基于体素形态学方法的出血量与肝性脑病患者全脑灰质变化的研究

基于体素形态学方法的出血量与肝性脑病患者全脑灰质变化的研究

肝动脉疾病（mh）是肝动脉疾病的一种亚类型。肝动脉疾病患者具有神经认知障碍，具有可量化的脑诱导发电位和异常的智力测试1。典型患者可能存在轻度疲劳和视觉运动障碍。有研究指出在肝硬化患者中约有20%~80%可发展为MHE,但由于临床症状常常不明显,患者存在发生意外的隐患,因此MHE的早期诊断及对症治疗具有重要的临床意义。目前常用的临床筛查手段有脑电图(electroencephalogram,EEG),数字符号实验(digitsymboltest,DST)及数字连接实验(numberconnecting-A,NCT-A)。一些学者认为由于持续性的肝硬化和门静脉高压,终将导致大脑结构的变化,此改变可用CT和MRI观察到［2］。在近十多年中,常规MRI及功能磁共振技术越来越多的运用到临床中来,对于揭开肝性脑病的发病机制及脑部形态学变化起到了很大帮助。其中基于体素的形态学分析(VBM)是在体素水平对脑MR影像进行分析的技术,能定量计算局部灰、白质密度和体积的改变,从而精确地显示脑组织形态学变化［3］。随着VBM技术的临床研究运用的日益广泛,许多常见临床疾病如阿尔茨海默病,精神分裂及癫痫等病均利用VBM技术观察到了大脑灰白质体积的变化,为疾病产生的大脑形态学变化提供了可靠的影像学依据。但传统的VBM方法标准化及分割图像时容易产生误差,并且无法直接观察到脑实质的体积变化,于是由Good等［4］提出了优化的VBM法可以很好地解决这些的问题。目前国内外鲜有报道运用优化的VBM分析方法对MHE患者进行全脑的形态学研究。笔者将正常人和MHE患者的全脑体积扫描的数据进行计算机后处理,对全脑灰质进行VBM研究,探讨MHE患者脑部形态变化的特点。1u3000测试选取2012年12月至2013年5月来我院就诊的MHE患者16例,男7例,女9例,年龄36~78岁,平均(54.2±11.6)岁,中位年龄52岁,受教育年限为6~16年,平均10.2年。MHE判断标准:(1)所有患者均为临床确诊肝硬化。(2)DST成绩及NCT-A成绩明显异于正常对照(至少一项异于正常对照组2个标准差以上)。其中MHE组的DST成绩为(28±7.8),NCT-A成绩为(57±11.3)s,正常对照组DST成绩为(43+10.2),NCT-A成绩为(32.3+9.6)s。(3)排除了急性肝功能衰竭,酒精性肝硬化及除外任何可能导致脑功能紊乱的躯体和精神疾患。对照组,招募正常人17名,男7名,女10名,年龄40~70岁,平均(53.4±8.4)岁,中位年龄49岁,受教育年限为6~16年,平均11.4年。与实验组年龄、受教育年限匹配。对照组无神经或精神疾病史,无认知功能损伤史,无脑外伤、颅内感染及脑卒中史,没有精神药物依赖史。所有受试者均对本研究目的和方法知情同意,均为右利手,无MRI检查禁忌证。1.2临界面位扫描采用PhilipsAchieva3.0T磁共振全身扫描仪和标准头线圈。采用T1加权脑部三维磁化准备快速梯度回波成像(T1-weightedthreedimensionalmagnetizationpreparedrapidgradientechoimaging,T1WI3DMPRAGE)序列进行矢状位扫描。扫描参数:TR2000ms,TE30ms,翻转角8°,视野240mm×240mm,矩阵228×227,体素1mm×1mm×1mm,层厚1.0mm,层间隔0mm,扫描层数为150层。同时采集所有受试者全脑T2WI、液体衰减反转恢复序列(FLAIR),除外感染、肿瘤及其他引起的脑部信号改变。1.3全脑灰质体积变化对MHE组及对照组进行双样本的t检验统计分析,经AlphaSim校正后、取P<0.05,体素阈值>46个体素时,认为具有统计学意义,将具有统计学意义的体素叠加于三维T1WI上生成伪彩图,分析MHE患者全脑灰质体积变化的特点。2不同区域灰质体积比较MHE相较于对照组发现右侧小脑后叶、双侧豆状核、双侧壳、双侧中央后回、右侧舌回的灰质体积有明显减少。此外,双侧颞中回、双侧海马、左侧小脑后叶、左侧苍白球、左侧前扣带回、左楔叶及左颞下回等区域的灰质体积减少,差异也具有统计学差异。另外,相较于对照组,双侧丘脑及双侧脑干灰质体积有明显的增加(图1,表1)。3讨论3.1保乳手术的可重复性观测传统的勾画感兴趣区(regionofinterest,ROI)方法需要手工操作并且只能在局部对ROI进行分析和比较,VBM技术则是在全脑范围内对病变部位进行可重复性的观测,VBM比传统的ROI方法具有更强的客观性及可重复性等优点。然而,传统的VBM方法是在空间标准化时被试者的脑结构图像配准到统一模板上,使得所有受试者的脑图位置分布在同一区域以利于比较。但是每个人的大脑结构并不完全一致,受试者的脑室会因空间标准化时被扩大或缩小,将本来由脑室大小不同造成的结构差异反映成灰白质结构差异。减小这种误差的方法是对分割好的灰白质进行空间标准化而不是全脑标准化,采用优化VBM方法可以有效地解决这一问题。3.2mhe患者的脑空间记忆功能异常早期对肝性脑病形态学研究中曾有学者指出慢性肝性脑病患者及MHE患者有MRI可观测到的脑萎缩,尤其是额叶［5］。Montoliu等［6］发现MHE患者有可观测到的大脑皮层厚度的改变。有研究认为一些与肝硬化或肝功能衰竭的有关临床表现,如贫血、凝血功能紊乱等,或临床上使用的利尿剂及β受体阻滞剂,甚至实行门静脉分流手术均可能对脑组织的形态学改变产生一定影响［5］。近年来,一项用VBM技术对肝性脑病患者的脑灰质体积测量的报告指出,在肝硬化、肝性脑病及MHE患者中均发现大脑灰质体积的改变,并且这种变化会持续至肝移植术后,这项研究提示了肝性脑病患者脑实质的改变并非完全可逆或者恢复过程缓慢,并且灰质体积的下降程度和肝功能分级呈正相关关系。神经病理学研究认为,这些改变可能和氨以及其他神经毒素所导致的不可逆改变如神经元的坏死,锰的聚集及神经炎症有关。在本研究中,MHE患者左侧苍白球及双侧豆状核灰质体积显著下降,此区的变化和以往所报道的苍白球区T1信号增高有密切联系,以往一些研究报道指出肝性脑病患者双侧基底节区T1WI信号明显增高,主要位于苍白球区,并且尸检发现这和此区锰的高浓度聚集有关［7］。相关研究认为苍白球所处的基底节区和注意力的调节有密切联系,且苍白球区的T1值与血氨水平有着明显的关系,但其T1高信号不能提示肝性脑病的严重程度［8］。组织病理学上认为锰聚集会导致该区神经胶质细胞和小胶质细胞的慢性中毒反应,使相应区域的神经细胞坏死凋亡、神经元联络及传输功能紊乱从而使脑部功能网络受到影响。在本研究中发现双侧额下回灰质体积减少,额叶功能区有对记忆信息注意、抑制、管理及信息整合的功能,因此推测额下回损伤可能是MHE患者脑空间记忆功能异常的病理基础。另外患者的双侧海马、左尾状核、左前扣带回、左侧楔叶灰质体积均有下降。前扣带回被认为和反应应答的过程有关,尾状核及前额叶皮层连接组成了执行能力的处理环路,海马与片段记忆有关,MHE患者这些区域的变化提示神经元在这些区域的丢失,有可能直接导致了临床上可观测到的神经心理学及认识行为的改变。戚荣丰等［9］的静息态功能研究发现MHE患者双侧前扣带回,左侧海马旁回等默认模式网络的脑功能区连接作用较对照组减弱,说明其大脑在这些区域存在内源性功能组织损伤。值得一提的是,在本研究中发现MHE组的双侧丘脑体积较正常人有所增加,丘脑是皮质-纹状体-丘脑回路的连接节点,此区可能和情感的调节及认知功能有关。丘脑也是边缘系统的组成部分,其背内侧核与内侧颞叶边缘系统有广泛的联系,因此丘脑受累可能与记忆障碍有关。传统观点认为,作为一种代偿机制,丘脑体积的增加可能和神经节或神经胶质的病理性肥大或增生有关,但却没有相关的神经病理学证据证明此观点。在本研究中观察到MHE患者双侧小脑后叶的灰质体积有显著减少,这是之前类似研究中未曾报道的。近年来的各种临床神经心理学测评及影像学检查发现,小脑与大脑皮质的相关区域可能有联系,通过“大脑-小脑”环路参与对认知功能的调节［10］。Stoodley等发现,小脑后叶与语言、言语工作记忆有相关性执行功能有相关性。Leggiol等［11］研究显示,当小脑受损时会明显影响到患者的排序能力,这也提示了MHE患者在神经心理学测试方面的能力的下降可能和小脑受损有密切联系。与以往相关研究不符的是,相关一些研究中曾观察到双侧杏仁核及小脑蚓部的灰质体积下降［5］,在本研究中未出现相关改变,可能与样本量不足有关,也有可能由于应用的技术方法以及研究人群的差异等造成。另外在本研究中,左右半球灰质体积下降具有较大差异,目前的研究中还未有较为系统的解释,曾有研究发现精神分裂患者存在大脑结构的非对称性改变［8］,这可能和左右脑的功能分区不一致有关。本研究仍然存在一些不足之处:(1)患者样本量较小,需要进一步行较大样本量的研究。(2)由于明显肝性脑病患者病例较少且临床检查配合度较低,本研究仅限于MHE患者的研究,因此缺乏对肝性脑病患者脑实质改变与病情严重程度相关性的探讨。近年来,随着肝硬化患者的逐年增加,MHE患者也明显增多,由于发病较隐匿,常常被临床医生及患者本人或家属忽视