-环糊精及其衍生物在中药制药中的应用

-环糊精及其衍生物在中药制药中的应用

随着抗生素滥用、药物残留和食品安全等问题的越来越多，药物残留已成为影响畜牧业发展的重要障碍。世界畜牧业正在转向绿色安全和环保的水产养殖模式。在解决动物源性食品安全方面,中兽药对畜牧业的发展有着重要的作用。兽用中草药作为天然植物提取物具有毒副作用小、广谱抑菌活性、不易使病原微生物产生抗药性、以及增强机体免疫力等独特优势,在预防和治疗畜禽疾病、促进动物生长的绿色健康养殖中具有广阔的发展前景。但中兽药的研究还比较滞后,特别是在新制剂方面的研究还很欠缺。近年来β-环糊精包合技术在中药制剂领域应用广泛。β-环糊精包合技术可以提高药物稳定性;防止挥发性药物成分逸失;提高难溶性药物的溶解度;使液体药物粉末化;减少药物胃肠道刺激性;掩盖药物不良气味,从而达到提高生物利用度的目的。本文就β-环糊精及其衍生物在中兽药制剂中的应用作了详细介绍,以期能为中兽药新制剂的研究提供参考。1-环糊精优化结构环糊精(Cyclodextrin简称CD)是淀粉酶解环合后得到的环状低聚糖化合物。常见的环糊精有α、β、γ三种,分别是由6、7、8个D-葡萄糖分子以1,4糖苷键连接而成的环状化合物。其中以β-环糊精在水中溶解度最小,且β-环糊精空腔大小适中,因而是最为常用的包合材料。β-环糊精具有特殊的环状中空圆筒形结构,空腔内侧的非极性基团形成一个疏水环境,环糊精外部的多羟基与极性水分子亲和力强,具有亲水性。由于环糊精分子“环内疏水、环外亲水”的特殊结构,可通过范德华力将一些大小合适的药物分子嵌入β-环糊精环状空腔中,形成超微囊状包合物,从而改善药物的物理、化学、生物学性质。β-环糊精毒性很低,进入机体后断链开环形成直链低聚糖,参与机体代谢,无积蓄作用。急、慢性毒性实验、致癌、致畸、致突变实验等证明其使用安全无毒。虽然β-环糊精空腔大小适中,但在水中溶解度低。为了增加β-环糊精的水溶性,需对其进行结构改造。通过化学方法修饰β-环糊精骨架上的羟基,以此为修饰点引入烷基、羟基等官能团,可制成羟丙基-β-环糊精、甲基化-β-环糊精等多种衍生物。而这些基团的引入,并不会影响环状空腔对药物分子的容纳能力,由于破坏了β-环糊精分子内的氢键,改性后的β-环糊精衍生物水溶性明显提高,增溶作用远大于β-环糊精,在改善药物理化性质、提高药效、降低副作用等方面是具有重要价值的药用辅料。23环糊精包装剂的制备方法β-环糊精包合物的制备方法在应用中应根据药物分子的性质、投料比例、设备条件等选择适宜的方法。2.1成固体包合物的制备这是目前研究中采用最多的方法。具有制法简便、操作时间短、包合率高等特点。在一定温度下,将β-环糊精配成饱和水溶液,按一定比例加入药物,搅拌混合,将析出的固体包合物静置、抽滤、有机溶剂洗涤、低温干燥得到包合物。在饱和水溶液包合过程中,影响包合工艺的主要因素有主客分子投料比例、包合温度、包合时间、搅拌方式、干燥方法等。最佳包合条件一般根据其影响因素,设立不同的水平进行正交实验或均匀设计而得到。2.2制备糊状物β-环糊精加2~5倍量水混合、研匀,加入药物(难溶性药物应先溶于有机溶剂中),充分研磨混匀至糊状物,经低温干燥后,再用有机溶剂洗涤、抽滤、干燥后得粉末状包合物。采用手工研磨法操作费时费力,仅适用小量生产。胶体研磨法高效、包合率高,使工业化生产得以实现。研磨时间、投料比会对包合率产生一定影响。2.3超声波破碎法将固体药物或用溶剂溶解后与β-环糊精饱和水溶液混合,将混合物用超声波清洗机或超声波破碎仪,在适当功率下超声适当时间,然后将析出的沉淀过滤、洗涤、干燥得到包合物。此法仪器简单、快捷,适用于批量生产。超声时间、温度、物料比可影响包合率。2.4包合物的质量此外,还有冷冻干燥法、喷雾干燥法。这些方法在实际中应用较少,存在包合物产率低,对被包合的药物性质要求较高等缺点。冷冻干燥法适用于加热干燥易分解的药物,喷雾干燥法适用于遇热性质较稳定的药物。3r-环糊精包埋技术在中药中的应用3.1脂溶性成分提取物β-环糊精空腔内是疏水区,形状大小合适的疏水性药物分子易被包合,由于β-环糊精的亲水性增加了难溶药物在水中的溶解度,其制剂的溶出速度和生物利用度也大大提高了。丹参酮是从丹参中提取出的脂溶性菲醌类化合物,具有较强的抗菌消炎及抗病毒活性,特别是对耐药金黄色葡萄球菌株感染有显著疗效,可用于治疗奶牛乳房炎。由于丹参酮脂溶性成分提取物难溶于水,吸收较差,在一定程度上限制了丹参酮的疗效和临床应用。张喆等将总丹参酮脂溶性成分提取物制成β-环糊精包合物,结果显示,总丹参酮包合物同样具有较强的抗金黄色葡萄球菌作用,包合后不仅改善了丹参酮难溶于水、吸收差的特性,而且丹参酮在药物吸收和血药浓度等方面有明显提高。卢超等采用饱和水溶液法,将水溶性差的丹参酮原料药制成甲基-β-环糊精丹参酮包合物灌注液,使丹参酮在水中的溶解度达1.32~1.82克·升3.2最佳加工条件的确定β-环糊精包合物可看做分子胶囊,药物分子被分离而包合在环糊精的空腔中,可避免药物分子的水解、氧化、异构化、聚合作用,从而保护药物分子免受周围环境中分子的接触,提高了药物的稳定性。连翘酯苷是中药连翘的有效成分,具有抗菌、抗病毒、抗氧化、解热等多种生物活性。连翘酯苷极其不稳定,在加工连翘的中成药时,加工条件稍微不当,连翘酯苷即分解。侯晓林等采用研磨法制备连翘酯苷羟丙基-β-环糊精包合物,光稳定性和温度加速稳定性试验表明,经包合后明显提高了连翘酯苷的稳定性。采用高效液相色谱分析鸡静脉注射给药血药浓度,表明连翘酯苷包合物与连翘酯苷药物动力学差异较小。3.3制备成功率高的液体制剂中药有效成分挥发油主要是一些萜类及其含氧衍生物,不仅挥发性强、水溶解性差,而且极易被氧化、分解,从而使药物疗效降低。将挥发油制成包合物后,挥发油进入环糊精的空腔中,在一定程度上使药物避免受光、氧及水解条件的影响。挥发油经包合后不仅增加了制剂稳定性,而且可防止挥发性成分逸散,延长药效和保质期,且液体药物变为粉末状,便于加入基质,可制成多种剂型。不仅便于生产,而且可使剂量准确、便于保存和携带。广藿香挥发油可促进消化液的分泌、排除肠管内的积气,具有健胃和驱风下气的效用,是二类中兽药畜禽抗应激颗粒的主要化学成分。由于广藿香挥发油挥发性较强,在制剂及储存过程中易散失,王瑞海等采用超声法制备广藿香挥发油β-环糊精包合物,可防止其有效挥发性成分挥发,保证广藿香制剂的稳定性。肉桂挥发油主要成分是肉桂醛,具有解热、镇痛、抗炎、增强消化机能等作用。周晓燕等采用包合技术将肉桂挥发油包合于β-环糊精形成的空腔结构中,使液体药物固体粉末化,可防止肉桂挥发油挥发失效,兽用双黄连滴丸载药量大,主要用于畜禽外感风热所致的上呼吸道感染。其主要成分金银花含有挥发油,是兽用双黄连滴丸的重要药理活性成分。金银花挥发油极易挥发,对空气、日光及温度比较敏感。为增加金银花挥发油在制剂中的稳定性,何文全等采用饱和水溶液法将提取的金银花挥发油用β-环糊精包合,增加了药物稳定性,从而提高药物的生物利用度。3.4环糊精包合制剂具有苦臭味、刺激性的中药经β-环糊精包合后,由于药物被包在分子囊内,从而掩盖了中药中的苦味、异味,可提高对动物的适口性。莪术油对猪伪狂犬病毒、鸡新城疫病毒具有较强的抗病毒活性,但不溶于水、味苦、生物利用度差,限制了其在兽医临床上的应用。严楚等制备了莪术油β-环糊精包合物,不仅可以矫臭矫味,而且莪术油包合物可溶于水,高温度、高湿度、强光照射实验表明制剂稳定性提高,包合物不仅生物利用度高,并且具有一定的缓释作用。中药肠宁Ⅱ主要成分是苦参碱,是针对动物细菌性腹泻的复方制剂,能减慢动物肠蠕动,对大肠杆菌等病原体有较强的抑制作用,但由于其味苦、适口性差,不易饲喂和储存。吴雨龙等将中药肠宁Ⅱ用饱和水溶液法制成β-环糊精包合物,包合物对大肠杆菌k99能产生良好的