卵巢癌基础知识及靶向治疗进展解读整理课件

卵巢癌基础知识及靶向治疗进展解读2023/8/14卵巢癌基础知识及靶向治疗进展解读2023/7/261目录01流行病学02分型及临床分期03筛查及诊断04卵巢癌的治疗05卵巢癌靶向研究进展解读目录01流行病学02分型及临床分期03筛查及诊断04卵巢癌的2卵巢癌是恶性程度最高的妇科肿瘤发病率第三的妇科恶性肿瘤，死亡率居妇科恶性肿瘤之首中国卵巢癌的流行病学数据2015年，中国的卵巢癌新发病例为5.21万人，死亡病例高达2.25万人。美国卵巢癌流行病学数据NationalCancerInstitute:SEERstatfactsheets:Ovariancancer./statfacts/html/ovary.html卵巢癌是恶性程度最高的妇科肿瘤中国卵巢癌的流行病学数据2013卵巢癌是恶性程度最高的妇科肿瘤*Surveillance,Epidemiology,andEndResultsprogramoftheNationalCancerInstitute女性一生罹患卵巢癌的危险是1.5%79%初诊为晚期（III-IV期）目前治疗>90%复发中位生存期4-5年晚期患者5年生存率30%卵巢癌是恶性程度最高的妇科肿瘤*Surveillance,4发病机制及危险因素发病机制仍不明确-二元论模型首次妊娠与生育的年龄：晚婚晚育(>35岁)、不育患卵巢癌危险相对较高；早孕早育(<25岁)，可减少其发生；内分泌因素：妊娠期不排卵及长期服用避孕药、多产、母乳喂养可降低发病率-促性腺激素，雌激素；微生物感染：盆腔炎性疾病和子宫内膜炎可增加卵巢癌风险；遗传学改变：有家族病史、乳腺癌个人史或BRCA基因改变，都可增加上皮性卵巢癌发生风险，且绝大部分遗传性卵巢癌存在BRCA1／2突变；其他危险因素：环境、饮食、服用外源性非避孕性雌激素等。高危因素：子宫内膜癌史、乳腺癌史、不育、绝经后发病机制及危险因素发病机制仍不明确-二元论模型5目录01流行病学02分型及临床分期03筛查及诊断04卵巢癌的治疗05卵巢癌靶向研究进展解读目录01流行病学02分型及临床分期03筛查及诊断04卵巢癌的6生理结构与解剖结构卵巢近观结构生理结构与解剖结构卵巢近观结构7组织学分类1973年WHO统一分类，SCULLY1992年补充分类类型繁多，最常见三种病理类型卵巢上皮癌65%（国内），80%-90%（国外）多发绝经期和绝经后期浆液性：良性、交界性、恶性。黏液性：良性、交界性、恶性。子宫内膜样：良性、交界性、恶性。透明细胞肿瘤：良性、交界性、恶性。移行细胞肿瘤：Brenner瘤、交界性、恶性及移行细胞癌；混合性：良性、交界性、恶性。未分化癌未分类上皮肿瘤鳞状细胞癌卵巢生殖细胞肿瘤20%（国内）多发青少年无性细胞瘤内胚窦瘤胚胎癌绒毛膜上皮癌畸胎瘤（良性、未成熟畸胎瘤）多胚瘤混合性生殖细胞肿瘤卵巢性索间质肿瘤10%任何年龄颗粒细胞-间质细胞瘤支持细胞-间质细胞瘤两性母细胞瘤环管状性索瘤脂质细胞瘤未分类肿瘤其他5%组织学分类1973年WHO统一分类，SCULLY1992年补8临床特点卵巢上皮癌40-60岁好发，浆液性囊腺癌占卵巢恶性肿瘤的40%，1/2-1/3为双侧，囊内多见乳头，易腹腔种植，预后差。黏液性囊腺癌占卵巢恶性肿瘤的3-10%，肿瘤常较大，破裂后在腹腔形成假黏液瘤，预后较好。内膜样癌占卵巢恶性肿瘤的20%，半数为双侧，20%伴子宫内膜癌，预后较好。透明细胞癌好发于40-70岁，约25-50%合并子宫内膜异位症。临床特点卵巢上皮癌9临床特点卵巢生殖细胞瘤多发生于青少年，常为单侧，实性，占卵巢恶性肿瘤的3-5%。无性细胞瘤可合并两性畸形及染色体异常，第二性征发育差，有时血清LDH、HCG升高，对放化疗敏感，预后好，五年生存率可达90%。内胚窦瘤恶性程度极高，生长迅速，AFP升高，对化疗敏感。未成熟畸胎瘤呈囊实性，可向良性逆转，预后与病理分级有关，对化疗敏感。临床特点卵巢生殖细胞瘤10分子分型分子分型11分期FIGO（国际妇产科联盟，1987,分期)分期 描述发生率 存活率I 局限于卵巢20% 73%II 局限于盆腔 5%45%III累及腹腔或淋巴结58%21%IV 远处转移17%<5%分期FIGO（国际妇产科联盟，1987,分期)12分期-Ⅰ期Ⅰ期：病变局限于卵巢Ⅰa：病变局限于一侧卵巢，包膜完整，表面无肿瘤，无腹水Ⅰb：病变局限于双侧卵巢，包膜完整，表面无肿瘤，无腹水Ⅰc：Ia或Ib期病变已穿出卵巢表面；或包膜破裂；或在腹水或腹腔冲洗液中找到恶性细胞分期-Ⅰ期Ⅰ期：病变局限于卵巢13分期-Ⅱ期Ⅱ期：病变累及一侧或双侧卵巢，伴盆腔转移Ⅱa：病变扩展或转移至子宫或卵管Ⅱb：病变扩展至其它盆腔组织Ⅱc：Ⅱa或Ⅱb病变，肿瘤已穿出卵巢表面;或包膜破裂；或在腹水或腹腔冲洗液中找到恶性细胞分期-Ⅱ期Ⅱ期：病变累及一侧或双侧卵巢，伴盆腔转移14分期-Ⅲ期Ⅲ期：病变累及一或双卵巢，伴盆腔以外种植或腹膜后淋巴结或腹股沟淋巴结转移，肝浅表转移Ⅲa：病变大体所见局限于盆腔，淋巴结阴性，但是腹腔腹膜面有镜下种植Ⅲb：腹腔腹膜种植瘤直径≤2cm,淋巴结阴性Ⅲc：腹腔腹膜种植瘤直径>2cm，或伴有腹膜后或腹股沟淋巴结转移分期-Ⅲ期Ⅲ期：病变累及一或双卵巢，伴盆腔以外种植或腹膜后淋15分期-Ⅳ期Ⅳ期：远处转移，胸水存在时需找到恶性细胞；肝转移需累及肝实质

注意：Ic及Ⅱc，如细胞学阳性，应注明是腹水还是腹腔冲洗液；如包膜破裂，应注明是自然破裂或手术操作时破裂分期-Ⅳ期Ⅳ期：远处转移，胸水存在时需找到恶性细胞；肝转移16目录01流行病学02病理分型及临床分期03筛查及诊断04卵巢癌的治疗05卵巢癌靶向研究进展解读目录01流行病学02病理分型及临床分期03筛查及诊断04卵巢17筛查肿瘤标志物和超声价值尚未阐明CA125能检测50%I期、60%II期上皮癌患者，合并阴道超声或进行CA125随访，可提高CA125特异性，均有假阳性筛查肿瘤标志物和超声价值尚未阐明18诊断卵巢癌早期症状不明显，有赖于定期普查。1．病史早期可月经失调及轻度胃肠症状。随肿瘤增大和转移，可扪及肿块，出现腹胀、腹水、盆腔压迫症状或不同程度的肠梗阻等。卵巢恶性生殖细胞瘤因生长迅速，常伴坏死，多有腹痛、发热，或因肿瘤扭转出现急腹症。

2．全身检查可发现腹部肿块，腹水征阳性。

3．妇科检查

40岁以上妇女有消化道症状而原因不明者，应行妇科检查。最重要体征盆腔有实性或囊实性肿块4．辅助检查⑴影像学检查

B超、盆腹腔CT、MRI等，了解盆腔包块的大小、部位、性质（囊实性、良恶性）、累及范围及有无腹水。

⑵细胞学检查通过腹腔穿刺取腹水查癌细胞。70%~80%的上皮癌腹水中可发现腺癌或恶性肿瘤细胞，应和胃肠道原发肿瘤鉴别。诊断卵巢癌早期症状不明显，有赖于定期普查。19诊断5、细针穿刺活检若腹水少或不明显，从阴道后穹隆或B超引导下从腹部进行肿瘤细针穿刺活检，可获初步组织学资料6、腹腔镜或剖腹探查能在直视下观察盆腔的病变性质、范围，并作活检，是最后诊断和分期依据。7、肿瘤转移种植性转移：肿瘤穿透包膜，广泛种植于盆腹腔表面，是其主要途径直接浸润：侵犯邻近组织或器官淋巴道转移：亦是主要途径，包括盆腹腔和体表淋巴结。早期转移率10%~20%，晚期40%~60%血行播散：可转移至肝、肺、骨等诊断5、细针穿刺活检20诊断-肿瘤标志物癌胚抗原（CEA）在卵巢上皮性癌尤其是粘液腺癌中可升高甲胎蛋白（AFP）是否升高取决于是否有内胚窦瘤成分，对内胚窦瘤有特异性价值，敏感性几乎100%。但应排除肝癌、肝炎、妊娠等。CA125卵巢上皮性癌的标志物，80%以上的上皮癌升高（＞35u/ml），敏感性及特异性分别为89.1%及94.4%监测预后比诊断价值更大

正常半衰期4.8d，半衰期越长，恶化或进展机会越大开始治疗后3月内CA125不降至正常，或下降<80%，预后差。术后或化疗后弱（+）持续或出现，常提示微小病灶存在或复发诊断-肿瘤标志物癌胚抗原（CEA）在卵巢上皮性癌尤其是粘液腺21诊断-肿瘤标志物监测CA125时，注意1、腹部手术对腹膜刺激，可能使CA125短暂升高，持续2周2、腹腔32P治疗，可升高持续4月以上，12月内恢复3、多次肿瘤放射免疫显像，假阳性4、大量放腹水CA125不是卵巢癌特异性标志1、其他恶性肿瘤也可升高2、月经期、早期妊娠、宫内膜异位症、结核也可升高，卵巢良性囊肿20~30%阳性，＞65u/ml少B-HCG

绒癌和伴绒癌成分的生殖细胞肿瘤升高。LDH

生殖细胞肿瘤，尤其对无性细胞瘤的升高。诊断-肿瘤标志物监测CA125时，注意22预后重要预后因素：组织学类型和分期其他预后因子：初次手术后残存肿瘤范围、腹水量、患者年龄、一般状态透明细胞癌预后较差预后重要预后因素：组织学类型和分期23目录01流行病学02病理分型及临床分期03筛查及诊断04卵巢癌的治疗05卵巢癌靶向研究进展解读目录01流行病学02病理分型及临床分期03筛查及诊断04卵巢24卵巢癌的治疗卵巢癌的治疗25卵巢癌的治疗卵巢癌的治疗26卵巢癌的治疗卵巢癌的治疗27卵巢癌的治疗卵巢癌的治疗28卵巢癌的治疗-治疗原则（主要采用手术和化疗）一、卵巢上皮癌的治疗原则I期以外科手术切除为主，盆腹腔探查分期，切除全子宫、双附件、大网膜、阑尾，并行腹膜后淋巴结清扫。卵巢癌的治疗-治疗原则（主要采用手术和化疗）一、卵巢上皮癌的29

年轻患者要求保留生育功能，仅行单侧附件切除者应具备下列条件：1、肿瘤限于I期，和周围组织无粘连2、对侧卵巢正常3、肿瘤分化好4、肿瘤类型属非透明细胞癌卵巢癌的治疗年轻患者要求保留生育功能，仅行单侧附件切除者应具备下列条30早期低危患者：术后不推荐辅化IA、IB且肿瘤分化好（grade1级）、非透明细胞癌术后不治疗，IA、IBgrade2级可随访或泰素/卡铂3~6周期。早期高危患者：高危I期（Ic期（grade1~3级）、肿瘤分化差、透明细胞癌或术前有囊肿破裂者等），术后应辅助化疗，一般3~6个周期的卡铂和泰素化疗，虚弱患者可卡铂或泰素单药、短期化疗卵巢癌的治疗-早期卵巢上皮癌辅助治疗建议早期低危患者：术后不推荐辅化卵巢癌的治疗-早期卵巢上皮癌辅助31低危因素高危因素高分化低分化非透明细胞透明细胞完整包膜包膜有肿块表面无赘生物表面赘生物无腹水有腹水腹膜细胞学阴性腹水有恶性细胞无破裂或术中破裂术前破裂无深度粘连深度粘连双倍体肿瘤非整倍体肿瘤卵巢癌的治疗-早期上皮性卵巢癌预后因素低危因素32II、III期行剖腹探查和最大限度的肿瘤减灭术，使单个肿瘤体积减小至2cm以下。在广泛性切除的基础上（包括全子宫、双附件、大网膜、阑尾、以及受累腹膜和受累脏器切除和腹膜后淋巴结清扫），残余的小型病变就有可能用化疗或放疗根除。III期疗效不满意，新辅助化疗增加手术完全切除率，有望提高远期生存率。肿瘤负荷小的可IP，部分III期局限、较小病灶可全腹放疗IV期以化疗为主，可辅以手术II~IV期患者泰素/卡铂6周期卵巢癌的治疗II、III期行剖腹探查和最大限度的肿瘤减灭术，使单个肿33共识铂类联合化疗优于非铂类联合化疗；顺铂和卡铂之间疗效无差别；铂类联合化疗优于单药铂类化疗；在紫杉醇应用于临床之前含蒽环类药物的CAP（环磷酰胺+阿霉素+顺铂）方案较CP（环磷酰胺+顺铂）方案的生存率要高出5％左右，但阿霉素同时增加了毒副作用，临床仍多选择CP方案。紫杉醇应用后，紫杉醇和铂类联合化疗的疗效优于环磷酰胺+顺铂，改善了生存质量，中位生存期延长了12个月以上，推荐为一线化疗卵巢癌的治疗-卵巢上皮癌的一线治疗共识卵巢癌的治疗-卵巢上皮癌的一线治疗341、泰素175mg/m23小时静滴，卡铂AUC5-6，每3周重复,共6~8个周期2、不能耐受，可卡铂AUC5-6单药化疗3、对泰素过敏，可用替代药物，健择、Topotecan、或脂质体阿霉素等4、不能耐受静脉化疗者，可口服化疗药，如VP-16卵巢癌的治疗-晚期卵巢癌推荐化疗1、泰素175mg/m23小时静滴，卡铂AUC5-35美国西南肿瘤组织（SWOG）222例紫杉醇和铂类化疗后达CR，随机分两组：3月单药紫杉醇和12月单药紫杉醇化疗，中位无进展生存期分别为21个月、28个月，P=0.035，总生存期无差别化疗后缓解的晚期患者，巩固或维持治疗是否获益？美国西南肿瘤组织（SWOG）化疗后缓解的晚期患者，巩固或维持36有试验证明，高剂量紫杉醇（250mg/m2）与标准剂量紫杉醇（175mg/m2），每3周重复，高剂量疗效并不优于标准剂量，而毒性增大高剂量紫杉醇与标准剂量紫杉醇疗效比较有试验证明，高剂量紫杉醇（250mg/m2）与标准剂量紫杉醇37Ozols报道，792例III期卵巢癌减瘤术后化疗，一组卡铂联合紫杉醇，一组顺铂联合紫杉醇，疗效相当，前者毒性较低卡铂与顺铂疗效比较卡铂与顺铂疗效比较38SCOTROC研究:结论*IC-IV期,n=1077**分别联合卡铂，每3周一个周期，共6个周期，随诊23个月就疗效而言，两试验方案没有明显差异总毒性反应，泰素方案显然优于多西紫杉醇方案泰素神经系统毒性反应尚需要进一步证实泰素＋伯尔定方案仍是治疗的金标准多西紫杉醇与紫杉醇疗效比较SCOTROC研究:结论多西紫杉醇与紫杉醇疗效比较39IP化疗:建议现有证据表明IP化疗可以提高DFS和OSIP化疗毒性反应增多决定采用IP化疗应考虑:注意患者的选择权衡受益和IP化疗毒性反应腹腔化疗IP化疗:建议腹腔化疗40腹腔化疗较静脉化疗有下列优势：１、局部药物浓度高２、药物在腹腔内代谢缓慢３、全身毒副作用小腹腔化疗-优势腹腔化疗腹腔化疗-优势411、用于腹腔小的残存肿瘤（小于2cm）2、癌性腹水或腹腔冲洗液病检阳性3、IV期姑息性切除术后4、没有或只有非常有限的腹膜粘连DDP100mg或100mg/m2加NS2000ml,IP,水化利尿、止吐，2~3周一次CBP400~600mg+5%GS2000ml,IP,3周一次腹腔化疗-适应症1、用于腹腔小的残存肿瘤（小于2cm）腹腔化疗-适应症42约10%的早期卵巢癌和大多数晚期癌，治疗后未控或复发一线化疗：初次手术后的化疗二线化疗：一线化疗中肿瘤未控或复发的二次化疗复发患者的治疗约10%的早期卵巢癌和大多数晚期癌，治疗后未控或复发复发患者43

卵巢癌的复发分为4种情况1、复发卵巢癌（对铂类药物敏感者），初期以铂类药物的化疗有明确反应，停用化疗＞6个月病灶复发。2、耐药卵巢癌（对铂类药物耐药者），初期治疗有反应，完成初期化疗后6个月内复发者为对铂类耐药。3、顽固性卵巢癌，初期化疗时肿瘤有完全或明显的反应，但仍有残存病灶，包括二探术中发现显微镜下的阳性病灶。这类患者通常是经过第一次肿瘤细胞减灭术后，带着残余病灶化疗，残余病灶对化疗对抗，归于遗传。4、难治性卵巢癌，约20%，效果最差复发患者的治疗卵巢癌的复发分为4种情况复发患者的治疗44无治疗间歇期（TFI）在6~24月时第二次顺铂反应率30%，＞24月，第二次顺铂反应率60%非铂类有效化疗药：托扑替康、脂质体阿霉素、紫杉烷类和吉西他滨。TFI<6月，上述药有效率6.5%~20%，＞6月，有效率20%~40%选择与顺铂无交叉耐药的紫杉醇、托扑替康、异环磷酰胺、六甲嘧胺等。复发患者的治疗-化疗无治疗间歇期（TFI）在6~24月时第二次顺铂反应率30%，45治疗时机多数同意，当临床或影像学发现肿瘤或患者有肿瘤复发的症状时应诊断为复发。此时给予挽救治疗是合理的。从CA125开始上升到临床或影像证实肿瘤复发中位时间2～6个月，少数人可达1～2年。CA125开始上升无症状，从未化疗患者可检查，外科探查或化疗。曾化疗过，有争议。1、口服三苯氧胺2、随访至症状出现3、化疗4、临床试验复发患者的治疗治疗时机多数同意，当临床或影像学发现肿瘤或患者有肿瘤复发46紫杉醇（Paclitaxel）为卵巢癌化疗的一线药物，复发癌的治疗中也可选用。如果改变给药的方案可能增加复发癌患者的有效反应。卵巢癌对紫杉醇与铂类药物获得耐药的机理不同，对铂类耐药的患者对紫杉醇不一定耐药。常用剂量每3周一次的175mg/m2输3h卵巢癌二线化疗药物紫杉醇（Paclitaxel）卵巢癌二线化疗药物47泰素联合铂类化疗治疗复发性卵巢癌在总生存率和无病生存率方面显著优于铂类方案泰素联合方案在化疗疗效上也优于铂类方案(66%vs54%)，尽管尚未达到统计学差异卵巢癌二线化疗药物泰素联合铂类化疗治疗复发性卵巢癌在总生存率和无病生存率方面显48奥沙利铂（Oxaliplatin）

—与顺铂和卡铂的抗肿瘤机理不同，在单药或联合应用于卵巢癌的化疗时与顺铂和卡铂无交叉耐药。

—在不同的化疗方案中，其推荐剂量为85~135mg/m2，2小时静脉滴注，每3周重复给药，客观有效率为15%~30%。无明显的听力、肾脏和血液学毒性，主要副作用为累积神经毒性，停药数月后可恢复。卵巢癌二线化疗药物奥沙利铂（Oxaliplatin）卵巢癌二线化疗药物49

多西紫杉醇(Docetaxel)—多西紫杉醇应用对铂类耐药的卵巢癌患者有效，客观有效率为20%~35%常用剂量为100mg/m2，每3周一次。主要毒性反应为粒细胞减少和液体聚集性毛细血管渗漏综合征，与累积剂量和疗程有关。

—多西紫杉醇的优势可每3周或每4周中于1小时内输入，更方便；初步资料显示，一些对紫杉醇耐药患者可对随后的多西紫杉醇治疗有反应。卵巢癌二线化疗药物多西紫杉醇(Docetaxel)卵巢癌二线化疗药物50

拓扑替康（Topotecan）

—FDA批准为卵巢癌二线治疗药物，作用原理为抑制DNA的修复。—据报道拓扑替康与紫杉醇有大致相同的临床有效反应率、无疾病进展期和总体生存率。—在既往紫杉醇和铂类药物治疗失败的病例中，观察到的客观反应率为13.7%；而在对铂类敏感的复发癌中为19%卵巢癌二线化疗药物拓扑替康（Topotecan）卵巢癌二线化疗药物51

标准的拓扑替康方案为1.5mg/m2/天，连续5天。这常产生严重的骨髓抑制，其他反应较轻。血液毒性通常在第一个疗程最严重，需粒细胞刺激因子来处理，但未见有累积毒性。卵巢癌二线化疗药物标准的拓扑替康方案为1.5mg/m2/天，连续5天。这52

阿霉素脂质体(Doxorubicin)

该药是一种阿霉素包裹于聚乙二醇脂质体中的制剂，包裹后其药代动力发生了改变，循环时间延长，且分布容积缩小。脂质体最终可通过有异常渗透能力的血管到血管外，而此种血管与肿瘤有关。从理论上讲，阿霉素脂质体可以输送高浓度的阿霉素至肿瘤组织。卵巢癌二线化疗药物阿霉素脂质体(Doxorubicin)卵巢癌二线化疗药物53

阿霉素脂质体的剂量限制性毒性为手足综合征，包括痛性红癍，脱皮及偶发水泡。可延长治疗期间至4周和（或）减少使用剂量来处理。阿霉素脂质体较自由阿霉素引起的心肌损害明显减少。在卵巢癌的二线治疗中，每3周为一疗程的最大耐受剂量为50mg/m2。其单药的有效率为25.7%，无疾病进展的中位间歇期为5.7个月。卵巢癌二线化疗药物阿霉素脂质体的剂量限制性毒性为手足综合征，包括痛性红癍，脱54

吉西他滨（Gencitabine）在卵巢癌的二线化疗中，其有效率为15%~20%，一般常用周疗方案，剂量为800~1100mg/m230分钟内输入，连续3周，停用1周后重复。吉西他滨的临床耐受性好，主要副作用有粒细胞和血小板减少、疲劳、肌痛、皮疹和发热。卵巢癌二线化疗药物吉西他滨（Gencitabine）卵巢癌二线化疗药物55异环磷酰胺（Ifosfamide）常用剂量为1.5~2g/m2，1小时静脉滴注，连用3~5天二线化疗的客观反应率为10%~20%。有人提出因在卵巢癌的一线治疗中，已较少应用环磷酰胺，这可能使异环磷酰胺在二线应用中疗效愈佳，但临床尚未证实。在卵巢癌二线化疗中，应慎重考虑异环磷酰胺的严重毒性作用，包括粒细胞减少，肾功能不全，出血性膀胱炎及可逆性的中枢神经系统功能不全等。在肾功能不全和低血浆蛋白的老年患者中（复发卵巢癌患者中常见），这些毒性作用的危险性将大大增加。卵巢癌二线化疗药物异环磷酰胺（Ifosfamide）卵巢癌二线化疗药物56

口服足叶乙甙（Oraletoposide）口服足叶乙甙的治疗方案最初是由治疗肺癌发展而来，方案为剂量50mg/m2连续3天静脉输入，其对卵巢癌的效果有限。如果采用21天低剂量口服足叶乙甙方案50mg/m2/天，在卵巢癌二线治疗中应用的客观反应率为25%。主要的毒性作用为骨髓抑制，胃肠道反应包括恶心和呕吐，还有引起骨髓发育不良和白血病的危险，这与累积剂量和治疗时间有关。卵巢癌二线化疗药物口服足叶乙甙（Oraletoposide）卵巢癌二线化57

六甲密胺（Altretamine）该药已在卵巢癌的一线和二线治疗中使用多年。此药在明确定为对铂类难治或耐药的患者中，其有效率大致在10%左右，但在联合化疗方案中有效率可高达50%。六甲密胺是方便的口服制剂，但恶心呕吐的发生率很高，且每月需服14天，这常是患者不能坚持治疗的原因。卵巢癌二线化疗药物六甲密胺（Altretamine）卵巢癌二线化疗药物58

异长春花硷（Vinorelbine）此药应用于卵巢癌的治疗已多年，常用方案为20mg/m2/天，连续3天，每3周重复。在二线治疗观察到的有效率为15%~30%。主要毒性为粒细胞减少和贫血，此药可加重因使用铂类药物或紫杉醇治疗而引起的周围神经毒性。卵巢癌二线化疗药物异长春花硷（Vinorelbine）卵巢癌二线化疗药物59

三苯氧胺（Tamoxifen）为最常用的非甾体抗雌激素类药物，临床上主要用于绝经后乳腺癌患者的辅助治疗，在雌激素受体阳性的患者中可提高治愈率约15%。但在卵巢癌化疗中，其确切疗效尚未能确定。一般认为当与铂类或紫杉醇类药物合用时可增强疗效、减轻毒性。常用剂量为80mg/天，口服30天后改用40mg/天至疗程结束。卵巢癌二线化疗药物三苯氧胺（Tamoxifen）卵巢癌二线化疗药物60早期研究显示：贝伐单抗显示本身具有疗效；但胃肠道穿孔发生率高(4-11.3%);期望与化疗在一线联合有更好疗效。卵巢癌二线化疗药物早期研究显示：贝伐单抗显示本身具有疗效；但胃肠道穿孔发生率高61二、卵巢恶性生殖细胞瘤的治疗原则疗效明显改善，成为继绒癌之后第二种可用化疗根治的妇科恶性肿瘤I、II期手术明确诊断及分期，切除原发及转移灶。因多发于青少年，保留生育功能受关注。对侧卵巢及子宫未受侵可单侧附件切除，保留生育功能。术后除IA期分化I级的未成熟畸胎瘤外，均需术后化疗，随访III、IV期肿瘤减灭术，术后化疗6疗程卵巢癌的治疗二、卵巢恶性生殖细胞瘤的治疗原则卵巢癌的治疗621、BEP方案为标准一线方案：DDP20mg/m2静注，第1~5天VP-1670mg/m2静滴，第1~5天BLM15mg/m2静滴，第1~3天3~4周一疗程，I期术后3~4疗程，II期以上4~6个以上疗程，或肿标转阴后，再用2~3疗程卵巢癌的治疗-卵巢恶性生殖细胞瘤化疗1、BEP方案为标准一线方案：卵巢癌的治疗-卵巢恶性生殖细胞632、IEP方案或TIP（泰素/异环磷酰胺/顺铂）二线IFO1.2g/m2/d静滴1~3或5天VP-1675mg/m2/d静滴1~5天

DDP20mg/m2/d静滴1~5天，4周为1疗程主要用于对铂类敏感的生殖细胞瘤（一线化疗达CR，以后复发者），约50%达无瘤状态卵巢癌的治疗-卵巢恶性生殖细胞瘤化疗2、IEP方案或TIP（泰素/异环磷酰胺/顺铂）二线卵巢癌643、耐药难治性恶性生殖细胞瘤Toxal、Gencitabine有效率约20%。有采用Toxal+IFO或Toxal+VP-16或Toxal+IFO+VP-16均有效的报道DDP/VP-16TIPVIPVeIPVAC卵巢癌的治疗-卵巢恶性生殖细胞瘤化疗3、耐药难治性恶性生殖细胞瘤卵巢癌的治疗-卵巢恶性生殖细胞瘤65最常见恶性生殖细胞瘤，手术（可保留生育功能），放化疗敏感（因影响生育，放疗不作为一线）BEP、VBP（长春碱、博来霉素和顺铂）VAC（长春新碱、放线菌素和环磷酰胺）复发：若BEP已用，POMB-ACE可用预后：IA期5年生存率大于95%，晚期大于90%卵巢癌的治疗-无性细胞瘤最常见恶性生殖细胞瘤，手术（可保留生育功能），放化疗敏感（因66手术，术后尽快化疗化疗：IA期1级预后好，不需要辅助治疗，有腹水均应化疗。BEP、VAC最常用放疗：用于化疗后局部病灶持续存在预后：所有期别单纯未成熟畸胎瘤5年生存率70~80%，I期90~95%卵巢癌的治疗-未成熟畸胎瘤手术，术后尽快化疗卵巢癌的治疗-未成熟畸胎瘤67手术：探查，单纯附件切除和冰冻切片，额外子宫、对侧附件切除不能改善预后化疗：所有患者，BEP和POMB-ACE首选，I期和切除完全者3周期，化疗前肉眼转移者肿标转阴后再做2周期监测：AFP卵巢癌的治疗-内胚窦瘤手术：探查，单纯附件切除和冰冻切片，额外子宫、对侧附件切除不68适应症1、放疗敏感肿瘤，如无性细胞瘤、颗粒细胞瘤等术后治疗2、局部肿瘤，或复发转移的姑息治疗，如盆腔、锁骨上和腹股沟肿瘤的局部放疗卵巢癌的放疗适应症卵巢癌的放疗692~4月一次持续2年，每6月一次持续3年，然后每年一次病史、查体，包括盆腔检查相关肿标（CA125、AFP、B-HCG、LDH），腹B超，胸片，必要时胸/腹/盆腔CT或PET卵巢癌的随访卵巢癌的随访70目录01流行病学02病理分型及临床分期03筛查及诊断04卵巢癌的治疗05卵巢癌靶向研究进展解读目录01流行病学02病理分型及临床分期03筛查及诊断04卵巢71复发性卵巢癌的诊疗流程复发性卵巢癌的诊疗流程72复发性卵巢癌的诊疗流程复发性卵巢癌的诊疗流程73卵巢癌治疗热门靶点卵巢癌治疗热门靶点74药物名称原研公司最高开发状态适应症OlaparibAZ上市（FDA，2014）BRCA突变卵巢癌患者RucaparibCLVS上市（FDA,2016）BRCA突变卵巢癌患者Bevacizumab罗氏上市（FDA，2014）二线联合化疗治疗复发性卵巢癌CediranibAZ上市（EMA，2014）二线联合化疗复发性卵巢癌PazopanibGSKEMA上市申请，撤回一线单药维持治疗卵巢癌NintedanibBIIII期完成复发性卵巢癌Trebananib安进III期完成复发性卵巢癌Sorafenib拜耳II期完成，未开展III期复发性卵巢癌Sunitinib辉瑞II期完成，未开展III期复发性卵巢癌Trastuzumab罗氏II期完成，未开展III期复发性卵巢癌LapatinibGSKII期完成，未开展III期复发性卵巢癌卵巢癌的靶向治疗药物的最新研发状态药物名称原研公司最高开发状态适应症OlaparibAZ上市（75Olaparib为聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶（包括PARP1，PARP2，PARP3等）抑制剂，PARP酶与肿瘤细胞的自动调节有关，如DNA转运、细胞周期调控及DNA修复，DNA复制。2014年底FDA批准上市，用于治疗经3种及以上化疗失败的乳腺癌，及BRCA突变的晚期卵巢癌患者。PARP酶的作用机制Olaparib为聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶（包括PARP176LancetOncology2015,16:87-97.Olaparib联合化疗治疗复发型铂敏感卵巢癌LancetOncology2015,16:87-97.77一项随机对照、开放、多中心的2期临床研究总入组人数：162主要终点：PFS奥拉帕尼+紫杉醇+卡铂(81人)(200mgbid）紫杉醇+卡铂（81人）R既往接受过大于3周期的铂类化疗进展的晚期卵巢癌患者，PFS时间≥6个月奥拉帕尼维持（400mgBid）次要研究终点：OS、ORR、CA-125Olaparib联合化疗治疗复发型铂敏感卵巢癌研究设计LancetOncology2015,16:87-97.一项随机对照、开放、多中心的2期临床研究总入组人数：162奥78全部患者的PFS结果试验组别PFSP值奥拉帕尼联合化疗组（n=81）12.2（95%CI9.7-15.0）P=0.0012化疗组（n=81）9.6

（95%CI9.1-9.7）主要研究结果-全部患者的PFS全部患者的PFS结果试验组别PFSP值奥拉帕尼联合化疗组（n79试验组别PFSP值奥拉帕尼联合化疗组（n=20）NR（95%CI9.6-NR）P=0.0015化疗组（n=21）9.7（95%CI7.3-10.0）主要研究结果-BRCA突变患者（41例）的PFSBRCA突变患者的PFS结果试验组别PFSP值奥拉帕尼联合化疗组（n=20）NR（9580研究结论与单纯紫杉醇+卡铂联合化疗相比，Olaparib联合紫杉醇+卡铂化疗后以Olaparib维持治疗显著延长晚期卵巢癌患者PFS这种优势在存在BRCA突变的卵巢癌患者更加明显。研究结论与单纯紫杉醇+卡铂联合化疗相比，Olaparib联合81Olaparib单药维持治疗的最新进展LancetOncology2016Olaparib单药维持治疗的最新进展LancetOnco82一项随机对照、双盲、多中心的2期临床研究总入组人数：265主要终点：PFS奥拉帕尼400mgbid维持治疗(n=136）安慰剂维持治疗（n=129）R既往接受过大于2周期的铂类化疗进展的晚期卵巢癌患者，PFS时间≥6个月，患者对前期化疗的疗效评价为CR或PR本篇文章报告的主要结果为OSLancetOncology2016Olaparib单药维持治疗研究设计一项随机对照、双盲、多中心的2期临床研究总入组人数：265奥83试验组别OSP值奥拉帕尼组（n=136）29.8（95%CI26.9-35.7）P=0.025安慰剂组（n=129）27.8（95%CI24.9-33.7）主要研究结果：所有患者OSLancetOncology2016试验组别OSP值奥拉帕尼组（n=136）29.8（95%C84LancetOncology2016主要研究结果：BRCA突变患者的生存获益更加显著LancetOncology2016主要研究结果：BRC85LancetOncol.2017Jan;18(1):75-87RucaparibⅡ期研究-ARIEL2Part1LancetOncol.2017Jan;18(1):786LancetOncol.2017Jan;18(1):75-87RucaparibⅡ期研究-ARIEL2Part1一项国际多中心、开放、二阶段的Ⅱ期临床研究LOH(lossofheterozygosity)LancetOncol.2017Jan;18(1):787LancetOncol.2017Jan;18(1):75-87RucaparibARIEL2Part1-BRCA突变、LOH高患者PFS显著获益试验组别PFSP值BRCA突变组（n=40）12.8BRCA野生型，LOH高组（n=82）5.7BRCA野生型，LOH低组（n=70）5.2（95%CI0.16-0.44）P<0.0001与突变组相比LancetOncol.2017Jan;18(1):788侵袭&转移促进肿瘤的炎症基因组不稳定性和突变

抵抗细胞死亡无限复制避免免疫摧毁细胞能量异常持续的增殖信号逃避生长抑制持续血管生成血管生成是肿瘤生长的关键机制，抗血管生成是目前卵巢癌治疗的最热门靶点侵袭&促进肿瘤的炎症基因组不稳定性和突变

抵抗无限复制避免细89多中心、随机、开放标签、对照III期临床研究组织学确诊的上皮卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌患者完成4个周期及以上含铂化疗后6个月内出现进展18岁以上，ECOG≤2肝、肾、骨髓功能正常N=361R单药化疗组（n=182)1:1单药化疗+贝伐珠单抗（n=179)主要终点：PFS次要终点：ORR、OS、安全性、耐受性、生活质量随机分组前为每位患者选择了首选化疗方案，每周使用紫杉醇、聚乙二醇脂质体多柔比星(PLD)或拓扑替康BevacizumabIII期研究-AURELIA研究

JClinOncol.2014May1;32(13):1302-8.多中心、随机、开放标签、对照III期临床研究组织学确诊的上皮90含贝伐组的中位PFS较不含贝伐组可延长3.3个月（P＜0.001）BevacizumabAURELIA研究：PFS显著延长3.3个月

JClinOncol.2014May1;32(13):1302-8.含贝伐组的中位PFS较不含贝伐组可延长3.3个月（P＜0.091含贝伐组的中位OS较不含贝伐组可延长3.3个月（无统计学意义）JClinOncol.2014May1;32(13):1302-8.BevacizumabAURELIA研究：OS未获得显著延长含贝伐组的中位OS较不含贝伐组可延长3.3个月（无统计学意义92评价标准化疗组化疗+贝伐组P值RECIST11.8%27.3%P=0.001GCIGCA-12511.6%31.8%P＜0.001JClinOncol.2014May1;32(13):1302-8.BevacizumabAURELIA研究：ORR得到显著提高评价标准化疗组化疗+贝伐组P值RECIST11.8%27.393FDA据此研究批准贝伐珠单抗联合紫杉醇、PEG化多柔比星脂质体或拓扑替康用于治疗铂耐药的、复发性上皮性卵巢癌，输卵管或原发性腹膜癌研究结论：贝伐单抗联合化疗能显著提高卵巢癌的PFS及ORR，对OS无显著影响.BevacizumabAURELIA研究结论FDA据此研究批准贝伐珠单抗联合紫杉醇、PEG化多柔比星脂质942016年4月21日Lancet在线发表Cediranib在复发铂敏感卵巢癌的III期临床研究Lancet2016,387:1066-74.2016年4月21日Lancet在线发表Cedirani95共有来自63个中心的456例患者入组，所有患者都是化疗和手术后首次复发主要终点是无进展生存期次要终点包括总生存期、毒性反应和生活质量。国际多中心、随机、双盲、三组对照CediranibIII期研究-ICON6研究Lancet2016,387:1066-74.共有来自63个中心的456例患者入组，主要终点是无进展生存期96试验组别PFSP值对照组（n=118）8.7（95%CI7.7-9.4）同步用药组（n=174）9.9（95%CI9.4-10.5）维持用药组（n=164）11.0（95%CI10.4-11.7）P<0.0001与对照组相比Lancet2016,387:1066-74.CediranibICON6研究-主要终点：PFS显著获益试验组别PFSP值对照组（n=118）8.7（95%CI97试验组别OSP值对照组（n=118）21.0（95%CI17.7-27.6）维持用药组（n=164）26.3（95%CI23.8-30.0）P=0.11Lancet2016,387:1066-74.CediranibIC