哈维尼用药说明-课件

HARVONI用药说明（V2016.2）适应症用于治疗基因1、4、5和6型慢性丙肝感染患者，可以联合或不联合利巴韦林《FDA》（v2016.2）

患者方案和时间基因1型初治，无肝硬化或有代偿性的肝硬化（CP_A）12周*经治**，没有肝硬化12周经治**，代偿性肝硬化（CP_A）24周#失代偿肝硬化（包括初治和经治**）（CP_B/CP_C）+RBV^12周基因1或4型初治或经治**肝移植患者，无肝硬化或者有代偿性肝硬化（CP_A）+RBV^^12周基因4、5、6型初治或经治**，无肝硬化或者有代偿性肝硬化（CP_A）12周用法和用量*如果患者是初治、1型、没有肝硬化，并且治疗前病毒载量小于6X106IU/mL，也可以考虑治疗8周**经治患者指的是经Peg-IFN+RBV±PI治疗过的患者#对于此类患者，如果患者能耐受利巴韦林，也可以考虑HARVONI+RBV12周。利巴韦林的用法见以下。^对于失代偿肝硬化患者，利巴韦林的起始剂量可以是600mg，并且逐渐增加至1000mg（体重小于75kg的患者）或者1200mg（体重大于75kg的患者），分2次与食物同服。如果患者不能耐受起始剂量，则由医生按照Hb的量，根据临床情况进行减量。^^利巴韦林的用量按体重计，1000mg（体重小于75kg的患者）或者1200mg（体重大于75kg的患者），口服，分2次与食物同服。TheclinicaldatatosupporttheuseofHarvoniinpatientsinfectedwithHCVgenotype3arelimitedTheclinicaldatatosupporttheuseofHarvoniinpatientsinfectedwithHCVgenotype2and6arelimited《EMA》（v2016.2）用法推荐一次一片，一天一次，口服，与食物一起或不一起服用都可以。复发率与患者和病毒的基线情况有关，并且因各种患者的治疗时间长短而异。包装每片含90毫克雷迪帕韦和400mg索非布韦禁忌症如果本品与RBV一同使用，则RBV的禁忌症同样适用于此二者的组合储存每瓶含HARVONI28片室温储存（30°C）开口处封膜损坏或者被撕掉，请不要服用警告和注意事项5.1与胺碘同服，可以引起严重的症状性心动过缓上市后，与胺碘酮一起服用时，发现有几例症状性心动过缓和致命的心脏骤停的案例，还有几例需要安置起搏器。心动过缓一般发生在服药后数小时到数天，也有2周后才发病的。一般在停药后，心动过缓症状可缓解。此种现象的机制未明。由于胺碘酮的半衰期比较长，如果患者刚停药就立刻开始丙肝的治疗，也需进行心脏的监测。如果患者出现心动过缓的体征或症状，必须立刻就医。这些症状包括：晕厥、头晕、抑郁、虚弱、过分疲劳、呼吸短促、胸痛、意识混乱或记忆丧失等5.2与P-糖蛋白诱导剂（例如：利福平、圣约翰草）一同服用可能会降低疗效5.3与利巴韦林联合使用，应注意利巴韦林的相关注意事项5.4不推荐本品与其他含索非布韦的药品同时服用①在1/4/5/6型患者中（可有代偿性肝硬化），不加RBV：最常见的不良反应（>10%）是虚弱、头痛和疲劳

HARVONI8周HARVONI12周HARVONI24周

N=215N=539N=326乏力16%13%18%头痛11%14%17%恶心6%7%9%腹泻4%3%7%失眠3%5%6%由于不良反应而停药的患者比例在服用8、12和24周的患者中分别是0、<1%和1%，不良反应②HARVONI24周或HARVONI+RBV12周≥5%安慰剂组不良反应（有代偿性肝硬化的经治基因1型患者）：③丙肝、艾滋混合感染患者（基因1/4型）的安全评估情况与丙肝单一感染患者相似（ION-4），也是头痛和疲劳。

HARVONI24weeks(N=78)

HARVONI+RBV12weeks*(N=76)

Placebo12weeks(N=77)

虚弱31%36%23%头痛29%13%16%疲劳18%4%1%咳嗽5%11%1%肌痛9%4%0呼吸困难3%9%1%易怒8%7%1%头晕5%1%0*先是12周安慰剂，然后是12周HARVONI+RBV。④在肝移植或/和失代偿肝硬化患者中的不良反应两个临床试验对此进行了评估，患者服用HARVONI+RBV12周，本实验不包括CPT评分为12分以上的患者。此过程中出现的不良反应和预期的肝移植和/或失代偿性肝病的临床结果一致，也和已知的HARVONI±RBV的不良反应没什么差别。在HARVONI+RBV治疗12周的患者中，Hb低于10g/dL和8.5g/dL的比例分别是38%和13%；有11%的受试者不能耐受RBV而停药。A.在174例有代偿性肝病的肝移植患者中，只有2例（1%）患者由于不耐受HARVONI而停药。B.在162例有失代偿肝病（包括移植前和移植后）的患者中，7(4%)患者死亡，4(2%)接受了肝移植手术，还有1(<1%)例在肝移植手术后在丙肝治疗中或在停药30天以内死亡，由于这些事件都发生在晚期肝病患者中，患者随时都有可能发生肝衰竭和死亡，因此评估HARVONI与这些事件的关系并不太可靠。另外，在此治疗过程中总共有4(2%)例患者不耐受HARVONI而停药。其他少见不良反应（因果关系不明确）：抑郁，自杀倾向等精神问题实验室异常胆红素升高：大于1.5XULN（正常值上限）HARVONI治疗8/12/24周的发生率分别为3%，<1%和2%。而在SIRIUS试验中，代偿性肝硬化患者经安慰剂、HARVONI+ribavirin12周和HARVONI24周治疗后的发生率分别是3%,11%和3%。酯酶升高：大于3XULNHARVONI治疗8/12/24周，短暂的、无症状的酯酶升高的发生率分别不到1%,，2%和3%。而在代偿性的肝硬化患者中，分别经安慰剂、HARVONI+ribavirin12周和HARVONI24周治疗后的发生率分别是1%，3%和9%。肌酸激酶：在ION-4试验中，患者使用HARVONI治疗12周，在1%的患者中发现了无症状的CK升高≥10XULN，2上市后的报告与胺碘酮合用，引起心脏病（见前述）皮肤和皮下组织疾病：皮疹，有时还会有水泡药物相互作用7.1可能的相互作用本品含雷迪帕韦和索非布韦两种成分，任何与此二者产生相互作用的药片都有可能与本品发生相互作用。雷迪帕韦是P-gp和BCRP的抑制剂，可能会升高它们的底物的肠吸收。另外，雷迪帕韦和索非布韦都是P-gp和BCRP的底物，而索非布韦的主要代谢产物GS-331007不是。P-gp的诱导剂（例如利福平和圣约翰草）可能会降低两者的血浆浓度，从而降低HARVONI的疗效。分类及代表药物影响临床意义抑酸类药降低雷迪帕韦的浓度pH升高，雷迪帕韦可溶性降低抗酸药（氢氧化铝，氢氧化镁）建议二者错开4小时服用H2受体拮抗剂（法莫替丁）法莫替丁不超过40mg，一天两次的话，可以与HARVONI同时或错开12小时服用质子泵抑制剂（奥美拉唑）奥美拉唑不超过20mg可以与HARVONI一起在空腹时服用抗心律不齐：胺碘酮未知引起心动过缓，机制不明，不推荐一起用。如果必须要用，需进行监护地高辛升高地高辛的浓度需监测地高辛的血药浓度抗惊厥剂：卡马西平苯妥英苯巴比妥奥卡西平降低雷迪帕韦和索非布韦的浓度可能会降低HARVONI的疗效已证实的和潜在的重要的药物相互作用抗分枝杆菌：利福平利福布丁利福喷汀降低雷迪帕韦和索非布韦的浓度可能会降低HARVONI的疗效抗逆转录病毒

替诺福韦酯，不含HIV蛋白酶抑制剂或者用利托那韦或cobicistat增强升高替诺福韦的浓度需注意替诺福韦有关的不良反应替诺福韦酯，包含HIV蛋白酶抑制剂或者用利托那韦或cobicistat增强升高替诺福韦的浓度需注意替诺福韦有关的不良反应elvitegravir,cobicistat,emtricitabine,tenofovirDF升高替诺福韦的浓度不推荐tipranavir/ritonavir降低雷迪帕韦和索非布韦的浓度降低丙肝疗效HCV药物：simeprevir升高雷迪帕韦和索非布韦的浓度不推荐草药制剂：圣约翰草降低雷迪帕韦和索非布韦的浓度不推荐HMG-CoA还原酶抑制剂：罗苏伐他汀升高罗苏伐他汀的浓度有发生横纹肌溶解症的风险，不推荐续表与HARVONI或其组分没有明显相互作用的药物abacavir,atazanavir/ritonavir,cyclosporine,darunavir/ritonavir,dolutegravir,efavirenz,elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide,emtricitabine,lamivudine,methadone,oralcontraceptives（口服避孕药）,pravastatin,raltegravir,rilpivirine,tacrolimus,orverapamil.特殊患者8.1怀孕没有充分的证据说明对怀孕有影响。在动物实验当中也未见有影响。如果本药与RBV联合使用，则不能用于孕妇，也不能用于异性伴侣已经怀孕的男性。8.2哺乳不知道HARVONI是否会在哺乳中检出，也不知道会对婴儿造成多大的影响。但在动物实验中未见明显影响。所以，可以综合考量母乳喂养与丙肝治疗之间的得失。如果本药与RBV联合用药，则请参考RBV的药物说明。8.3生育如果本药与RBV联合用，有关RBV对孕检、避孕和不育等方面的影响也同样适用于此组合药，请参考RBV的相关信息。8.4儿童无数据8.5老年基本不需调整剂量，但不排除个别老年患者特别敏感。8.6肾损伤轻度、中度肾损伤无需调整剂量。在重度和需透析的终末期患者（[eGFR]<30mL/min/1.73m2）中的安全性和疗效还没有确认，对此类患者没有推荐剂量。8.7肝损伤对于各种程度的肝损伤均无需调整剂量，但如果与RBV联合治疗失代偿肝硬化患者的话，建议进行临床监护和实验室的检测。过量如果过量服用，没有特别的解毒方法，主要采用支持疗法，对症治疗。血透并不能有效的清除雷迪帕韦，因为其主要与血浆蛋白结合运输。但血透能去除大部分的索非布韦的代谢产物，GS-331007，大约为53%。临床药理学10.1药效学心脏电生理：雷迪帕韦与索非布韦均不会导致QTc间期延长10.2药动学吸收：

ledipasvirSofosbuvirGS-331007达峰时间413.5AUC0-24，ng•hr/mL7290132012,000Cmax，ng/mL323618707进食的影响：对本药无影响分布：与血浆蛋白结合：雷迪帕韦是99.8%，索非布韦是61~65%，GS-331007极少与蛋白结合代谢：雷迪帕韦的代谢机制不明，出现在粪便中的绝大部分（98%）都是原形药。索非布韦在肝脏中代谢形成活性产物GS-461203，最后经一系列转化生成终产物GS-331007。消除：雷迪帕韦主要以原形的形式从粪便中排出，中位末端半衰期是47小时。索非布韦主要以GS-331007的形式从尿液中排出，索非布韦和GS-331007的中位末端半衰期分别是0.5和27个小时。临床研究12.1基因1型患者①初治成人无肝硬化患者（ION-3）的主要结果患者情况总数647年龄55（20~75）男性58%白人78%黑人19%其他人种6%BMI，kg/m228（18~56）基线RNA≥800,000IU/mL;81%1a80%non-C/CIL28B73%

HARVONI8Weeks(N=215)HARVONI12Weeks(N=216)SVR1294%(202/215)96%(208/216)未获得SVR患者治疗中失败0/2150/216复发5%(11/215)1%(3/216)其他1%(2/215)2%(5/216)按基因型分类1a93%(159/171)96%(165/172)1b98%(42/43)98%(43/44)SVR结果：在本次实验中，联合RBV后，其SVR12率没有增加，故结果中未显示。根据基线水平划分的复发率

HARVONI8Weeks(N=215)HARVONI12Weeks(N=216)HCVRNA<6millionIU/mL2%(2/123)2%(2/131)HCVRNA≥6millionIU/mL10%(9/92)1%(1/85)②初治成人有/无肝硬化患者（ION-1）的主要结果患者情况总数865年龄54（18~80）男性59%白人85%黑人12%其他人种12%BMI，kg/m227（18~48）基线RNA≥800,000IU/mL;79%1a67%non-C/CIL28B70%肝硬化16%SVR12结果

HARVONI12Weeks(N=214)SVR1299%(210/213)未获得SVR治疗中失败0/213复发<1%(1/212)其他1%(2/213)各亚组SVR12情况

HARVONI12Weeks(N=214)基因型Genotype1a98%(142/145)Genotype1b100%(67/67)肝硬化

No99%(176/177)Yes94%(32/34)③经治成人有/无肝硬化患者（ION-2）的主要结果患者情况总数440年龄57（24~75）男性65%白人81%黑人18%其他人种9%BMI，kg/m228（19~50）基线RNA≥800,000IU/mL;89%1a79%non-C/CIL28B88%肝硬化20%治疗失败患者经INF+RBV治疗失败47%复发/突破49%无应答51%经INF+RBV+PI治疗失败53%复发/突破62%无应答38%SVR12结果

HARVONI12Weeks(N=109)HARVONI24Weeks(N=109)SVR1294%(102/109)99%(108/109)未获得SVR

治疗中失败0/1090/109复发6%(7/108)0/109其他0/1091%(1/109)因加入RBV未见增加SVR12率，故表中没有列出其实验结果在总数为218名患者中共有206名患者既有SVR12数据，又有SVR24数据，所有的获得了SVR12的患者都获得了SVR24。各亚组SVR12结果

HARVONI12Weeks(N=109)HARVONI24Weeks(N=109)基因型Genotype1a95%(82/86)99%(84/85)Genotype1b87%(20/23)100%(24/24)肝硬化

No95%(83/87)99%(85/86)Yes86%(19/22)100%(22/22)经治方案

Peg-IFN+RBV93%(40/43)100%(58/58)HCVPI+Peg-IFN+RBV94%(62/66)98%(49/50)对经治方案的应答情况

Relapse/Breakthrough95%(57/60)100%(60/60)Nonresponder92%(45/49)98%(48/49)各亚组的复发情况

HARVONI12Weeks(N=109)HARVONI24Weeks(N=109)治疗结束时的应答情况

108109肝硬化No5%(4/86)*0%(0/86)Yes14%(3/22)0%(0/22)NS5A基线耐药

No2%(2/85)0%(0/90)Yes22%(5/23)0%(0/19)IL28B

C/C0%(0/10)0%(0/16)Non-C/C7%(7/98)0%(0/93)*这四个非肝硬化复发患者全部都有基线NS5A耐药多态性④经治有肝硬化成人患者（SIRIUS）的主要结果总数155年龄56（23~77）男性74%白人97%BMI，kg/m227（19~47）1a63%non-C/CIL28B94%本次试验中，HARVONI+RBV12周的SVR12率为96%(74/77)，仅HARVONI24周的SVR12率为97%(75/77)。所有5个没有获得SVR12的患者全部都复发了。12.2基因4、5、6型感染患者的治疗情况汇总这几型患者人数较少，其中，经治肝硬化患者人数更少，所以结果仅供参考。

①4型共两个试验对此型患者进行了研究，Study1119（44人）和ION-4（8人），初治和经治患者无论有无肝硬化都用HARVONI治疗12周。前者总的SVR12是93%(41/44)，经治初治以及有无肝硬化SVR12都没差别。后者，8名患者全都获得了SVR12。

②5型在Study1119研究中，HARVONI治疗12周，总的SVR12是93%(38/41)，经治初治以及有无肝硬化SVR12都没差别。

③6型在ELECTRON-2研究中，HARVONI治疗12周，总的SVR12是96%(24/25)，经治初治以及有无肝硬化SVR12都没差别。唯一一位复发的患者是因为他过早的