肾上腺皮质激素类药物课件

第三十五章肾上腺皮质激素类药物

中药药理教研室魏志凤第三十五章中药药理教研室魏志凤2023/8/132肾上腺皮质激素盐皮质激素，人主要为醛固酮糖皮质激素，包括氢化可的松、可的松性激素一、肾上腺皮质所分泌的激素的总称2023/8/12肾上腺皮质激素盐皮质激素，人主要为醛固酮糖2.分类：通常说的肾上腺皮质激素不包括性激素,临床上最常用的是糖皮质激素。（1）盐皮质激素主要是调节水盐代谢主要治疗慢性肾上腺皮质功能减退症2.分类：通常说的肾上腺皮质激素不包括性激素,临床上最常用的（2）糖皮质激素（生理作用）主要影响糖、蛋白质、脂肪代谢。对水盐代谢影响小。可的松，氢化可的松。泼尼松，泼尼松龙，地塞米松。3.

正常人肾上腺皮质激素分泌有昼夜规律

早晨8时左右血中浓度最高，随后逐渐降低，零时到2时降至最低点，以后又逐渐升高。成人一般每日分泌20-30mg。

（2）糖皮质激素（生理作用）3.正常人肾上腺皮质激素分泌有

肾上腺皮质激素大多数由胆固醇衍化而来，结构与胆固醇相似，所以又称类固醇激素。肾上腺皮质激素的基本结构是甾核，所以又称甾体激素。 肾上腺皮质激素大多数由胆固醇衍化而来，结构与胆固醇相似，所二、应激机理及肾上腺皮质激素分泌的调节

1.应激机理外界有害刺激（电击、烧伤、中毒、缺氧、寒冷、过劳、传染病、强烈情绪激动等）均可引起机体出现应激性“紧急状态”，这些应激性刺激作用大脑皮层、肾上腺髓质使肾上腺素在血中浓度增高。这些都足以刺激垂体前叶分泌或释放较多的促皮质素，促使肾上腺皮质分泌糖皮质激素，保护机体或使机体适应这些刺激。二、应激机理及肾上腺皮质激素分泌的调节

2.调节2.调节糖皮质激素糖皮质激素一、糖皮质激素体内过程

主要在肝脏代谢，由尿排出可的松、泼尼松在肝脏内分别转化为氢化可的松和泼尼松龙发挥作用---严重肝功能不良病人；一、糖皮质激素体内过程10二、糖皮质激素的药理作用1.对代谢的影响2.抗炎作用3.免疫抑制作用4.抗过敏5.抗休克作用6.其它作用10二、糖皮质激素的药理作用1.对代谢的影响A.对代谢的影响

A糖代谢：促进糖原异生抑制葡萄糖分解减少机体对葡萄糖的利用长期大量应用糖皮质激素，可导致血糖升高，超过肾小管对葡萄糖的吸收，可发生糖尿，甚至发生继发性糖尿病。也可诱发糖尿病。故糖尿病人不用，低糖饮食。注意：1.对代谢的影响糖原异生：非碳水化合物（乳酸、丙酮酸、甘油、生糖氨基酸等）转变为葡萄糖或糖原的过程A.对代谢的影响长期大量应用糖皮质激素，可B蛋白质代谢

促进蛋白质分解代谢减少氨基酸向细胞内转运，抑制蛋白质合成

糖皮质激素可使血中氨基酸水平增高，尿中氮的排泄量增加，形成负氮平衡。大量长期应用可引起淋巴组织和肌肉组织萎缩，皮肤变薄，伤口不易愈合。

骨的蛋白质分解代谢增强是骨质疏松的原因之一。注意：高蛋白饮食，必要时合用蛋白质同化激素。

B蛋白质代谢注意：高蛋白饮食，必要时合用蛋白质同化激素。C脂肪代谢：促进脂肪分解和脂肪重新分布。

长期大量应用糖皮质激素可升高血浆胆固醇，激活四肢皮下的脂酶，促进皮下脂肪分解，使脂肪重新分布于面部、胸、背及臀部---“满月脸，水牛背”，四肢消瘦。称为“向心性肥胖”----------C脂肪代谢：促进脂肪分解和脂肪重新分布。称为“向心性肥胖”D水和电解质代谢

1）糖皮质激素有较弱的盐皮质激素的作用，保钠排钾。

2）骨质脱钙（长期用药）抑制肠道和肾小管对钙的吸收，促进钙的排泄。引起骨质疏松-有人可发生自发性骨折。D水和电解质代谢2.抗炎作用：糖皮质激素对各种刺激（物理、化学、生物、免疫等）引起的炎症均有强大的抑制作用。炎症早期：血管紧张性降低、通透性升高；炎细胞浸润、炎症因子释放增多；

糖皮质激素可提高血管紧张性，使通透性降低；抑制炎细胞浸润；减少各种炎症因子释放。使充血、水肿减轻，缓解炎症引起的红、肿、热、痛等症状。炎症晚期：肉芽组织形成，伤口愈合；

糖皮质激素抑制毛细血管和纤维母细胞增生，延缓肉芽组织形成，减轻或防止炎症引起的粘连和瘢痕形成，减轻后遗症。2.抗炎作用：糖皮质激素对各种刺激（物理、化学、炎症早期：糖皮质激素的基因效应----主要抗炎机制脂溶性小分子化合物---入胞与胞浆受体GR结合发挥后续效应GR：由约800个氨基酸构成，分α和β亚型GRα-----经典激素效应GRβ-----GRα的拮抗体，不具备激素结合能力糖皮质激素的基因效应----主要抗炎机制2023/8/1317

GR未活化时与一大分子蛋白质复合物结合-两个分子的热休克蛋白90Hsp90-抑制性蛋白作用：维持受体的折叠状态，利于糖皮质激素与GR结合；

避免GR未活化时与靶基因DNA发生反应2023/8/117GR未活化时与一大分子蛋白质复合1818

PG、白三烯等有致炎作用，引起血管扩张，渗出增加，红、肿、热、痛等炎症反应。糖皮质激素可诱导多种组织和细胞合成脂皮素，脂皮素可抑制磷脂酶A2活性，使PG和白三烯合成和释放减少，减轻了由PG和LTs炎症介质引起的血管反应。

抑制诱导型NO和酶及环氧化酶COX2表达，阻断炎性介质生成，抗炎。

环加氧酶

脂氧化酶

PG

LTs（白三烯）

抗炎作用具体表现诱生脂皮素（1）抑制炎症介质引起的血管反应花生四烯酸磷脂酶A2

PG、白三烯等有致炎作用，引起血管扩张，渗出增加，红、肿、（2）抑制细胞因子和粘附分子生成

抑制细胞因子-白介素、巨噬细胞集落刺激因子等从而抑制中性粒细胞、巨噬细胞、单核细胞的渗出，游走，向炎症部位聚集。

抑制炎症因子TNF及IL等生成；直接抑制粘附分子E-选择素等mRNA产生，抑制粘附分子产生。（2）抑制细胞因子和粘附分子生成（3）诱导炎细胞凋亡

激活含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（caspase）及特异性核酸内切酶；

Caspase与真核细胞凋亡密切相关，并参与细胞的生长、分化与凋亡调节。它们的活性位点均包含半胱氨酸残基，能够特异性的切割靶蛋白天冬氨酸残基上的肽键，故名。caspase负责选择性地切割某些蛋白质，从而造成细胞凋亡。（3）诱导炎细胞凋亡（4）快速效应---非基因组效应

细胞膜类固醇受体

生化效应---细胞能量代谢（甲基泼尼松龙—细胞膜）

细胞质受体的受体外成分介导的信号通路---如HSP90直接活化SRC（4）快速效应---非基因组效应（5）抑制炎症后期肉芽组织形成

糖皮质激素类药物可抑制胶原蛋白的合成，抑制纤维母细胞分裂、增殖，抑制粘多糖的合成，而抑制肉芽组织的形成。

*延缓伤口愈合；

*减轻或防止粘连和瘢痕的形成，避免严重后遗症。肉芽组织主要是纤维母细胞作为基质，由胶原纤维和粘多糖形成的结缔组织。（5）抑制炎症后期肉芽组织形成肉芽组织主要是纤维母细胞作为基

炎症反应是机体的一种防御机能*适宜炎症：机体抗病能力的表现，有杀伤病原微生物，使感染局限，不致炎症扩散-有益*剧烈炎症：炎症渗出物过多，炎症细胞大量坏死等-有害糖皮质激素类药物的作用是：

1）抑制炎症反应，降低对机体的损害。

2）降低机体的抗病能力，抑制伤口愈合。炎症反应是机体的一种防御机能3.免疫抑制

免疫系统：T、B淋巴细胞、树突状细胞及巨噬细胞等共同构成，维持平衡。

细胞免疫：T细胞受到抗原刺激后，分化、增殖、转化为致敏T细胞；当相同抗原再次进入机体，致敏T细胞对抗原的直接杀伤作用及致敏T细胞所释放的淋巴因子的协同杀伤作用；体液免疫：B细胞转化为浆细胞，产生抗体来达到保护目的糖皮质激素免疫机制：小剂量—抑制细胞免疫

大剂量---抑制体液免疫3.免疫抑制机制：

诱导淋巴细胞DNA降解；

影响淋巴细胞物质代谢；

诱导淋巴细胞凋亡；

抑制NF-κB活性；机制：4.抗过敏作用

免疫过程中，抗原—抗体反应引起肥大细胞脱颗粒，释放组胺、5-羟色胺、过敏性慢反应物质等，引起一系列过敏反应症状。

糖皮质激素可减少上述过敏介质的产生，抑制过敏反应产生的病理性变化。肾上腺皮质激素类药物ppt课件5.抗休克

超大剂量糖皮质激素类药物可用于各种严重休克，尤其是感染性中毒性休克。

机制与抗炎、抗毒、免疫抑制作用有关：

（1）抗炎作用，减轻炎症反应及组织损伤，有利于微循环血流动力学恢复正常；（2）解除血管痉挛，兴奋心脏，加强心肌收缩力；（3）稳定溶酶体膜，使心肌抑制因子释放减少，心肌收缩力加强，心输出量增加；（4）提高机体对细菌内毒素的耐受力。5.抗休克6.1允许作用**

糖皮质激素对某些组织细胞虽无直接作用，但可给其他激素发挥作用创造有利条件。

如：增强儿茶酚胺对血管的收缩作用促进胰高血糖素的升血糖作用6.其它作用6.1允许作用**6.其它作用2023/8/13306.2.退热作用

细菌内毒素可致人体高热、乏力、食欲减退等中毒症状。

糖皮质激素能提高机体对内毒素的耐受力，迅速退热并缓解毒血症状。

但是，并不能中和内毒素；也不能保护机体免受外毒素的损伤。机理：1.稳定溶酶体膜，减少内热原释放2.降低体温中枢对内热原的敏感性2023/8/1306.2.退热作用细菌内毒素6.3对血液成分的影响(三多一少)：刺激骨髓造血系统

（1）中性粒细胞增多

1）骨髓中性粒细胞释放增多

2）细胞游走、吞噬及消化功能等降低（2）红细胞、血红蛋白含量及血小板增加。（3）淋巴细胞减少，淋巴组织萎缩。6.其它作用6.3对血液成分的影响(三多一少)：刺激骨髓造血系统6.2023/8/1332

能影响情绪、行为并能提高中枢的兴奋性，出现欣快、失眠、激动，少数人可表现焦虑、抑郁，甚至诱发神经失常和癫痫发作。

6.4中枢作用2023/8/132 能影响情绪、行为并能提高中枢的兴奋性，2023/8/13336.5骨骼

抑制成骨细胞活力，减少骨中胶原合成，促进胶原和骨基质的降解，导致骨质形成障碍。2023/8/1336.5骨骼2023/8/13346.6心血管系统：增强血管对活性物质的反应性，如促进血管肾上腺素受体表达。----高血压

2023/8/1346.6心血管系统：增强血管对活性物质的1.严重急性感染

在应用有效、足量抗菌药的同时，加用糖皮质激素类药物可收到良好的效果。---中毒性感染

糖皮质激素类药物可降低机体对伤害性刺激的反应，提高机体对细菌内毒素的耐受力，降低高温，避免组织遭受难以恢复的损害，帮助病人度过危险期。三、临床应用1.严重急性感染三、临床应用2.自身免疫性疾病、器官移植排斥反应和过敏性疾病（1）自身免疫性疾病

类风湿性关节炎、风湿性心肌炎、全身性红斑狼疮、肾病综合征等应用糖皮质激素可缓解症状。

多发性皮肌炎，首选糖皮质激素类药物。

（2）过敏性疾病

荨麻疹、血管神经性水肿、过敏性鼻炎、接触性皮炎、血清病、过敏性休克等。

注意：肾上腺素受体激动药和抗组胺药为主。糖皮质激素类药物作为辅助用药。

（3）器官移植排斥反应

初始，氢化可的松静脉注射；后逐渐减少剂量2.自身免疫性疾病、器官移植排斥反应和过敏性疾病（2）过3.抗休克治疗

（1）感染中毒性休克---与抗菌药联用

（2）过敏性休克---与肾上腺素合用（3）低血容量休克---补液、电解质后与超大量激素合用3.抗休克治疗（2）过敏性休克---与肾上腺素合用4.血液病（1）急性淋巴性白血病，恶性淋巴瘤。（2）血小板减少性紫癜，再生障碍性贫血，粒细胞减少症，血小板减少症等。5.局部用药

皮肤病

湿疹、接触性皮炎、肛门搔痒等；

眼科

虹膜炎、角膜炎、视神经炎、视网膜炎等。4.血液病5.局部用药6.替代疗法---皮质激素分泌不足（1）急慢性肾上腺皮质功能减退症（2）脑垂体前叶功能减退（3）肾上腺次全切除术后7.防止某些炎症后遗症

某些主要脏器的炎症损伤修复时，如产生粘连及瘢痕可引起严重功能障碍。

如脑膜炎、脑炎、心包炎、睾丸炎、损伤性关节炎等早期用糖皮质激素可减少炎性渗出，减轻愈合过程中纤维组织过度增生及粘连，防止后遗症发生。

对虹膜炎、角膜炎、视网膜炎、视神经炎等非特异性眼炎，应用后可迅速消炎止痛、防止角膜混浊和疤痕、粘连的发生。6.替代疗法---皮质激素分泌不足7.防止某些炎症后遗症2023/8/1340四.不良反应长期大量应用所引起的不良反应⑴医源性肾上腺皮质功能亢进综合症；⑵诱发或加重感染；⑶诱发或加重消化性溃疡；⑸骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓等；⑹中枢神经系统反应:惊厥、癫痫、精神失常；⑷心血管系统并发症：高血压和动脉粥样硬化；⑺对早孕妇可致畸胎、新生儿肾上腺皮质功能低下。2023/8/140四.不良反应长期大量应用所引起的不良反1.医源性肾上腺皮质亢进综合征（1）血糖升高，引起糖尿。（2）高血压、低血钾。（3）皮肤变薄，骨质疏松，肌肉萎缩。（4）异常肥胖：满月脸，水牛肩，向心性肥胖。满月脸、水牛背、向心性肥胖、皮肤变薄、痤疮、多毛、低血钾、高血压、高血糖、糖尿、骨质疏松、肌肉萎缩等。1.医源性肾上腺皮质亢进综合征满月脸、水牛背、向心性肥胖、2.诱发或加重感染

糖皮质激素抑制免疫功能，抗炎不抗菌，尤其在机体抵抗力降低时更易发生。

3.诱发或加重溃疡病

促进胃酸和胃蛋白质酶分泌，抑制胃黏液分泌，降低黏膜抵抗力。

4.心血管系统并发症---高血压及动脉粥样硬化2.诱发或加重感染5.骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合延缓等。6.停药反应

（1）肾上腺皮质萎缩和功能不全发生在长期尤其每日用药病人，通过负反馈作用使促肾上腺皮质激素-ACTH分泌减少，造成肾上腺皮质萎缩。如停药过快或突然停药，外源性糖皮质激素缺乏，萎缩的肾上腺皮质不能立即分泌激素，此时出现肾上腺皮质功能不全，病人遇到感染、手术、创伤、分娩等应激情况时，可出现肾上腺危象，表现为恶心、呕吐、乏力、低血压、休克等，此时应立即给予糖皮质激素进行抢救。5.骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合延缓等。

根据以上情况，减量或停药要遵循一定原则。

停药后，ACTH分泌功能的恢复需3-5个月，肾上腺皮质对ACTH起反应功能恢复需6-9个月或更久。因此，不可突然停药。

（2）反跳现象：久用激素，突然停药或减量太快，使原有疾病复发或恶化。病人对激素产生依赖性或者疾病症状尚未完全控制，此时突然停药或减量太快使原来疾病复发或恶化，常需加大剂量再行治疗，待症状控制后再逐渐减量，停药。根据以上情况，减量或停药要遵循一定原则。（2）反跳五、禁忌证严重精神病、癫痫、活动性溃疡病、糖尿病、骨折、胃肠吻合术、角膜溃疡、严重高血压，抗菌药不能控制的感染等。

如果临床上遇到适应证和禁忌证同时存在时，应该权衡利害关系，全面分析，慎重决定，一般来说：病情危急的适应证，虽有禁忌证存在，仍可应用，待危急情况过去后，尽早停药，或减量。五、禁忌证六、用药注意

1.量体重、血压、测血糖、血钾、血常规、血钙等；

2.低糖、高蛋白质饮食。必要时，可加蛋白质同化激素，对抗负氮平衡（丙酸睾丸酮等）；

3.低盐饮食，有水肿者更应该限制盐的摄入。必要时加用利尿药；

4.注意补钾、补钙；

5.不可突然停药。六、用药注意七、用法及疗程

1.大剂量冲击疗法

1）适应证：严重中毒性感染及各种休克。

2）剂量及疗程：大剂量，疗程3-5天。2.一般剂量长期疗法多用于反复发作，累及多种器官的慢性病。如肾病综合征、结缔组织病、顽固性支气管哮喘、中心性视网膜炎、各种恶性淋巴瘤等。

用法及疗程

一般开始用泼尼松10-30mg，每日三次，症状控制后逐渐减量，3-5天减一次，每次按20%左右递减，直到最小维持量。七、用法及疗程2.一般剂量长期疗法

3.小剂量替代疗法（1）适应证垂体前叶机能减退肾上腺皮质次全切除术后肾上腺皮质功能减退（2）用法模仿生理条件下昼夜分泌规律

3.小剂量替代疗法4.隔日疗法

（1）用药根据

1）糖皮质激素有昼夜分泌规律

2）动物实验和临床观察对某些慢性病，与每日