免疫型糖尿病

自身免疫糖尿病的治疗生物医学工程S132220001胡诗帆S132220008王红灿什么是糖尿病？糖尿病（DiabetesMellitus,DM）是由多种病因引起以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，由于胰岛素分泌或作用的缺陷，或两者同时存在，引起糖、蛋白、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱。久病可引起多系统损害，病情严重或应激时可发生急性代谢紊乱。lobalPrGojectionsfortheDiabetesEpidemic:2003–2025(millions)25.039.759%10.419.788%38.244.216%1.11.759%13.626.998%World2003=189million2025=324million增加72％81.8156.191%北美中美南美非洲欧洲亚州18.235.997%中东大洋洲在我国患病人群中，以II型糖尿病为主，占93.7%，I型仅占5.6%。糖尿病I型糖尿病II型糖尿病

原名胰岛素依赖型糖尿病，多发生在儿童和青少年。起病比较急剧，体内胰岛素绝对不足，容易发生酮症酸中毒，必须用胰岛素治疗，否则将危及生命。I型糖尿病是依赖胰岛素治疗的，也就是说病友从发病开始就需使用胰岛素治疗，并且终身使用。又称非胰岛素依赖型糖尿病，是代谢性疾病。多发于中老年，占糖尿病患者90%以上。II型糖尿病患者体内产生胰岛素的能力并非完全丧失，有的甚至产生过多，但胰岛素的作用效果较差，因此患者体内的胰岛素是一种相对缺乏，可以通过某些口服药物刺激体内胰岛素的分泌。但到后期仍有一些病人需要使用胰岛素治疗。环境因素遗传因素免疫紊乱HLA基因-DR3和DR4病毒感染（柯萨奇）某些食物、化学制剂胰岛B细胞免疫性损害GAD、ICA、IAA等（+）1型糖尿病胰岛B细胞进行性广泛破坏达90%以上至完全丧失I型糖尿病1997年美国糖尿病协会(ADA)关于糖尿病的诊断和分类指出，I型糖尿病主要是由自身免疫所致，血清中存在的胰岛自身抗体，如谷氨酸脱梭酶抗体(GADA)、胰岛细胞抗体(ICA)等是其免疫异常的标志。免疫介导的胰岛B细胞破坏导致了胰岛素缺乏，但不同个体B细胞破坏的速度差异较大。部分患者发病后由于仍有相当数量的B细胞存在，可在较长时间中不依赖胰岛素，故又称为缓慢进展的1型糖尿病或成人迟发自身免疫性糖尿病(LADA)。

自身免疫性糖尿病胰岛B细胞破坏主要与两方面相关，一方面是体液免疫，主要是抗体形成。另一个方面是细胞免疫，包括巨噬细胞，树突状细胞，CD4+T细胞和CD8+T细胞。当免疫失去平衡后．就会有免疫性疾病或肿瘤的发生。自身免疫病发病三要素注:与2型糖尿病患者比较，*P<0.01;与LADA患者比较，#P<0.01;与1型糖尿病患者比较，☆P<0.05.▲P<0.01;★百分率，括号内为95%可信区间。胰岛功能变化众所周知，目前的对症治疗并不能有效治愈1型糖尿病(T1DM)，而T1DM理想的治疗方法是诱导机体的免疫耐受。免疫系统是机体抵御病原菌侵犯的最重要的保卫系统，在机体抗感染过程中发挥着极为重要的作用。目前，国内外许多学者已经发现糖尿病患者的机体内存在体液免疫及细胞免疫的异常改变，因而，抗原特异性免疫治疗是治愈T1DM的方向，即通过识别胰岛特异性抗原，作用于胰岛或者局部胰腺淋巴结，发挥免疫调节功能，同时不影响全身免疫应答。胰岛素在靶组织能量代谢中的作用一、抗原特异性免疫治疗的靶点胰岛特异性抗原目前能识别的T1DM相关自身抗原包括胰岛素及其前体蛋白即胰岛素原、胰岛素B链、谷氨酸脱羧酶65(GAD65)、胰岛特异性葡萄糖石。磷酸酶催化亚基相关蛋白、锌转运体8蛋白和热休克蛋白(HSP)。这些自身抗原都是在胸腺内进行转录。健康机体通过胸腺的阴性选择清除针对这些胰岛抗原的效应T细胞，维持对自身的免疫耐受。T1DM相关自身抗原胰岛素GAD65IGRP由585个氨基酸组成的多肽，是B细胞抗原中首先被T细胞识别的抗原肽，在幼年NOD鼠和T1DM高危人群体内可以检测到针对GAD65的T细胞介导的免疫反应；反义GAD65基因转导NOD鼠体内B细胞的GAD65表达被特异性抑制，可以完全预防T1DM发病和抑制致糖尿病性T细胞的增殖。使用GAD65或其部分肽表位预处理糖尿病前期NOD鼠可以有效延迟T1DM发生。胰岛特异性葡萄糖-6-磷酸酶催化亚基相关蛋白，这是一类重要的自身抗原，可介导对胰岛的破坏作用。IGRP是一种镶嵌于内质网的多次跨膜糖蛋白，仅存在于胰岛B细胞中，故可以作为特异性攻击的靶点。非肥胖糖尿病小鼠(NOD)模型中仅胰岛素特异性表达于胰岛B细胞，在疾病进展早期就可以发现高亲和力胰岛素抗体，针对该抗原的免疫损伤可以导致T1DM的发生。HSP60HSP既可以作为启动炎症应答的危险信号，也可诱导调节性T细胞(Tregs)发挥作用以减轻炎症反应的强度。HSP60是胰岛B细胞的自身抗原之一，对T1DM的自身免疫病有调节作用。

1、动物实验发现使用口服、鼻吸和非口服途径胰岛素可以激活免疫耐受并预防糖尿病。但在临床研究中，多中心随机、对照、双盲研究发现口服胰岛素不能改变新诊断的T1DM患者的糖尿病进程，鼻吸胰岛素也不能延缓残存胰岛B细胞功能的衰退，口服胰岛素和小剂量胰岛素注射均不能预防糖尿病高危人群糖尿病的发生。研究发现鼻吸胰岛素可诱导针对胰岛素的免疫耐受，为糖尿病高危人群的初级预防提供理论依据。目前，口服和鼻吸胰岛素的后续研究正在进行，以进一步确定T1DM预防的最佳剂量、时间和目标人群。小样本研究显示鼻喷胰岛素或皮下注射胰岛素改变肽配体(NBl-6024)，对胰岛B细胞功能有一定保护作用；但后续试验则显示鼻喷胰岛素也不能阻止或延迟1型糖尿病的发生由此引发的几个治疗策略

2、使用GAD65或其部分肽表位预处理糖尿病前期NOD鼠可以有效延迟T1DM发生。针对儿童和青少年新发T1DM的Ⅱ期临床研究也证实GAD—alum不仅可以保护残存的胰岛素分泌功能，而且显著延缓空腹和刺激后C肽分泌水平下降速率。然而，随后的Ⅲ期临床研究却发现经过GAD—alum治疗后的第15个月，刺激后C肽分泌水平下降速率、外源性胰岛素需要量、糖化血红蛋白和低血糖发生率无明显改善。对于研究结果的大相径庭，研究者分析可能是选取的研究对象不同、研究规模不同、季节不同，对研究结果造成一定的影响。

3、IGRP属于葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)蛋白家族中，是一种镶嵌于内质网的多次跨膜糖蛋白，仅存在于胰岛B细胞中，可以作为特异性攻击的靶点。控制T细胞介导的抗IGRP自身免疫通路可预防小鼠糖尿病的发生。

4、HSP是一组高度保守且持续表达的蛋白，在免疫反应中发挥双重作用，针对