化学制药生产工艺条件的探索-影响化学反应及产品质量的工艺条件

化学制药生产工艺条件的探索

——影响因素 一、反应物的配料比与浓度

基元反应：凡反应物分子在碰撞中一步直接转化为生成物分子的反应称为基元反应。

非基元反应：凡反应物分子要经过若干步，即若干个基元反应才能转化为生成物的反应，称为非基元反应。 对于任何基元反应，反应速度与它的反应物浓度的乘积成正比。如伯卤代烃的水解：1、化学反应按其过程，可分为：简单反应：由一个基元反应组成的化学反应，称为简单反应。复杂反应：两个基元反应构成的化学反应则称为复杂反应。如可逆反应、平行反应和连续反应等。质量作用定律：当温度不变时，反应当瞬间反应速度与直接参与反应当物质瞬间浓度的乘积成正比，并且每种反应物浓度的指数等于反应式中各反应物的系数。2、反应机理A、简单反应（1）单分子反应在一基元反应过程中，若只有一分子参与反应，则称为单分子反应。反应速度与反应物浓度成正比。

热分解反应、异构化反应、分子重排、酮型和烯醇型的互变异构。如：（2）双分子反应两个分子（相同或者不相同分子）碰撞时发生相互作用的反应。反应速率与反应物浓度的二次方成正比，亦称二级反应。（3）零级反应光化学反应、表面催化反应和电解反应，它们的反应速率与浓度无关，仅受其他因素（光强度、催化剂表面状态、通过的电量）的影响。B、复杂反应由两个或者两个以上基元反应构成的化学反应（1）可逆反应（2）平行反应竞争反应，反应同时进行了几种不同的化学反应。（主反应、副反应）（3）连串反应进一步生成另一种反应物。如：乙酸氯化生成氯乙酸，氯乙酸反应生成二氯乙酸，再反应生成三氯乙酸。如要控制主产物为氯乙酸时，则氯气与乙酸摩尔比应该小于1:11.所以控制氯气与乙酸的配料比可得到不同的产物。二、加料次序对热效应较小、无特殊副反应的反应，加料次序对收率的影响不大。

热效应较大同时也可能发生副反应的反应，加料次序往往直接影响收率的高低。三、反应时间与终点控制 GMP（GoodManufacturingPractice良好作业规范）规定原料药的生产工艺对合成终点有两类控制：时间控制、反应终点控制。

适宜反应时间：主要取决于反应过程化学变化的完成情况，或者说反应是否已达到终点。

反应终点的控制：主要测定反应系统中是否尚有未反应的原料存在或其残存量是否达到一定的限度。Q7A（原料药的优良制造规范指南）规定“如果工艺规程规定有时限，应当遵守，以保证中间体或原料药的质量”。时间上的任何偏差都应当记录并解释原因。四、反应温度和压强1、反应温度（1）温度对反应速率的影响 范特霍夫近似规则如果不需要精确的数据或数据不全，可用范特霍夫规则大略估计出温度对反应速率的影响。

温度T对k的影晌：：Ｔ稍有变化，k有较大变化，尤其Ｅa较大时其变化更明显。 （A）升高温度更有利于Ｅa较大的反应进行； （B）一个反应在低温时速率随温度变化比在高温时显著得多。 由实验测得某一反应在一系列不同温度时的k值，以lgk对1/T作图，得一直线，直线的斜率为－Ｅa/(2.303R)，在纵坐标的截距为lgA，利用直线的斜率，可求反应的Ｅa。 （2）温度对化学平衡的影响 吸热反应（ΔHo>0），T，K，有利。 放热反应（ΔHo<0），T，K，不利。2、压强 由于压强对固体和液体几乎无影响，因此，对无气体参加的反应，压强对化学反应速率的影响可忽略不计。对于有气体参加的反应，其他条件不变时，改变压强，对化学反应速率产生显著的影响。根本原因是引起浓度的改变。七、溶剂1、溶剂的作用（1）稀释剂，帮助反应散热或传热，并使反应分子能够均匀分布，增加分子间碰撞和接触机会，从而加速反应进程。（2）重结晶法精制产品。 要求：不活泼性:即不要在反应物、试剂和溶剂之间产生副反应，或在重结晶时，溶剂与产物发生化学反应。2、溶剂的分类按化学组成分： （1）无机溶剂：水、液氨、液体二氧化硫、氟化氢、浓硫酸、熔融氢氧化钠和氢氧化钾、四氯化钛、三氯化磷合三氯氧磷等。 （2）有机溶剂：脂烃、环烷烃、芳烃、卤代烃、醇、醚、酚、醛、酮、羧酸、羧酸酯、硝基物、胺、腈、酰胺、砜和亚砜、杂环化合物等。按是否含有易取代的氢原子： 质子溶剂：含有易取代的氢原子。往往分子中带有羟基或氨基的溶剂，即可以给出H+的溶剂都可以被叫做质子化溶剂。如水、甲醇、乙醇、甲酸、氟化氢和氨等。与含阴离子的反应物发生氢键结合；与阳离子的孤电子对配价；与中性分子中的氧原子或氮原子形成氢键；由于偶极矩作用产生溶剂化作用。 （3）有机反应中共价键的断裂方式 共价键的均裂：X:Y——>X.

+

Y. 共价键断裂时形成共价键的两电子平均分到形成共价的两原子或基团上的断裂方式，称共价键的均裂。形成的带有一个或几个未配对电子的原子或基团称为自由基（或游离基），自由基是电中性的。 共价键均裂的反应称为均裂反应，也称为自由基型反应。 在极性溶剂中稍有利 在非极性溶剂中稍有利 对溶剂极性不敏感溶剂中反应速度：C2H4Cl2>CHCl3>C6H6 正是由于离子或极性分子处于极性溶剂中时，在溶质和溶剂分子之间，能发生溶剂化作用。在溶剂化过程中，物质放出热量而降低位能。 3、溶剂对反应方向的影响 例1：甲苯与溴进行溴化时，取代反应发生在苯环上，还是在甲基侧链上，可用不同极性的溶剂来控制。（硝基苯、二硫化碳）4、溶剂对产品结构的影响

5、重结晶时溶剂的选择重结晶的目的：除去由原辅材料和副反应带来的杂质，达到精制和提纯的目的。溶剂的性质：相似相溶理想溶剂的选择：

1）对杂质具有良好的溶解性；

2）对结晶的药物具有所期望的溶解性；室温下微溶、接近溶剂沸点时易溶；

3）结晶的状态和大小。 六、催化剂1、定义：催化剂：可明显改变化学反应速率，而本身在反应前后的化学性质和数量均不发生变化的物质。2、催化剂的基本特性 （A）催化剂能够改变化学反应速率，但它本身不进入化学反应的计量。 （B）催化剂对反应具有特殊的选择性 不同类型的化学反应，有各自适宜的催化剂；对于同样的反应物系统，应用不同的催化剂，可以获得不同的产物。3、活性及影响因素（1）活性，催化能力，改变化学反应速率的能力，评价催化剂作用大小的重要指标之一。单位时间内单位重量（或单位面积）的催化剂在制定条件下所得产品质量。（2）影响因素a、温度b、载体，分散、承载、黏合或支持的物质，如硅胶、活性炭、氧化铝c、助催化剂，促进剂，单独存在无明显催化作用，若与少量活性组分混合，则可显著提高催化剂的活性、选择性、稳定性的物质。如：醋酸铋、钯金属d、催化毒物，抑制催化剂的活性，选择性催化4、酶催化剂特殊的活性蛋白质，具有特异的选择性和较高的催化活性，所需反应条件温和，环境污染小，广泛应用于生物、制药、制酒及食品中。（1）高效性，为其他一般催化剂的107-1013倍。（2）专一性，只能催化一种或一类反应，反应专一性，底物专一性，立体专一性。（3）反应条件温和，pH=5-8，反应温度20-40摄氏度。（4）易失去活性，强酸、强碱、高温或者其他苛刻物理/化学条件都能使酶破坏而完全失去活性固定化酶水溶性酶经物理或化学方法处理后，成为不溶于水的但仍具有酶活性的一种酶的衍生物。在催化反应中以固相状态作用于底物。是用物理的或化学的方法使酶与水不溶性大分子载体结合或把酶包埋在水不溶性凝胶或半透膜的微囊体中制成的。酶固定化后一般稳定性增加，易从反应系统中分离，且易于控制，能反复多次使用。便于运输和贮存，有利于自动化生产。固定化酶是近十余年发展起来的酶应用技术，在工业生产、化学分析和医药等方面有诱人的应用前景。5、酸碱催化剂指因物质的酸、碱性质而发生催化功能的催化剂，它们能使反应物转变为离子型活化了的过渡状态，从而发生催化作用。若催化剂在溶液状态中使用，其催化活性有时与溶剂的性质有关。多数液态酸碱催化剂为化学药剂或由用户自配制成的溶液，它们常有腐蚀性，在贮运时必须注意。使用液态酸碱催化剂，在其反应终了时，要将催化剂与反应混合物分离；而用固态催化剂时，流体反应物与固体催化剂各自成相，生产工艺简单。多数固体酸碱催化剂为催化剂工业的产品，最广泛使用的是固体酸催化剂。酸碱催化剂种类繁多,可按酸碱的性质分两大类,即质子酸碱（亦称布朗斯台德酸碱，简称B-酸、B-碱）催化剂，能放出质子者为酸催化剂，接受质子者为碱催化剂;另一类为路易斯酸碱(简称L－酸、L－碱)催化剂,其中能接受电子对者为酸催化剂，能给予电子对者为碱催化剂。6、相转移催化剂相转移催化(Phasetransfer),简称PT，是20世纪70年代以来在有机合成中应用日趋广泛的一种新的合成技术。在有机合成中常遇到非均相有机反应，这类反应的通常速度很慢，收率低。但如果用水溶性无机盐，用极性小的有机溶剂溶解有机物，并加入少量（0.05mol以下）的季铵盐或季磷盐，反应则很容易进行，这类能促使提高反应速度并在两相间转移负离子的鎓盐，称为相转移催化剂。一般存在相转移催化的反应，都存在水溶液和有机溶剂两相，离子型反应物往往可溶于水相，不溶于有机相，而有机底物则可溶于有机溶剂之中。不存在相转移催化剂时，两相相互隔离，几个反应物无法接触，反应进行得很慢。相转移催化剂的存在，可以与水相中的离子所结合（通常情况），并利用自身对有机溶剂的亲和性，将水相中的反应物转移到有机相中，促使反应发生。相转移催化剂的优点：(1)不使用昂贵的特殊溶剂,且不要求无水操作,简化了工艺;

(2)由于相转移催化剂的存在,使参加反应的负离子具有较高的反应活性;

(3)具有通用性,应用广泛.

(4)原子经济性。相转移催化剂的缺点：催化剂价格较贵。常用的相转移催化剂1、聚醚链状聚乙二醇:H(OCH2CH2)nOH链状聚乙二醇二烷基醚:R(OCH2CH2)nOR

2、环状冠醚类：18冠6、15冠5、环糊精等3、季铵盐：常用的季铵盐相转移催化剂是苄基三乙基氯化铵（TEBA）、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵（TBAB）、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵等。4、叔胺:R4NX,吡