深部真菌感染与治疗课件

深部真菌感染与治疗1深部真菌感染与治疗1深部真菌感染一．病原学二．发病和诱发因素三．深部真菌感染的临床表现四．深部真菌感染的诊断五．各类抗真菌药物简述六．深部真菌感染的抗菌药物选用2深部真菌感染一．病原学2深部真菌病各脏器、皮下组织、皮肤（除表皮外）、粘膜由真菌引起的感染－深部真菌病表皮、毛发、甲床（角质层）真菌所致感染－浅部真菌病3深部真菌病各脏器、皮下组织、皮肤（除表皮外）、粘膜由真菌引起病原菌致病性真菌－组织孢浆菌、球孢子菌、类球孢子菌、皮炎芽生菌、着色真菌、足分支菌、孢子丝菌等条件致病性真菌－念珠菌、隐球菌、曲霉、毛霉属、放线菌、奴卡菌等，毒力低，正常人不感染，免疫功能低下时发病4病原菌致病性真菌－组织孢浆菌、球孢子菌、类球孢子菌、皮炎芽生发病机理致病性真菌广泛存在于土壤、腐烂植物、水果等食品→带有真菌孢子灰尘空气呼吸道进入人体→原发肺部感染→无症状的隐性感染

→抵抗力低下者或吸入孢子量多者→有症状的肺部感染

→淋巴、血行播散→败血症、心内膜炎、尿感、CNS感染及皮肤软组织感染→少数直接经皮肤粘膜进入人体→皮肤真菌感染（破损、叮咬）5发病机理致病性真菌广泛存在于土壤、腐烂植物、水果等食品→带有条件致病性真菌：广泛存在于外界土壤、植物、水、空气中以及人体的各部位（咽、肠道、泌尿生殖道、皮肤等下列情况诱发感染１．爱滋病；２．中性粒细胞缺乏或减少症；３．器官移植、骨髓移植；４．恶性肿瘤、糖尿病、尿毒症、慢性消耗疾病、烧伤；５．广谱抗菌药物应用；６．细胞毒类药物免疫抑制剂应用；７．留置Ｖ导管、导尿管、脑室引流管、心血管手术。6条件致病性真菌：广泛存在于外界土壤、植物、水、空气中以及人体临床表现

可波及各脏器（足分支菌常较局限），呼吸系受累最多１．呼吸系：急性肺部炎症、慢性肺部炎症（结节状），（后者需与结核、肿瘤鉴别），肺脓肿（放线菌、奴卡菌）２．CNS：脑膜炎、脑脓肿３．消化系：口腔（鹅口疮）、肠炎、肛周炎４．泌尿生殖系：肾盂肾炎、膀胱炎、阴道炎５．心血管系：心内膜炎（术后、吸毒等）６．皮肤：入侵部位感染较局限（着色真菌、孢子丝菌、足分支菌等）７．骨骼和关节：骨髓炎（孢子丝菌的皮肤外型、放线菌）；播散型芽生菌病、球孢子菌病、隐球菌、曲霉属均可累及骨骼致骨髓炎7临床表现

可波及各脏器（足分支菌常较局限），呼吸系受累最多１

表１各部位真菌感染的常见病原菌

感染部位

常见感染真菌肺部念珠菌属、曲霉属、隐球菌属、组织胞浆菌、球孢子菌中枢神经系统隐球菌、念珠菌属、曲霉属皮肤着色霉菌、孢子丝菌、足分支菌消化系统念珠菌属泌尿生殖系统念珠菌属、曲霉属心血管系统念珠菌属、曲霉属眼、耳、鼻念珠菌属、曲菌属、毛霉属

8表１各部位真菌感染的常见病原菌感染部位诊断诱发因素病原学检查①涂片检查，可行痰、尿、粪、脑脊液、脓液和血标本的直接涂片检查，怀疑隐球菌感染时，需墨汁涂片镜检，早期阳性率可达85%；②培养：可取各种体液标本及骨髓等组织进行培养，但除念珠菌属以外，各种真菌的阳性率均较低③组织病理学检查：淋巴结、皮肤、粘膜、肝脏、肺等内脏组织的穿刺、活检均有助于明确诊断。9诊断诱发因素9免疫学检查(有助于诊断,特异性及敏感性仍不满意)①抗原测定：适用于隐球菌、曲霉菌及组织胞浆菌，隐脑血清阳性率为75%，而CSF乳胶凝集试验阳性率可达92%，组织胞浆菌病的尿抗原阳性率为60%-90%；②抗体测定：约90%隐脑血清和CSF中均可检测到相应的抗体，组织胞浆菌病的血清抗体阳性率为70%-90%。分子生物学检查据报道核酸探针技术和PCR方法尚可用于深部真菌病诊断，但目前尚无广泛用于临床，故其特异性及敏感性有待于进一步证实。气象色谱法此方法可适宜于念珠菌病的诊断，因操作不便目前临床上很少采用。10免疫学检查(有助于诊断,特异性及敏感性仍不满意)10深部真菌的治疗原则根据感染部位、病原菌种类选择疗程需较长，一般为６～１２周或更长严重感染的治疗宜联合用药，两性Ｂ+5FC治疗条件致病菌感染，抗真菌同时，治疗原发病深部真菌感染形成感染灶（脓肿、结节、心瓣膜赘生物），根据病情需外科手术治疗11深部真菌的治疗原则根据感染部位、病原菌种类选择11抗真菌药物两性霉素B（amphotericinB)酮康唑(ketoconazole)制霉菌素(nystatin)咪康唑(miconazole)曲古霉素(trichomycin)克霉唑(clotrimazole)氟胞嘧啶(fluorocytosine)益康唑(econazole)灰黄霉素(griseofulrin)伊曲康唑(itraconazole)咪唑类(imitazole)氟康唑(fluconazole)

12抗真菌药物两性霉素B（amphotericinB)抗真菌药物分类多烯类：两性霉素B、制霉菌素、曲古霉素吡咯类：咪唑类：酮康唑、咪康唑、克霉唑、益康唑

三唑类：氟康唑、伊曲康唑氟胞嘧啶其他：青霉素、磺胺类13抗真菌药物分类多烯类：两性霉素B、制霉菌素、曲古霉素13抗真菌感染治疗全身用：两性B、5FC、咪康唑（静）酮康唑、氟康唑、伊曲康唑（口、静）青G（放线菌）、磺胺（奴卡菌）消化道：制霉菌素、曲古霉素、克霉唑、咪康唑（口）局部用：克霉唑、咪康唑、益康唑、制霉菌素金褐霉素（眼曲菌病0.1%溶液，1%软膏）14抗真菌感染治疗全身用：两性B、5FC、咪康唑（静）14两性霉素B广谱抗真菌MIC0.2～1mg/L静滴1mg/kg血0.5～3.5mg/L,1次给药～24h以上,T1/2kel24h,经肾排出2～5%／日，１周排出40%,CSF浓度低<血清，为其2～４％不良反应：①静滴后寒战、高热、头痛、恶心、呕吐；②肾毒性-肾皮质缺血，肾小管损伤；③低钾血症，心律紊乱；④贫血；⑤心血管：室颤，血栓性V炎；⑥N.S毒性（鞘内注射）；⑦肝毒性；⑧过敏反应

15两性霉素B广谱抗真菌MIC0.2～1mg/L15两性Ｂ投药法

初试以１-５mg/次或０.02-0.1mg/kg/次，以后酌情每加５mg(qd或qod),直至每日总剂量0.6-0.7mg/kg/次，（25mg/日）维持应用，隔１～２日，最高可至１mg/kg/次，现少用。总疗程剂量1.5-3.0g,疗程１～３月，长者６月，敏感真菌20~30mg/次。

注意事项；１、静滴避光，每次滴注时间不<6h,浓度不大于10mg/100ml;2、给药前解热镇痛剂；3、同用琥氢考25～50mg或地米２～５mg;4、每周随访电解质，血、尿常规、EKG、肝、肾功能；5、根据调整药物剂量16两性Ｂ投药法初试以１-５mg/次或０.02-0.1mg/两性B局部用药鞘内：成人0.05-0.1mg/次,渐增至0.5mg/次，不>1mg/次,隔２～３日，总量15mg±,同用肾上腺皮质激素，>0.3mg/ml,缓慢。气溶吸入：成人5～10mg/次（50中5～10mg)超声雾化吸入：0.01～0.02%（50中5～10mg)眼、皮肤：0.2～0.3%溶液膀胱冲洗:5mg/日,0.01～0.02%浓度，5mg加入1000ml灭菌注射用水，40ml/h,疗程5-10天17两性B局部用药鞘内：成人0.05-0.1mg/次,渐增至0.两性霉素B脂质体特点:分布于网状内皮组织、肝、睥和肺组织中，减少肾组织浓度，低血钾及肾毒性少见（常用的两性霉素B为去氧胆酸盐肾浓度高）剂量高/天3-6mg/kg,(0.6-0.76mg/kg),滴速相对快品种：目前在欧洲上市有三种剂型1.两性霉素脂质复合体（ＡmphotericinBlipidcomplex,ABLC)2、两性霉素Ｂ胶质分散体（AmphotericinBcolloidddispersion,ABCD)3、两性霉素Ｂ脂质体（liposomeamphotericinB,AMBL)适应症：曲菌病、隐球菌病、念珠菌病临床疗效尚在进一步评价18两性霉素B脂质体特点:18制霉菌素口服不吸收，粪便中排出，局部刺激性小不良反应：恶心、呕吐、腹泻等用法：成人50～１００万Ｕ/次，每日3-4次，治疗预防用口腔涂用：制成甘油、混悬液（制霉菌素100万Ｕ+甘油10ml+水至60ml）皮肤念珠菌病：软膏10-20万/g阴道念珠菌病：阴道栓剂是10万/只，每日1-2次x15日曲古霉素成人口服5-10万Ｕ/次，每日3-4次，主要用于消化道19制霉菌素19克霉唑光谱，10mg/l以下可抑制大部分真菌癣菌、隐球菌、念珠菌）口服吸收差，3g空腹服2h1.29mg/l,6h0.78mg/l胃肠道反应多，肝损害（ALT上升）局部用：1%霜，1-5%软膏口服：现不用20克霉唑光谱，10mg/l以下可抑制大部分真菌癣菌、隐球菌、念氟胞嘧啶抗真菌谱狭窄：念珠菌、隐球菌有效口服吸收给药量的76-89%，每日150-200mg/kg(q6h)Css35-70mg/lT1/23-6h,尿排泄80-90%，体内分布广，CSF为血浓度的50-100%胃肠道反应、血象改变、ALT一过性上升、过敏反应，大鼠致畸，孕妇除非有绝对指征，一般不用每日100-150mg/kg，口服分4次，静滴2-3次（1%-250ml)肾功能减退者减量

21氟胞嘧啶抗真菌谱狭窄：念珠菌、隐球菌有效21咪康唑广谱，MIC<2mg/l口服吸收差，1g口服Cmax2-5mg/l静滴400-1000mgCmax2-5mg/l静滴1g(单次）CSF0.1-0.4mg/lT1/2kel20-40h,尿中排出代谢物及原药胃肠道反应、血栓性V炎、过敏反应、高脂血症、ALT上升投药法：成人口服3g/日，3次分服静滴：成人600-1200mg/日，分2-3次外用：2%霜本品口服吸收少，静滴不良反应多，目前主要制成霜剂软骨作皮肤癣菌或皮肤粘膜感染22咪康唑广谱，MIC<2mg/l22酮康唑广谱：皮肤癣菌、念珠菌、皮炎芽生、孢子丝菌单次口服200mg、400mgT1/26.5-9h平均Cmax3.6、6.5mg/l口服易吸收，胃酸减少时吸收减少分布至炎症关节液、唾液、胆汁、脂肪、皮肤、血脑屏障穿透差，CSF浓度低<1mg/l主要胆汁排泄，2-4%尿中原药排出恶心、呕吐、腹泻1-3%；头晕、失眠、皮疹、搔痒2%：肝损害，偶有严重肝毒性0.01%（有死亡者），一般轻度，可逆，动物致畸用于泌尿生殖道、呼吸、皮肤软组织感染等治疗深部真菌病200-400mg/日23酮康唑广谱：皮肤癣菌、念珠菌、皮炎芽生、孢子丝菌23氟康唑广谱抗真菌：深、浅部真菌，对曲菌较差口服吸收完全，吸收给药量的80-90%每日200mg口服，14天后达Css10.1mg/l每日400mg口服，14天后达Css18.9mg/l每日100mg口服，10天后达Css6.3mg/lT1/227-34h,血蛋白结合率12%体内分布广：皮肤、水泡液、痰等达血浓度1-2倍，CSF为血浓度50-60%，炎症时更高，尿中排出60-75%（肾功能减退时需减量）不良反应：2386例中10%，半数消化道，其次皮疹，N.S1%(头痛、头晕、失眠等），一过性ALT上升1%，病人可耐受长程治疗24氟康唑广谱抗真菌：深、浅部真菌，对曲菌较差24适应症：AIDS口咽部念珠菌感染，慢性皮肤粘膜念珠菌感染（酮康唑无效者仍可用）念珠菌所致肺、腹腔感染、肾盂肾炎AIDS隐球菌脑膜炎，减少复发剂量：皮肤粘膜念珠菌感染：口服400mg以后/日静滴：初400mg，以后100-200mg/日败血症、脑膜炎及严重深部真菌感染：前3日600-800mg/日，以后400mg/日25适应症：25伊曲康唑itraconazole广谱抗真菌：浅、深部真菌、包括曲菌高度脂溶，食物同服，吸收上升成人空腹口服200mgCmax0.3mg/l(5h),血清蛋白结合率99%，组织浓度为血浓度2-5倍，肝内代谢（转为无活性代谢物），胆汁和尿排出胃肠道反应、头痛、头晕、搔痒等，毒性低于酮康唑临床用于皮肤癣菌感染疗效佳，有效率80%，曲菌病的有效率为39-70%长程治疗AIDS患者隐球菌病中性粒细胞缺乏症真菌感染预防尚待进一步评价剂量200-400mg/日26伊曲康唑itraconazole广谱抗真菌：浅、深部真菌、包抗真菌新药近年来多种三唑类和脂肽类抗真菌新药如伏立康唑（Voriconazole）、Posaconazole、Ravuconazole、Caspofungin等，Caspofungin已获准上市，余均在Ⅲ期临床试验中与沿用抗真菌药物相比，新药抗真菌谱更广以及耐受性好。27抗真菌新药近年来多种三唑类和脂肽类抗真菌新药27念珠菌病菌种：白色念珠菌最多见，其次热带念珠菌，平滑念珠菌，少数克柔氏念珠菌，类星念珠菌发病率：90年代初发病率为80年代的2-5倍存在：外界广泛存在、乳制品、水、水果、蔬菜等，内环境：人体皮肤、呼吸、消化道传播：内源-消化道->全身、其他部位入侵外源：-直接接触、大手术、输液28念珠菌病菌种：白色念珠菌最多见，其次热带念珠菌，平滑念珠菌，念珠菌病临床表现原发性常由外源性白念珠菌侵入，病变较局限，预后佳继发性常由内源性念珠菌感染，机体免疫缺陷情况下感染，常为全身性、预后差病变：炎症性、化脓性、肉芽肿性1、消化道念珠菌病：口腔-鹅口疮、黑毛舌、肠炎2、阴道炎：孕妇，正常人均可检查到念珠菌3、角膜炎29念珠菌病临床表现原发性常由外源性白念珠菌侵入，病变较局限，预念珠菌病临床表现4、肺念珠菌病：轻者支气管炎型，肺炎型：发热、咳嗽、X线弥漫性斑点状或小片状阴影5、泌尿系：尿道插管-原发性，多伴下尿路，血行播散-肾，继发性，脓肿，重者

累及肾功能6、心内膜炎：心瓣膜病、心血管手术、心导管检查、药物成瘾、发热、贫血、杂音7、脑膜炎：可自消、呼->血循、静脉导管，CSF细胞<200/mm3，蛋白增多，糖减少30念珠菌病临床表现4、肺念珠菌病：轻者支气管炎型，308、念珠菌菌血症长期（>20天）静脉输液者易发生，血培养（+），24h（-），也可恶化。9、念珠菌属败血症原发病重，内源：肠道入血临床：发热：早期（24-48h）血（+）高，并发眼内炎：视力减退，眼底棉絮状变病原菌：白念珠菌多见，其他念珠菌比例上升318、念珠菌菌血症31念珠菌病的治疗泌尿道、消化道：酮康唑0.2Bid或氟康唑0.2qd口服呼吸道：酮康唑、氟康唑口服或氟康唑静脉给药败血症：氟康唑初3日600-800mg，以后400mg/日，疗程至症状消7-10天克柔念珠菌及光滑念珠菌，中粒减少：两性B+5FC氟康唑耐药、肾损害者选用两性霉素B脂质体32念珠菌病的治疗泌尿道、消化道：酮康唑0.2Bid或氟康唑0.隐球菌病存在于空气、鸟粪等，人自呼吸道吸入，免疫功能低下者致病肺部：病变轻,少数呈肉芽肿样,X线侵润性病变或粟粒脑膜炎：颅底