接触性热痛诱发电位的研究进展

接触性热痛诱发电位的研究进展

接触热损伤的诱导发电位是一种疼痛的时钟激发位。这意味着与皮肤接触可在一定范围内升高（或降低）的温度，从而刺激皮肤感觉神经末梢，并刺激神经系统反应。运用CHEPs以及与神经影像技术相结合可以记录痛觉的客观反应,评估痛温觉传导通路的情况;对探索痛觉本质、神经病理性疼痛(neuropathicpain,NP)病因及其病理生理机制研究提供一定方向;同时还可以对亚临床病变检测、指导临床用药和药物疗效评定有较大价值。本文就CHEPs技术的应用及其进展进行综述。1热痛与激光刺激痛觉是由体内、外受到各种伤害性刺激时产生的一种不愉快的体验,并伴有不同程度的情感、认知、性格和运动成分参与的复杂病理或生理现象。痛觉的传导存在双通路传导,即快痛(第一疼痛)和慢痛(第二疼痛)。快痛是组织受到伤害性刺激后立即产生的疼痛,旨在使远离伤害源以达到相对安全,表现为短暂、尖锐且有良好的定位感,由快速传导的有髓Aδ纤维介导;慢痛具有很强的情感成分,一般在温度伤害性刺激后约1s出现,并引起长时间的持续注意,引发行为反应以限制更深的伤害并最优化恢复,表现为灼痛、持续时间长且无明显的定位感,由慢速传导的无髓C纤维介导。皮肤中C纤维伤害性感受器的密度大于Aδ纤维伤害性感受器,且C纤维伤害性感受器的阈值低于Aδ纤维伤害性感受器,这两种感受器可分别被51℃(有害热)和41℃(无害热)温度刺激激活。因此,通过采用不同的温度刺激分别刺激Aδ纤维和C纤维进而了解到快痛以及慢痛所引起的不同大脑反应,判断疼痛的传导通路有无异常。痛觉的产生一般可以通过3种途径:化学刺激、机械刺激和温度刺激,其中热痛是三大诱发痛觉模式中最基本的一种,人类实验和临床的痛觉研究中普遍采用热刺激来进行生理学、病理学及药理学方面的评估,且热痛刺激是唯一能够激活产生温暖感受和伤害性细纤维传入的刺激方式。理想的痛刺激具有疼痛特异、可控、可重复性。目前实验性痛刺激有多种,如电击未经填补的中央门齿(unfilledcentralincisor)、电刺激正中神经或指神经、排针刺激腹部麦氏切口皮肤致痛、冷加压刺激、药物注射致痛、CO2或氩激光刺激、接触式热痛刺激等。但由于疼痛特异性、可控制性和可重复性差,限制了其广泛应用。如电刺激致痛虽然在四肢的任何部位都能刺激,但其伤害感受特异性较差,诱发电位的电生理变化可能包括非疼痛信号,且产生诱发电位所需刺激强度较大,受试者耐受性差,使其应用受到限制。激光刺激多采用CO2激光刺激(10.6μm波长),其原因包括:热量几乎被完全吸收;对热敏神经末梢渗透性低;神经受体激活的同步性高;人眼不可见,避免视觉刺激引起的诱发电位;易实现刺激调节范围。然而,高强度的CO2激光刺激后会有烧灼后红斑,激光刺激痛阈测定主要依靠激光照射的时间长短,但激光刺激的温度变化不易控制。另外激光脉冲刺激虽然可以共同激活Aδ、C纤维伤害性感受器,但很难探测与C纤维伤害性感受器激活相关的活动。这是由于Aδ纤维伤害痛觉感受器容易调整抑制C纤维感受器,C类纤维传导速度慢,从而易导致所记录到的诱发电位信号松散,波形离散。Kakigi等运用一片带有很多小孔的铝箔附于皮肤表面,运用一个激光脉冲刺激覆盖有铝箔的一部分皮肤,通过脑电图(EEG)和功能性磁共振成像(fMRI)的研究成功记录到了C纤维伤害感受器激光诱发电位。虽然证实了用低能量的激光刺激可以激活极小范围内的C纤维伤害性感受器,然而在临床中的操作相对来说仍然比较困难。CHEPs采用箔加热技术和Peltier效应,提供70℃/s的加热速度,使疼痛刺激能在250ms内上升55℃。相较于激光刺激器发出的光柱直径小,疼痛刺激时限短,诱发C纤维介导的超晚期的脑反射则需要附加操作,CHEPs具有较大的接触热电极,通过热觉刺激能够激活较大数量的伤害性感受器,获得清晰的精神物理反应。在兴奋Aδ纤维的同时,无需任何附加操作,其迅速的温度上升速度和CHEPs系统目的温度的高级控制使得感觉刺激以windup频率的形式发放(<0.33Hz),选择性的诱发出由C纤维介导的超晚期脑反射,从而测定出受试者对继发痛的反应(由C纤维介导),间接测量出C纤维的传导速度。并且具有安装和启动迅速、节约时间和金钱、良好的温度控制、较强的刺激强度等优点。2cheps在热刺激过程中的平衡CHEPs作为一种新兴的痛觉诱发电位检测方法,其操作方法:被检测者取卧位,闭目放松,室温约22℃,运用以色列Msdoc公司生产的CHEPS-Pathway疼痛和感觉评估系统,圆形刺激器(直径27mm,面积573mm2,加热速度70℃/s)。热刺激由计算机控制发出,刺激方式选择单个脉冲刺激,连续两个刺激之间间隔10s,连续刺激10次并进行平均处理。从基线开始(适应温度32℃),于不同强度水平应用可调节脉冲,刺激部位分别放在前臂掌侧面(主要为Aδ纤维)和光滑处皮肤(主要为C纤维)。为提高灵敏度,降低皮肤感受器疲劳所致的偏差,在刺激期间,示意受试者从热刺激的范围移开手臂。记录电极按国际EEG10-20系统置于Cz和Pz,参考电极置于前额,地线接于非测试侧手腕,阻抗<5kohm。最后利用特别的CHEPs设计软件,通过在线观察、记录、保存检测信号并将其输入Excel表进行数据分析。CHEPs生理性的诱发电位和传导径路上的表现形式为温度性伤害感受器电位-周围神经动作电位-突触后电位-传导束电位。从感受器受刺激转换成神经冲动后,要经过薄髓Aδ纤维和无髓C纤维两种伤害性传入纤维、脊髓背角的神经元、脊髓丘脑束、丘脑的神经元和核团最后投射到达皮层体感区及相关联的皮层与核团,形成痛觉诱发电位。郑菊阳等研究发现CHEPs只是由伤害性痛觉纤维传导,与刺激的痛觉质量有关,无痛的温觉刺激不产生CHEPs。在选择性的刺激C纤维时,可以选择47℃强度水平在光滑的皮肤处刺激,此刺激强度高于低阈值的Aδ纤维伤害性感受器(AMH2型),因此主要兴奋C纤维伤害性痛觉感受器,并可记录到C纤维介导的超晚电位,且温度不至于过高引起受试者不能耐受。在痛觉水平刺激时,可以引出的稳定成分波为Cz/N550、Cz/P750、Pz/P1000,且不同强度刺激不同部位,所测得的CHEPs各波潜伏期与性别、年龄、性别无关。另有研究表明,Cz/N550和Cz/P750由Aδ纤维介导,Pz/P1000是由C纤维介导的,N550起源于运动辅助区,P750起源于沟回(23区),疼痛强度与Cz/N550和Cz/P750具有相关性。因此依据Cz/N550、Cz/P750和Pz/P1000潜伏期以及NP波幅大小推断这两种纤维外周传入的完整性或受损情况,进一步评估与患者细纤维改变和神经源性疼痛相关的临床病理生理,进而指导临床用药、药物疗效评定等;亦有助于丘脑电刺激术的精确定位。3shecs的使用3.1引起痛觉的脑区及其激活的部位大量实验研究显示有广大的皮层网络参与疼痛的感觉、认知及情感方面,而广大的皮层之间又存在许多联系,构成痛觉相关脑网络(thepainrelatednetwork)。目前研究痛觉相关脑网络的方法就是采用fMRI。CHEPs与fMRI具有相容性,与fMRI结合具有高时间和高空间分辨率的优点。CHEPs系统发出的长而强的刺激可增加脑区活动,fMRI数据采集能够同步记录这些脑电信号。通过两者结合,可了解疼痛患者疼痛前与疼痛时的不同脑功能区。国外学者对12例正常受试者足背分别给予无害热(38℃)和有害热(44℃)CHEPs刺激的fMRI研究发现存在不同的脑网络模式负责感知无害热和有害热。顶下小叶(IPL)是无害热刺激激活的唯一脑区;继发性躯体感觉皮层(S2)、岛叶后部、运动前区(PMA)是有害热单独激活;两种不同强度刺激在额上回(SFG)、额中回(MFG)、额下回(IFG)、岛叶前部、小脑、辅助运动区(SMA)、丘脑、前扣带回(ACC)、豆状核、中脑均有激活。且两种不同刺激对IFG、丘脑、ACC、豆状核血氧水平依赖(BOLD)反应强度不同,无害热刺激早期S1有短时间的反应。双侧IPL的BOLD信号强度与无害热刺激产生的感觉频率有关,而对侧S1、S2与疼痛强度有关。Moulton等对33名健康受试者左足有害热(先给予能够承受的热痛的最高值,再给予小于各自能够承受热痛最高值1℃、2℃)和无害热(41℃)3个强度CHEPs刺激fMRI研究,显示仅有害热反应的脑区是对侧岛叶后部;无害热和有害热共同具有的激活脑区包括S1、S2、SMA、ACC、IFG;无害热、有害热在对侧S1、MCC、SMA脑反应不同。认为有害、无害热痛刺激有多个皮层区;各皮层区在痛觉处理方面功能不一样。也有学者报道丘脑、前额叶皮质(PFC)、小脑等脑区被激活。谭娟对24名正常受试者右前臂背侧分别给予41℃(无害热)和51℃(有害热)接触性热痛脉冲刺激fMRI研究,显示仅在无害热激活脑区有对侧颞横回、同侧豆状核、对侧缘上回、同侧中央后回、同侧IPL、双侧MCC、双侧PCC;仅在有害热激活脑区的有同侧杏仁核、双侧丘脑、对侧豆状核壳、对侧舌回、对侧中央后回、对侧SPL、对侧MTG、双侧楔前叶、对侧楔叶,两组均有激活的脑区包括:双侧STG、对侧杏仁核、双侧岛叶、双侧IFG、对侧海马、对侧豆状核、同侧MTG、双侧小脑。在双侧小脑、同侧楔前叶、对侧岛叶、对侧IFG、对侧中央后回,有害热刺激较无害热刺激激活大脑反应显著。以上研究均表明痛觉中枢存在多个脑区被显著激活,证实痛觉是一种复合感觉,由多个脑区共同作用,认为存在痛觉相关脑网络。两种不同刺激虽然有部分重叠脑区,但也有各自独立的脑区,且有些重叠的脑结构区的BOLD反应强弱仍存在差异,因此支持Aδ、C纤维在中枢径路有两套独立的传导通路,也表明Aδ、C纤维在司痛觉中作用不一,与国外研究相符。3.2cheps的应用目前,关于CHEPs的研究及临床应用,主要集中在疼痛疾病的诊断和治疗评估。Beitel等最早应用此技术研究猕猴面部无髓C纤维伤害性感受器的反应,从动物实验方面证实了其在评估C纤维伤害性感受器的有效性。随着CHEPs技术的广泛应用,此技术在评估痛觉方面的优越性得到肯定。Atherton等对41例临床初步确定感觉神经病的患者行CHEPs研究,结果显示感觉神经病患者CHEPs与组胺诱导皮肤红斑反应、表皮神经纤维密度计数(intra-epidermalnervefiberdensity,IENFD)和感觉定量试验等可评价感觉神经功能的方法均有正相关性,横向证实其在诊断感觉神经病的可靠性。靳梅运用CHEPs对37例亚急性脊髓联合变性患者进行研究,与正常受试者对照,发现在不同部位患者N波潜伏期均较正常对照组延长,而NP波幅较正常组下降;且CHEPs异常率高于体感诱发电位、周围神经传导及MRI。说明CHEPs可以客观反映SCD患者痛温觉传导径路情况,并能够发现临床的病灶,辅助SCD的诊断。李倩运用CHEPs评定50例糖尿病神经病变患者的脑神经及脊神经小纤维,发现CHEPs可在瞬目反射、R/D值(R1波潜伏期/面神经直接反应末端潜伏期)、神经传导等未见异常的情况下提前发现脑神经感觉小纤维病变及下肢感觉神经小纤维损伤,且在神经传导提示周围神经病变患者CHEPs异常更明显。也有其他研究CHEPs在慢性炎性脱髓鞘性多发性周围神经病、多发性硬化、吉兰-巴雷综合征、脑梗死、腕管综合征、糖尿病等疾病中的研究应用。另外,有研究发现继发痛/温觉的大小与C纤维兴奋的水平相关。许多神经病理性疼痛(包括周围性神经病理性疼痛和中枢性神经病理性疼痛)被认为是外周/中枢痛觉通路过度兴奋,即外周敏化和中枢敏化,疼痛加剧提示这个通路的C纤维受累。运用高低温度刺激(<45℃和≥45℃)可评估选择性的C温度觉纤维和C伤害痛觉感受器反应,进而评估神经病理性疼痛的发病机制以及疗效。另外,CHEPs还可以用来评估疾病的治疗结果。Pluijms等运用CHEPs来评估脊髓电刺激治疗15例痛性糖尿病多发性神经病变,发现治疗前后CHEPs仅见前臂背侧P2波延后,md-INCAT评分于治疗有效与无效组之间无差异,而有效组前臂CHEPs表现N2、P2潜伏期延迟较无效组的表现明显,说明前臂CHEPs可以用来评估脊髓电刺激治疗痛性糖尿病多发性神经病变的治疗效果。诸多研究证明CHEPs是检测痛觉传导通路的客观方法之一,可以与传统诊断手段互补,在一定程度上可以辅助疼痛科、神经内科、精神科等某些疾病的诊断以及疗效的评估。4cheps联合影像学目前临床上对有疼痛症状的患者的检测方