双磷酸盐类药物的研究进展-王杰军教授

双膦酸盐类药物的研究进展上海长征医院王杰军双磷酸盐药物的分类与进展通用名上市国家国内上市时间目前代表生产厂家依替膦酸钠(Etidronate)美国1996年依膦邦得林江苏正大天晴药业成都制药厂氯屈膦酸钠Clodronate芬兰1988年骨膦固令德国先灵制药南京制药帕米膦酸二钠Pamidronate瑞士1996年阿可达博宁诺华制药深圳海王制药阿伦膦酸钠Alendrinate美国1998年福善美默沙东制药伊班膦酸钠Ibandronate德国2001年艾本河北医科大学生物工程中心唑来膦酸Zoledronate瑞士2004年天晴依泰江苏正大天晴药业双膦酸盐分类

Alendrinate、Ibandronate

抑制

GTP结合蛋白转录后的修饰

破骨细胞活性丧失破骨细胞调亡

Clodronate

细胞内代谢形成

β–γ亚甲蓝累积

破骨细胞活性降低含氨基不含氨基OHOPOHClCClHOPOHO氯屈磷酸钠（一代）OHOPONaH2NCH2COHHOPONaO帕米磷酸二钠（二代）OHOPONaCH3(CH2)4NCH2CH2

COHH2OCH2HOPOHO伊班磷酸钠（三代）Ref1.GreenJR,MüllerK,JaeggiKA.PreclinicalpharmacologyofCGP42'446,anew,potent,heterocyclicbisphosphonatecompound.JBoneMinerRes.1994;9:745-751.Ref2.GreenJR,SeltenmeyerY,JaeggiKA,WidlerL.Renaltolerabilityprofileofnovel,potentbisphosphonatesintwoshort-termratmodels.PharmacolToxicol.1997;80:225-230.唑来膦酸最新一代、强效双磷酸盐1,2杂环中含氮的双磷酸盐，组成：一个双磷酸盐骨架结构

引入含氮咪唑环、在关键位上含有2个氮原子几种双膦酸盐作用强度比较双磷酸盐抗骨吸收能力

Etidronate

1

Clodronate

10

Pamidronate

100

Risedronate

5,000-10,000

Alendronate

1,000

Ibandronate

10,000

Zoledronate

20,000Ref1:FleischH.Bisphonates:Pharmacologyanduseinthetreatmentoftumor-inducedhypercalcaemiaandmetastaticbonedisease.Drugs,199:,42:919GreenJR,etal.JBoneMinerRes.1994;9:745-751.103102101100100101102103104105106体外相对抑制强度（小鼠颅盖骨培养）OlpadronateIbandronateClodronateEtidronateNeridronatePamidronateAlendronateRisedronateZoledronicAcidr=0.97体内相对抑制强度，高钙血症小鼠双膦酸盐在体内作用强度的比较双膦酸盐的相对抑制强度1Ref1:

GreenJR,MüllerK,JaeggiKA.PreclinicalpharmacologyofCGP42'446,anew,potent,heterocyclicbisphosphonatecompound.JBoneMinerRes.1994;9:745-751.0.051.002.777.4435.9043.608470100200300400500600700800900clopamolpalerisibazol体内相对于PAm的强度线性标度高钙血症大鼠筛查理想的双膦酸盐药物在新的药物学模型中筛查出300种双膦酸盐类似物目标：新的化学结构抗骨吸收能力更强骨盐沉着作用降低肾脏和胃肠耐受性好生物利用度提高骨破坏的机理类骨质矿化骨成骨细胞破骨细胞内衬细胞骨细胞生理学骨细胞生理学

破骨细胞前体破骨细胞活化增殖溶解的骨盐消化的有机质H+蛋白水解酶成骨细胞占据吸收空洞合成骨基质钙盐沉积的骨钙盐沉积双磷酸盐的作用机制与磷灰石相结合选择性聚积在破骨细胞周围有过量骨质溶解时局部释放破骨细胞活性破骨细胞数量抑制分化成熟抑制在骨表面粘附酸产生减少酶活性降低异戊烯化降低促使细胞凋亡细胞骨架改变产生细胞毒产物-ATP类似物抑制破骨细胞形成、分化成熟和活性，促进其凋亡骨吸收过程中局部释放浓集在新矿化的骨质和破骨细胞下调制成骨细胞和破骨细胞之间信号传递双磷酸盐的作用机制RasSRhoSMevalonateGeranyldiphosphateFarnesyldiphosphate

GeranylgeranyldiphosphateHMG-CoA含氮双磷酸盐抑制鸟苷三磷酸结合蛋白的异丙烯化，此过程是破骨细胞形成、发挥活性和存活所必需的。含氮双磷酸盐作用的分子机制Ref:AdaptedwithpermissionfromDunfordJE,etal.JPharmacolExpTher.2000;296:235-242.对0.1µM双磷酸盐处理的J774细胞

抑制法尼基二磷酸盐合成酶活性92%22%8%1%60%

Ctrl Clod Etid Pam Zol Til 100µM 40hr17kD26kD21kD70kD60kD含氮双磷酸盐抑制兔破骨细胞蛋白异戊烯多转酶Ref:Coxonetal.JBoneMiner

Res.2000;15:1467-1476.02004006008001,000ZolRisAle对照PamCaspase活性/对照%平均值±标准差含氮双磷酸盐激活兔破骨细胞中Caspase-3样蛋白酶Ref:BenfordHL,etal.CalcifTissInt.1999;64(suppl1):S45.Abstract0-33.未凋亡的破骨细胞

细胞凋亡双磷酸盐凋亡中的破骨细胞

Caspase激活细胞质浓缩细胞核碎裂空泡形成含氮双磷酸盐促进破骨细胞凋亡双膦酸盐的抗癌作用唑来膦酸临床前期的抗肿瘤效应在体外抑制各种人肿瘤细胞株的增殖和降低其存活能力在体外诱导各种人肿瘤细胞株的凋亡在体外抑制人乳腺癌细胞侵入细胞外基质在体外抑制人内皮细