肠内营养治疗与克罗恩病的发病机制

肠内营养治疗与克罗恩病的发病机制

1932年，当crhomy本人首次报道其所谓的“区域胃炎”时，他指出，肌肉消耗和体重下降等营养不良症状是本病的常见临床表现之一。自此之后,营养问题即己在炎症性肠病(IBD)的病因学与治疗中受到重视。在早期,一些准备进行择期手术治疗的IBD患者进行营养支持疗法(nutritionalsupport)的临床研究证明,营养支持疗法可使一部分对传统内科治疗无效患者的病情得到缓解,而免于进一步手术治疗。这些研究结论,虽然可能受到当时合并应用的其它内科治疗的影响,但大大促进了肠内营养(enteralnutrition,EN)或胃肠外营养(parenteralnutrition,PN)支持疗法作为克罗恩病与溃结基本治疗方法(primarytherapy)的兴趣与进一步研究。en疗法主要适用于肠内营养治疗EN疗法是指通过经口摄食或管饲(tubefeeding)途径补充营养素的支持性治疗方法。迄今,大多数营养支持疗法的研究,均主要为肠内营养治疗作为对克罗恩病的基本疗法进行的对照研究。在比较肠内营养与皮质激素对活动性克罗恩病疗效的研究中,临床评分与血沉测定结果表明,要素膳(如Vivonex)治疗可达到与激素相似的疾病缓解率,而营养指标改善则优于激素组。另外的随机研究,根据克罗恩病活动性指数(Crohn’sdiseaseactivityindex,CDAI)评估,血沉测定及铟标记的大便白细胞排出等指标,也认为要素膳合并抗生素治疗产生的诱导缓解率与皮质激素组相似;甚至有的研究认为,要素膳疗效更优于皮质激素组,或在皮质激素治疗后,要素膳可进一步促进改善。然而,也有一些研究指出,肠内营养疗效并不如药物治疗组,且有较多患者因配方膳口感差而中断继续治疗。目前较一致的看法认为,皮质激素对克罗恩病的缓解率约为80%,肠内营养约为60%,且激素诱导缓解所需时间较短。迄今尚无肠内营养与安慰剂的对照研究,但与多种药物对活动性克罗恩病的疗效相比,安慰剂反应率也可达20%～40%。青少年患者较适应肠内营养,可仅在夜间以鼻胃管输注的方式进行治疗,对希望避免激素副作用(生长发育受阻、柯兴综合症与痤疮等)的患者更适合于肠内营养疗法。最近报道,间歇性肠内营养方式也可能延长儿童患者的缓解期。因此,EN疗法促进胃肠道休息的功效可能不如PN疗法更佳,但仍可作为克罗恩病及其它许多消化系疾病的基础治疗方法,并取得与PN疗法同样满意度的疗效,且具有更符合生理学要求、更为安全与费用较低廉等优点。EN疗法的最大特点是能保持胃肠道功能的正常延续性,可防止静脉营养疗法时可能发生的肠道黏膜萎缩,而有利于保持与改善肠黏膜的屏障与免疫功能,保持肠道菌群的正常分布与平衡,维持各种肠道与体内重要激素的平衡,从而促进肠道病变与功能以及全身营养状态的恢复。随着EN疗法中应用的各种营养制剂,以及管饲导管的改良与商品化,EN疗法的应用日趋广泛。目前,可供临床使用的商品化肠内营养制剂(肠内营养膳),有聚合物膳(如安素,能全素及能全力等,适用于绝大多数胃肠道功能正常或接近正常的患者)、预先消化膳或要素膳(如百普素与爱伦多等,可供少数胰腺外分泌功能严重不足或短肠综合征患者使用)或特别配方膳(如Hepatio-Aid,可适用于慢性肝病合并脑病患者)等。临床应用时,应根据患者年龄、营养素需要量、不同的疾病状态与胃肠道功能,以及拟用肠内营养膳的物理与化学物性状(如渗透压)等进行适当选择应用。当应用聚氯乙烯(polyvinylchloride,PVC)导管时,可留置体内10天左右,而聚氯酯(polyurethane,PUR)导管则可留置更久(可长达6周)。在一般治疗内容中,膳食内应剔除牛奶,奶制品或其它含乳糖的食物可能有助于乳糖不耐受患者症状的缓解。对于具有脂肪泻的患者,在其脂肪摄入量减至低于60～70克/天时症状可得到明显改善。对于具有腹部绞痛与腹泻的患者,如减少摄食含纤维性食物则也可能使症状得到缓解。在需要给予额外的膳食支持时,如有可能的话,应尽量采用口服配方膳方式进行治疗。有时,在开始应用口服配方膳时,可发生或加重腹泻与腹痛。如果开始阶段采用等张浓度的配方膳,以后逐步缓慢增加配方膳的渗透性,并以较细及带孔的管饲导管衡速输注,则可能避免这些副作用。最近,一组研究证明聚合物性膳与要素膳两者对活动性克罗恩病的疗效相当。在这两种膳食的各种成份均相同的情况下,发现氮源形式的不同(前者为酪蛋白与小麦蛋白,后者为氨基酸),并不影响诱导缓解的疗效。因此,价格较低廉、口感更佳的聚合物性膳可能更具实用价值。胃肠外营养疗法作为克罗恩病的基本疗法IBD进展与加重期时,单纯的补充液体与电解质的治疗,已远不能满足机体的营养需要,必须给予一定方式的营养支持疗法,包括完全性肠道休息疗法(totalbowelresttherapy)或经口摄食或管饲完全性要素疗法。避免经口摄食的方法可使腹泻与腹痛均得以减轻;胃肠道与胰腺分泌量明显降低,瘘管流出物以及肠道细菌数明显减少;停止经口摄食还可能减轻食物因素对炎性黏膜的损伤及激惹作用,促进黏膜损伤的愈合与再生。完全性经胃肠外营养疗法(totalparenteralnutrition,TPN)及完全性肠道休息疗法在IBD患者中的适应症,包括重症或病情恶化的IBD患者,或对内科治疗无效(如对肾上腺皮质激素治疗呈抵抗或依赖的患者),或不适宜手术治疗,或术前必须先予纠正其营养及代谢障碍的患者等。对于并发肠皮肤瘘管或肛周瘘管的IBD患者,一般也应考虑给予肠道休息及营养支持疗法。IBD患者中,所谓“难治性”病变的概念,或内科与外科治疗的具体适应症尚有许多不同看法。Rosenberg认为在经过最大努力的内科治疗后,仍有明显临床症状的患者可视为“难治性”病例。从临床营养学观点看,“难治性”这一概念也应包括经过积极营养支持疗法后,其摄食仍不能满足正常需要,并呈现营养不良状态者在内。TPN与完全性肠道休息疗法在无瘘管的克罗恩病及溃结患者中的疗效报道不一。一组研究比较了单用TPN(不进食)、鼻饲聚合物配方膳、及经口摄食加部分性经胃肠外营养(partialparenteraluntrition,PPN)三种不同治疗方式的效果,发现对克罗恩病的缓解率相似,而在后两种治疗方式中一年后维持缓解率更高。因此,认为肠道休息并不是促使克罗恩病缓解的必要因素。但Hanauer指出,对那些内科治疗无效的患者(无瘘管者),TPN及完全性肠道休息疗法几乎可使所有的克罗恩病患者的营养状态得到纠正(溃结约为61%),及住院期内即可得到临床缓解者可达81%(溃结约为35%)。根据这些资料可以看出,TPN及肠道休息疗法对克罗恩病的疗效明显优于溃结。此外,TPN治疗对克罗恩病回肠结肠炎或小肠病变者的疗法可能优于结肠克罗恩病患者。但在患者重新开始摄食后,部分患者可能发生复发,如2年后复发率可能达60%,4年后则高达85%。但复发率各研究组报道不一。也有报道认为TPN疗法并不能证明对IBD患者有所益处,甚至反而认为TPN治疗可能使结肠内的肠细胞被仃止供应其代谢与修复所必需的短链脂肪酸。但总的看法,仍认为TPN作为营养性辅助治疗,对严重IBD患者存在明显的营养不良者仍属必要。鱼油的病理治疗及病理生理作用最近许多研究对一些特殊的营养素作为IBD基本疗法的效果进行了评估。鱼油制剂的研究已有较多报道。活动性炎症性肠病患者花生烯酸(arachidonicacid,又称二十碳四烯酸)代谢物前列腺素E2与白三烯B4(leukotrieneB4)水平升高。前列腺素E2系由环氧合酶(thecyclooxygenase)途径所产生,可下调机体免疫功能,扩张血管及增加血管通透性;而白三烯B4则是5-脂氧合酶(5-lipoxygenase)途径的产物,是一种强力的中性白细胞化学吸引剂(chemoattractant)。存在于鱼油中的?-3系列的不饱和脂肪酸二十碳五烯酸(eicosapentaenoicacid,EPA)即可通过环氧合酶途径被代谢成前列腺素与血栓烷(thromboxanes);而通过5-脂氧合酶途径则可被代谢成为白三烯B5。白三烯B5作为中性白细胞化学趋向剂(chemotacticagent)的作用比白三烯B4弱30倍。因此,EPA可下调机体免疫反应及具有抗炎作用。鱼油也具有其它抗炎作用,如抑制白细胞介素-1,血小板激活因子,自由基清除,改善细胞膜流动性,以及抑制血小板聚集等。因此,对其它一些炎症性疾病,如类风湿关节炎与银屑病患者均有改善作用。通过随机、双盲对照性的临床与实验研究,均提示鱼油对溃结患者具有一定的有益作用,如降低患者直肠透析液中的白三烯B4浓度、改善结肠组织学变化、并有益于患者体重增加等。在使用鱼油期间,激素使用量可降低。鱼油对克罗恩病的治疗作用则报道不一。但最近研究认为,采用鱼油肠衣片制剂(每粒含500mg海洋脂质浓缩物,其中40%为EPA;20%为二十碳六烯酸,即DHA;其余40%为ω-6、ω-7和ω-9脂肪酸等。EPA每日剂量为1.8克,DHA为0.9克)时,ω-3脂肪酸的吸收更佳,具有减少副作用而提高疗效(减少患者复发)的优点。氨基酸之一的谷酰胺是快速增殖性细胞(如肠细胞与淋巴细胞等)的关键性能量底物。实验研究提示,无论经口或经静脉补充谷氨酰胺后,可有益于肠道炎症与黏膜损伤的结构与功能改善;也可减少门静脉内肠毒素水平,降低结肠内白介素8与肿瘤坏死因子-α的水平,以及减少肠内细菌易位等作用。初步临床研究表明,应用含有谷氨酰胺的肛栓剂可改善回肠贮袋-肛门吻合术(ilealpouch-analanastomosis)后患者的回肠贮袋炎。谷氨酰胺用于IBD临床的机制尚待进一步研究阐明。但它作为一种重要的非必需氨基酸及良好的供能物质,可具有显著的改善氮平衡与维护肠道功能的作用。也是核苷酸产生的必要物质。采用生长激素(每天0.25IU/公斤×7天,或以每天0.14mg/公斤的剂量)与谷酰胺(每天0.45～0.63克/公斤口服或静注)及高碳水化合物膳食协同治疗,可促进短肠综合症患者的肠适应能力,降低小肠通透性,或缩短或避免使用长期的TPN或家庭TPN治疗。但与胱氨酸与酪氨酸一样,因其在溶液中的不稳定性或难溶解性,难于供静脉输注使用。但它们的二肽合成品,如L-丙氨酰-谷酰胺(国内商品名为力肽,可用20%的溶液100ml/天的剂量,加入至少500ml氨基酸溶液中静脉输注),甘氨酰-L-谷酰胺,甘氨酰-酪氨酸,L-丙氨酰-酪氨酸及乙酰化氨基酸,如N-乙-L-酰-L-酪氨酸与N-乙-酰-L-胱氨酸等正在得到发展,可供临床应用。根据这些二肽的研究,可以看到TPN中应用的静注溶液从大分子蛋白质,逐步发展为小分子蛋白水解物,并进而为更小的氨基酸溶液所取代;而现今则又开始回到了输注一些小肽物质。最近,Merlion等人报告在术后TPN治疗同时辅以谷酰胺(L-丙氨酰-L-谷酰胺,0.3克/kg/day)输注(5天),使一组腹部大手术患者的住院期缩短(从平均21.7天降为15.5天),氮平衡及免疫功能(周围血淋巴细胞数从1.52/nl上升为2.41/nl)得到改善。短链脂肪酸(short-chainfattyacids,SCFA)主要包括乙酸、丙酸与丁酸,系由细菌发酵未被消化的膳食碳水化合物所产生。SCFA可有效地被结肠细胞所吸收。SCFA的氧化过程提供了结肠细胞的主要能量来源。曾有研究认为溃结可能代表了一种结肠黏膜能量缺乏状态,并同时伴有结肠内SCFA氧化代谢受损的过程。但最近研究证明溃结患者手术切除的结肠标本中分离得到的结肠细胞并不存在SCFA代谢障碍。临床上,应用SCFA灌肠可减轻所谓转向性结肠炎(diversioncolitis,即进行转向性结肠造口术后因粪便流向改变所致的结肠炎)患者的远端结肠的炎症。SCFA灌肠也可能减轻远端溃结的炎症。虽然,确切的疗效尚待进一步明确,但应用局部性或口服的5-氨基水杨酸(5-aminosalicylates,5-ASA)或肾上腺皮质类固醇制剂无效的远端溃结患者,可能对SCFA灌肠仍会产生一定疗效。短链脂肪酸用于治疗(灌肠)的基本溶液配方为60mM醋酸钠,30mM丙酸钠,40mM羟丁酸钠,及22mM氯化钠(pH校正到7.0)。开始时,以上述溶液60ml,每天2次经肛门或腹部瘘口滴入,滴注后保持仰卧位30分钟,1个月后滴注次数可减少为每天1次或每周2次。一般2周后可见改善,4～6周后痊愈。但停用1个月后,可能出现复发。干预后营养治疗1.围手术期tpn的营养治疗营养不良是可能发生诸多手术后并发症,包括创口与其它各种感染、创口裂开、吻合口漏,及迁延性肠梗阻等的危险因素。手术后一些回顾性研究证明,术前进行5～10天胃肠外营养支持治疗,可减少IBD患者术后感染及总的外科并发症,但迄今尚缺乏对照性临床研究。最近的前瞻性随机研究表明,术前胃肠外营养疗法对术前存在营养不良患者具有较肯定的有利作用。围手术期TPN可减少术后并发症发生率约10%;而仅在手术后进行TPN者,其术后并发症发生率比未治疗的对照者高10%。这些研究均强调了在手术前必须进行仔细的营养状态评估。术前存在明显营养不良的患者可从术前的营养支持疗法中获益;而术前仅存在轻度营养不良的患者,进行营养支持疗法不仅并无益处,反而可能增加感染并发症,延长住院期,增加医疗费用等。现一般均认为,有严重营养不良的IBD患者可推荐给予7～14天术前营养支持治疗,更多天数并未证明更有效。Christie与Hill研究证明,上述治疗可使活动性IBD患者的血清蛋白水平、呼吸肌及其它肌肉的功能在开始TPN治疗后1周内,在早于其它机体结构成分发生改变之前即得到明显改善。而且,Lashner等人报道,术前短期营养支持治疗可能使肠切除手术,比术前未给予营养支持治疗患者更局限化。但如需要急症手术的IBD患者,则不可因强调术前营养支持治疗而延误手术时机。目前,尚未对术前肠内与肠外营养治疗的效果进行过临床对照试验。由于肠内营养不但可达到营养恢复的效果,而且可使许多患者得到有效的肠道准备。因此,一般仍应首选管饲疗法作为IBD患者的术前营养恢复治疗。2.术后疗效分析肠道休息与TPN疗法或要素膳治疗,不但可使这些患者的临床症状减轻,营养状态改善,还可加速其瘘管的闭合,但在恢复经口摄食后,闭合的瘘管可再次复发,其长期疗效尚待进一步研究肯定(瘘管长期愈合者可能不到30%)。在给予营养支持疗法的同时,配合使用药物治疗可进一步提高疗效。如使用管饲疗法,导管应插入瘘管远端,以免使瘘管分泌物的排出量增加。3.营养治疗非结构治疗的必要性在罹有炎症性肠病,特别是克罗恩病的某些青少年患者中,往往可能伴有骨骼发育受阻与青春期延迟等发育障碍现象。迄今为止,尚未能肯定其生长发育阻滞现象是否与某一特定营养素发生缺乏有关;但多数研究均发现,这些患者的热卡摄入呈明显不足状态,其中较多患者系因腹痛与腹泻原因,使其膳食摄入受限。为了恢复其骨骼发育状态,必须使患者的营养需要量得到满足。进行必要的水杨酸偶氮磺胺吡啶、5-氨基水杨酸(5-ASA)类药或皮质激素治疗(可采用隔日疗法),往往可使症状得到明显缓解,促使患者摄取足够的可供其恢复生长发育所需的膳食与营养素。此外,一般尚需再给予一些口服用的配方膳或其它补充剂来满足热卡与蛋白质的需要量。如果口服方式治疗无效,则应采用强化性营养支持疗法,包括管饲或TPN,或两者结合的方式,多可使上