2021年生物类似药临床应用专家共识

2021年生物类似药临床应用专家共识（全文）

摘要

生物类似药具有与参照药相似的质量、疗效和安全性，同时具有价格

优势，对实现我国居民用药的更高可及性具有非常重要的意义。为加

深对生物类似药这一新兴概念的正确认识，规范我国生物类似药的临

床用药，共识专家组参考国内外相关循证医学证据，结合临床用药体

会，经充分讨论沟通，达成以下共识：（1）生物类似药与参照药疗

效等同、安全性相似，临床上可以替代使用；（2）根据“适应证外推

”原则，生物类似药可获得参照药具有相同作用机制的其他所有适应

证，而且对外推适应证的疗效和安全性与参照药相似；（3）对于正

在接受治疗的患者，临床医生可根据患者情况，决定是否由使用参照

药转换成使用生物类似药。

为规范我国生物类似药的注册上市，国家药品监督管理局（NMPA）

于2015年颁布了《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》。

生物类似药凭借其与参照药在质量、疗效和安全性方面的相似性以及

价格优势，对实现我国居民用药的更高可及性具有非常重要的意义。

为加深对生物类似药这一新兴概念的正确认识，规范我国生物类似药

的临床用药，共识专家组参考国内外相关循证医学证据，结合临床用

药体会，经充分讨论沟通，达成本共识。

1生物类似药概述

1.1生物类似药的概念

生物类似药是指在质量、安全性和有效性方面与已获准注册的参照药

（通常指原研药）具有相似性的治疗用生物制品，其具有以下4个方

面的重要特征。（1）与参照药高度相似：由于生物药固有的自然属性，

生物类似药在物理、化学和生物特性方面不可能与参照药完全一致，

即使参照药的同一批次内或不同批次间，都可能存在细微的差异，因

而生物类似药与参照药只能高度相似，允许存在不影响临床安全性和

有效性的微小差异。（2）与参照药临床意义相同：生物类似药与参照

药的临床表现无任何差异。（3）差异性被严格限制：只有在科学证据

表明不影响安全性和有效性时，这种微小差异才被允许。生物类似药

与参照药间允许的差异范围与参照药不同批次间允许的差异范围相同

（图1）。（4）质量、安全性和有效性有严格标准：生物类似药是按

照与其他药品同样严格的质量、安全和疗效标准批准的。我国生物类

似药现行的审批监管流程与新生物制品一样，包括注册审批、生物制

品的批签发和上市后监管三大流程。

参照药物生物类似药

注：蛋白质氨基酸序列（圆形）一致，允许糖基化（蓝色小三角形）

方面的差异（红框内黄色阴影）

▲图1生物类似药和参照药分子结构差异示意图

1.2生物类似药的发展现状

随着越来越多的原研生物药专利到期，在临床需求、医保控费、商业

效益等因素的共同推动下，当前全球生物类似药呈现出如火如荼的发

展景象。检索ClarivateAnalyticsCortellis数据库，截至2019年5

月29日，全球正在研究的生物类似药有718个，包括上市的121个、

临床研究阶段的155个、临床前研究阶段的386个；其中，单克隆抗

体占全部生物类似药的52.4%0生物类似药的研发主要集中在肿瘤、

免疫及血液系统疾病，这三大领域研发数量占56%0我国目前有27

个生物类似药处于研发状态，其中约一半处于临床前研究阶段，有10

个已获得临床研究批准。至2019年12月，我国共有4个生物类似药

获批上市。

1.3生物类似药与化学仿制药的区别

化学仿制药是与参照药具有相同活性成分、剂型、给药途径和治疗作

用的药品。生物类似药之所以不称为仿制药，是因为生物药的自然变

异性和复杂的生产工艺导致生物类似药与参照药只能高度相似。生物

类似药与化学仿制药的具体区别见表1。

表1生物类似药与化学仿制药的区别

注:a生物相似性研究为通过全面的头对头比对试验确定生物类似药与

对比角度生物类似药化学仿制药

生产来源生物来源，工艺更复杂化学合成

分子结构与参照药高度相似，通常是更大、更复杂的分与参照药完全相同，大多数是小

子，需要多种技术鉴定分子，容易鉴定

研究侧重点基于生物相似性研究a基于生物等效性研究b

药学研究全面的药物质量数据和质量比对研究全面的药物质量数据

临床研究药代动力学生物等效性、安全性和有效性研究药代动力学生物等效性研究

外推适应证可获得已证实有效性和安全性相似的适应证，可获得参照药批准的所有适应证

在一定条件下，可外推至参照药其他适应证

参照药在分子结构、生物学功能、有效性、安全性和免疫原性等方面

的相似性户生物等效性研究为对化学仿制药与参照药在体内以相同速

度释放等量活性成分进行的研究

1.4生物类似药的研发过程：全面、完整、递进式比对试验

对于新型生物制品来说，研发的关键是获得人体试验的安全性和有效

性数据，而生物类似药则是要获得与参照药相似性的全面、完整的证

据，具体包括理化特性、生物学活性、纯度和杂质、免疫学特性、质

量指标、稳定性，甚至对宿主细胞、制剂处方、规格和内包装材料方

面也要进行比对，不一致之处需要给出充分理由。

生物类似药的研发基于逐步递进的原则，依赖全面的比对研究。了解

与参照药的生物相似性需要将候选生物类似药与参照药进行全面的头

对头的比对研究，包括质量比对研究、非临床比对研究和临床比对研

究（图2）。

▲图2生物类似药研发过程示意图

1.5生物类似药适应证的“外推法”

对于生物类似药来说，当其与参照药高度相似、并在一个适应证中进

行了全面的安全性和有效性的比对研究时，这些安全性和有效性数据

可以外推至参照药的其他适应证，但是外推其他适应证的数据必须有

全面比对研究（质量、非临床和临床比对研究）科学证据的支持。外

推法的使用基于以下原则，（1）比对研究适应证与外推适应证的作用

机制必须相同；（2）比对研究适应证需要选择相对敏感的研究人群:

比对研究需在一个足够敏感的适应证人群中进行，以使潜在的临床表

现差异能够被检测到；（3）不同临床环境不能使用外推法：当外推适

应证的作用机制、药物使用剂量、药代动力学不同时，需单独进行临

床试验；（4）外推适应证的安全性和免疫原性数据需要被评估。

2生物类似药的有效性

对生物类似药的临床疗效要求与参照药相同。在临床比对研究中，通

常采用等效性设计，并通过等效性界值的设定来判断研究是否成立。

等效性界值一般基于参照药疗效的置信区间进行估算，并结合临床意

义进行确定，在不同药物和不同疾病中置信区间不同，此界值是评价

生物类似药有效性与参照药相似与否的重要指标。

目前欧洲药品管理局（EMA）已批准上市65个生物类似药，美国食

品药品管理局（FDA）已批准上市26个生物类似药。根据随机对照

试验（RCT）、系统性综述和Meta分析数据显示，生物类似药的有

效性均与参照药相似。

2.1利妥昔单抗生物类似药

利妥昔单抗是一种人鼠嵌合型的抗CD20单克隆抗体，常用于治疗B

细胞恶性肿瘤［如弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、滤泡性淋巴瘤（FL）、

慢性淋巴细胞白血病（CLL）等血液肿瘤］和自身免疫性疾病［类风湿性

关节炎（RA）、肉芽肿病等］。

HLX01（商品名：汉利康）是我国首个利妥昔单抗生物类似药，也是

我国首个生物类似药，其于2019年2月22日获批上市。在IQ期随机

双盲对照头对头临床试验中，共入组407例初治CD20阳性DLBCL

患者，分为HLX01联合CHOP（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、

泼尼松）方案组和利妥昔单抗参照药联合CHOP方案组，研究的主要

终点为治疗6个周期时的客观缓解空ORR）。治疗6个周期后,HLX01

联合CHOP方案组和参照药联合CHOP方案组的ORR分别为94.1%、

92.8%,组间ORR差异为1.4%（95%673.59%~6.32%）,符合国

家药品审评中心（CDE）规定的士12%等效性界值区间，表明HLX01

与参照药利妥昔单抗具有临床等效性。

国外一项Meta分析纳入8项利妥昔单抗生物类似药的RCT共1534

例非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者（包括FL、CLL和DLBCL患者），

对全球利妥昔单抗生物类似药和参照药进行了临床有效性和安全性的

比较。随访4~24周，结果显示，利妥昔单抗生物类似药的ORR与参

照药高度相似(/?/?=1.00,95%670.95-1.05，尸=0),安全性和临

床有效性与参照药差异无统计学意义(户＞0.05)0

另一项Meta分析从PubMed、Embase、CochraneLibrary和

GoogleScholar数据库检索了头对头RCT,比较了利妥昔单抗生物

类似药与参照药的临床疗效。该研究共纳入11项RCT，包含3163

例患者［1744例RA患者，1419例NHL患者］。研究的主要终点为

临床反应的风险比(/?/?)。在RA患者中，24周和48周时根据美国

风湿病学会评估标准评价的疾病缓解状态相对基线改善20%

(ACR20)的集中RR为0.99(2=0.70,95%C70.92~1.06)和1.04

(A0.73,95%670.83~1.31);在NHL患者中，24周时ORR的

集中RR为1.02(2=0.31,95%670.98~1.07)。表明利妥昔单抗

生物类似药在RA和NHL患者中临床疗效类似。

2.2阿达木单抗(adalimumab)生物类似药

阿达木单抗是一种重组全人源igGl单克隆抗体，是继英夫利昔单抗

(infliximab)和依那西普(etanercept)后，美国FDA批准的第三

个肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂，主要用于治疗RA、强直性脊柱炎

(AS)、斑块状银屑病、幼年特发性关节炎、成年人和儿童克罗恩病、

非感染性中间葡萄膜炎、后葡萄膜炎和全葡萄膜炎、银屑病关节炎、

溃疡性结肠炎等。

我国目前已有两个阿达木单抗生物类似药获批，分别为广州百奥泰生

物制药股份有限公司生产的BAT1406和浙江海正药业股份有限公司

生产的HS0106o在与阿达木单抗参照药比对的HI期随机双盲对照试

验中，两个生物类似药研究入组的均为AS急性期患者，研究终点为

12周时根据国际脊椎关节炎协会标准评价的疾病缓解状态相对基线

改善20%(ASA20),设置的等效性界值区间为±15%。BAT1406

的DI期临床试验入组554例患者，包括BAT1406组(363例)和阿

达木单抗参照药组(191例),两组12周时ASA20缓解率分别为

75.69%、73.68%,组间缓解率差异为2.16%

(95%676.9%~11.22%);HS016的ID期临床试验入组648例患

者，包括HS016组(416例)和阿达木单抗参照药组(232例)，

12周时ASA20缓解率分别为87.5%、90.1%,组间缓解率差异为

-2.59%(90%67^6.77-1.60),两项研究的组间差异均在有效性界

值区间内,表明两款生物类似药的临床疗效与参照药相似，NMPA据

此批准二者用于AS、RA和银屑病等自身免疫性疾病的治疗。

由上海复星医药生物药平台复宏汉霖公司研发的阿达木单抗生物类似

药HLX03的上市申请正在受理中。在2019年欧洲抗风湿病联盟

(EULAR)会议上公布了HLX03与阿达木单抗参照药的I期临床试

验结果。这项随机、双盲、单剂量、平行比对研究证实了HLX03和参

照药在药代动力学方面具有生物等效性。HLX03与参照药的最大血药

浓度(Cmax)、从给药开始到最后一次可测量浓度的血药浓度-时间

曲线下面积AUCIast粕几何均数比值的双侧90%Q在80%~125%

内，组间从给药开始到无限时间的血药浓度-时间曲线下面积

(AUCO-inf)几何均数比值的双侧90%67也在等效范围内，进一步

证实了两种药物的药代动力学的生物等效性。另外，该项研究证实两

药在安全性和免疫原性方面也具有相似性。

在一项对比TNF-a抑制剂生物类似药与参照药的系统性Meta分析

中，纳入了9项RCT(包括5个英夫利昔单抗生物类似药、2个阿达

木单抗生物类似药和2个依那西普生物类似药)，包含3291例RA

和AS患者，以患者临床缓解的/?/?作为主要终点。RA患者的缓解指

标为ACR20和ACR70,AS患者的缓解指标为ASA20。在阿达木单

抗生物类似药的两项研究中，与参照药相比，RA患者在12~16周和

24~30周ACR20的24分别为0.98(2=0.86,95%C70.82~1.18)

和1.01(A0.91,95%670.90~1.12),表明这两个阿达木单抗生

物类似药的临床疗效与参照药类似。同样，英夫利昔单抗生物类似药

在RA和AS患者中的临床缓解情况与参照药相似，依那西普生物类

似药的临床疗效和不良事件发生率与参照药差异无统计学意义。

另一项研究评估了阿达木单抗生物类似药联合甲氨蝶岭(MTX)对比

参照药或安慰剂联合MTX治疗对MTX无响应的活动性RA患者的疗

效。该研究采用贝叶斯网络Meta分析法，纳入8项RCT,包含2543

例患者。结果显示阿达木单抗生物类似药组(。/?=2.91,

95%671.57-5.74)和参照药组(。/?=2.80,95%671.81-4.46)的

ACR20缓解率明显高于安慰剂组，但是生物类似药组和参照药组的

ACR20缓解率差异无统计学意义。基于对严重不良事件的观察，三组

在随访12~24周时的安全性无差异，但是仍需长期随访验证。

2.3贝伐珠单抗生物类似药

贝伐珠单抗是一种靶向血管表皮生长因子(VEGF)的重组全人源单克

隆抗体，可以抑制内皮细胞生长和血管生成，用于治疗转移性结直肠

癌、非鳞状非小细胞肺癌、转移性肾癌、胶质母细胞瘤、子宫颈癌、

转移性乳腺癌等。

2019年12月9日NMPA批准上市了由山东齐鲁制药有限公司研发

生产的我国首款贝伐珠单抗生物类似药QL1101o在其与参照药的m

期随机双盲头对头比对试验中，入组了532例局部转移或复发非鳞状

非小细胞肺癌患者，临床研究终点为18周时最佳ORR,QL1101组

(266例)和贝伐珠单抗参照药组(266例)ORR分别为52.25%、

56.02%,组间ORR差异为0.933(90%670.818~1.064),在等效

性界值0.757.33内，表明QL1101的临床疗效与参照药相似。

在一项旨在比较生物类似药和参照药在肿瘤患者中有效性和安全性的

系统性综述及Meta分析中，针对3个生物类似药（利妥昔单抗、贝

伐珠单抗和曲妥珠单抗生物类似药），纳入23项RCT,其中涉及贝

伐珠单抗生物类似药的RCT有6项，包含1897例患者，使用固定效

应模型的合并结果显示，贝伐珠单抗生物类似药的ORR与参照药类似

（/?/?=0.92,95%C70.82~1.05,衣=0）。关于贝伐珠单抗生物类似

药在肿瘤患者中的无进展生存（PFS）数据有限，只有一项RCT提供

了非小细胞肺癌患者的PFS结果，40周时的PFS与参照药相似［加权

均数差（WMD、=-0.30,95%）3.46~2.86］。

目前大量的研究资料表明，在有效性方面，获批上市的生物类似药与

参照药疗效是等同的，这也是生物类似药能被各国药品监管部门批准

上市的原因之一。

3生物类似药的安全性

生物类似药是生物药的一种，虽然相对小分子化学药物，它们的依从

性更好，但是有些临床医师担心其免疫原性问题，因为在某些罕见病

例中可能导致严重不良反应（如变态反应或迟发性超敏反应），甚至

危及患者生命。免疫反应产生的原因往往不只是生产工艺的问题，而

是取决于如下的许多因素，（1）产品特性：不恰当的存储或运输过程

导致蛋白结构改变或形成多聚体，这可能导致免疫反应；（2）治疗相

关因素：给药方式的不同（皮下或静脉给药）、给药时间的不同（连

续或间断给药）、合并治疗的影响；（3）患者或疾病相关因素：年龄、

基因、免疫状态。

一项系统性研究分析了TNF-a抑制剂和抗CD20单克隆抗体生物类似

药的免疫原性，该研究共涵盖18个生物类似药，包括阿达木单抗、

依那西普、英夫利昔单抗和利妥昔单抗。纳入分析的研究为随机对照

头对头临床试验，在依那西普参照药和生物类似药的试验中，抗药抗

体（ADA）阳性率（0~13%）和中和抗体（nAb）阳性率（0~3%）

最低，阿达木单抗、英夫利昔单抗参照药和生物类似药的ADA阳性

率（W64%）和nAb阳性率（400%）最高。但是在依那西普参照药

与生物类似药SB4为期52周的比对临床试验中，SB4从基线开始到

52周的累积ADA阳性率低于参照药口％（3/299）比13%（39/296）,

A0.001],并且大多数都是短暂的，但是ADA阳性率对参照药组的

安全性和有效性未产生影响。该研究显示不同药物ADA阳性率差异

大，可能是由于不同研究设置的ADA、nAb检测方法不同导致的，但

总体上生物类似药与其参照药的免疫原性无明显差异。

另一项Meta分析显示，依那西普生物类似药的临床疗效和不良事件

发生率与参照药无明显差异，而24~30周时ADA阳性率低于参照药

（一=0.05,A0.0001,95%C70.01~0.21）0大多数研究在补充

材料中报道了ADA对药物代谢、药代动力学、安全性和有效性的影

响。通常，ADA阳性患者比阴性患者体内的药物浓度更低，药物清除

率更高，但是对有效性无影响，与参照药是相当的。

由于我国生物类似药上市时间较短，暂无相关上市后安全性数据，但

是过去十年，在欧盟的安全监控系统中尚未发现生物类似药与参照药

之间存在不良反应性质、严重程度或发生频率的差异。一篇文章综述

了已发表的上市前和上市后药物的相关研究，总结了治疗RA生物类

似药的安全性；其评估的生物类似药包括TNF抑制剂（阿达木单抗、

依那西普和英夫利昔单抗）和抗CD20单克隆抗体。从检索到的研究

数据来看，生物类似药的安全性与其参照药类似（表2）。对于在2013

年全球第一个获批的单克隆抗体生物类似药CT-P13来说，前瞻性随

机临床试验和上市后的研究均未发现新的安全性事件。目前为止,TNF

抑制剂或利妥昔单抗生物类似药在治疗RA时，也未出现新的安全性

事件。

表2各研究中治疗类风湿性关节炎生物类似药与参照药安全性比较

文药例TEAETRAESAE[例IRR[例TB[例LTBI恶性肿死亡［例ADA

献物数［例［例(%)](%)](%)]［例瘤［例(%)](%)

(%)](%)](%)](%)]

YC3213(7132(442(13.30(9.3(1.0)28(9.1(0.3)041.1

OT-00.5)3.7)9)9)3)

0p2

等1

3

英3211(7135(431(10.43(14.026(8.2(0.7)1(0.3)36.0

夫00.3)5.0)3)3)7)

利0

昔

单

抗

ES2165(583(27.13(4.11(3.0-3(1.0)1(0.3)0.7

mB95.2)8)3)7)

er49

y依2173(5106(313(4.51(17.0-1(0.3)013.1

等那98.2)5.7)4)2)

西7

普

AA2132(5-10(3.6(2.3)--1(0.4)038.3

mB60.0)8)

gP4

e阿2143(5-13(5.13(5.--1(0.4)038.2

n达64.6)0)0)

木2

单

抗

ws296(35.-3(1.1)8(3.0)0-0032.8

eiB68)

n58

bl阿2110(4-7(2.6)8(2.9)0-2(0.7)2(0.7)31.7

at达70.3)

t木3

等单

抗

YC152(51.-5(4.9)17(16.----17.6

0T-00)7)

oP2

等1

0

利538(74.-3(5.9)10(19.----17.6

妥15)6)

昔

单

抗

注：TEAE为治疗诱发的不良事件；TRAE为治疗相关的不良事件；SAE

为严重不良事件；IRR为药物输注相关反应；TB为结核杆菌感染;LTBI

为潜伏性结核分枝杆菌感染；ADA为抗药抗体；-为未报道

对于生物类似药在外推适应证中使用的安全性问题也是临床医师担心

的方面。由于外推法是基于科学证据才能施行的，所以具有可靠性。

CT-P13是英夫利昔单抗生物类似药，根据PLANETRA和PLANETAS

试验结果，CT-P13获批用于其参照药的所有适应证，包括克罗恩病、

炎症性肠病（IBD）、斑块性银屑病和银屑病性关节炎，其中IBD是

在考察了CT-P13物理化学、生物学数据和非比对性观察研究后获批

的。韩国的一项药物上市后的研究入组了173例接受CT-P13治疗的

IBD患者，30周时的不良事件发生率仅为22.0%,治疗相关不良事件

发生率仅为10.4%，无恶性肿瘤发生。意大利一项入组397例IBD患

者的观察性研究显示，CT-P13治疗后严重不良事件发生率为8.3%,

输注相关反应发生率为5.3%0

因此，生物类似药的安全性（包括不良事件发生率、免疫原性及外推

适应证等）与参照药都是相似的，可以被安全地用于临床实践。

4生物类似药的转换

药物转换是指由处方医生决定将一种药物转换为另一种治疗用途相同

的药物。对于生物类似药来说，由于和参照药没有临床结果的差异，

而治疗费用更低、可及性更好，所以也是临床药物转换的选择之一。

目前临床医师对生物类似药的转换主要有两种情况，一种是生物类似

药和参照药之间的转换，另一种是生物类似药之间的转换。

已有研究表明，从参照药转换到对应的生物类似药不会产生任何新的

安全性事件。EGALITY是一项分析依那西普参照药和生物类似药之间

多轮转换安全性和有效性的研究，入组了慢性斑块型银屑病患者，其

中200例患者接受3轮生物类