙/美卓乐）不是问题甲基强的松龙与强的松龙HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3强的松龙甲基强的松龙具有更强的抗炎活性，起效更快增加亲脂性，快速到达作用靶位增加组织渗透，靶器官浓度高C1=C2双键

－增加抗炎活性盐皮质激素活性近乎于零C6甲基化

－迅速起效，

糖皮质激素活性增加C9未氟化

－HPA轴抑制弱肌肉毒性少C11羟基化

－使其无需肝脏转化，减轻肝脏负担HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3甲强龙的分子结构甲强龙的药代动力学40.030.020.010.002 4 68 101216 241用药后时间(小时)甲强龙平均血浆浓度

(mcg/100ml)24名健康志愿者一次性口服32mg甲强龙的血浆浓度曲线8AM4PM12Mid8AM4PM12Mid8AM4PM12Mid8AM皮质醇昼夜节律隔天用甲强龙用地塞米松正常生物½12-36h生物½36-54h皮质激素对HPA轴的抑制作用HPA轴抑制时间(天)氢化考的松11.25–1.50强的松41.25–1.50强的松龙41.25–1.50甲强龙51.25–1.50氟羟强的松龙52.25贝他米松503.25地塞米松502.75糖皮质激素对HPA轴的抑制不同剂型甲强龙的药代动力学美卓乐片剂口服生物利用度约为静脉注射的81%40mgIV40mgIM40mg片剂口服平均峰值浓度(ng/ml)

1727454357平均AUC(ngxhr/ml)261225972105平均达峰时间(hr)

0.0831.011.64等效剂量(mg)相当抗炎作用受体亲和力与白蛋白的亲和力血浆半衰期(分)生物半衰期(小时)HPA抑制时间(天)盐皮质激素作用对糖代谢影响对蛋白质代谢影响对神经精神影响氢化可的松201.0100100908-121.25-1.502＋++强的松54.05686018-361.25-1.501＋+强的松龙54.02206120018-361.25-1.501＋+甲强龙45.011907418018-361.25-1.500+++去炎松45.0190－30012-362.250+++++++++倍他米松0.7525540>10020036-723.250+++++++++地塞米松0.7525710>100>30036-722.750+++++++++甲强龙：最佳的疗效、安全比糖皮质激素的比较DrA.Clement,DrP.Schrooten,《全身性皮质类固醇疗法》P.16-20临床的两个问题美卓乐VS强的松

1问题

《内科学》第六版P514肾病综合征治疗指出……当（强的松）减至20mg/d左右时症状易反复……

2问题除了不需要肝脏转化以外，还有什么区别呢ShashankR,etalJClinPharmacol:1997；916-925

美卓乐的血药浓度ShashankR,etalJClinPharmacol:1997；916-925

美卓乐：血浆蛋白结合率恒定－对一个确定的剂量，有效浓度可预知，并有很好的重复性－10mg以下减量依然“由我掌控”美卓乐：

使维持期的剂量调整更为准确和方便ShashankR,etalJClinPharmacol:1997；916-925

美卓乐在体内的清除ShashankR,etalJClinPharmacol:1997；916-925

美卓乐－保证长期疗效的稳定美卓乐：体内清楚率稳定

－不会因为药物清除率随时间的延长而增加，导致药物在体内的维持剂量不足而无法控制病情在免疫抑制治疗中，美卓乐的疗效优于强的松龙HiraraT,OkaK,TakeuchiHetal.Acomparisonofprednisoloneandmethylprednisoloneforrenaltransplantation,CkinTransplantation2000:14:322-328i美卓乐组移植肾的存活时间显著优于强的松龙组－第1.5年起，美卓乐组移植肾的存活率保持不变直至观察终点，而强的松龙组则继续下降，至观察终点时仅为50％在免疫抑制治疗中，美卓乐的疗效优于强的松龙HiraraT,OkaK,TakeuchiHetal.Acomparisonofprednisoloneandmethylprednisoloneforrenaltransplantation,CkinTransplantation2000:14:322-328i美卓乐组对肾移植患者的疗效优于强的松龙－无论时活体肾还是尸体肾，美卓乐组的移植物丢失远远低于强的松龙组－美卓乐组无一例肾切除美卓乐的使用美卓乐1片1片美卓乐有十字刻痕

－剂量调整更精确、方便。最小剂量调整准确至1mg随时根据病情微调剂量，尤其对开始减量的患者病情稳定后尽量在早7-8点前服用维持期可采用ADT疗法换算：美卓乐（4mg）1片换地塞米松（或强的松）1片不需要肝脏转化无论肝功能如何，都能保持活性，无需考虑潜在的肝损问题较少盐皮质激素作用较少水钠潴留:较少高血压、水肿、心功能衰竭。较少低钾…最佳的生物半衰期对HPA轴短期、较轻的抑制较少的电活性与细胞膜有较高的亲和力较高的亲脂性快速穿透细胞膜，在粘液、脂质组织和BBB中有较高的穿透浓度药代动力学简单可预测血浆和组织浓度，与个体间的差异或者蛋白含量无关较少分解代谢、致糖尿病或精神