人工合成及抗真菌药（动物药理学课件）

第四章

人工合成及抗真菌药（磺胺类药物）氟喹诺酮类药磺胺类药酰胺醇类药其他合成抗菌药第三节合成抗菌药常用药物：恩诺沙星、麻保沙星一、喹诺酮类药物含有羧基显酸性，在水中溶解度小，但在强碱水溶液中有一定溶解度。结构中3，4位为羧基和酮羰基，极易和金属离子如钙、镁、铁、锌等形成螯合物喹诺酮类抗菌药遇光照可分解，应采取避光措施。理化性质22课堂活动讨论：某个医院护士给病人静脉点滴三代喹诺酮类抗菌药时用黑色纸包裹输液瓶，有必要吗？根据我们所学的知识，对喹诺酮类抗菌药应采取哪些避光措施？喹诺酮类抗菌药遇光照可分解，可对病人产生光毒性反应，使用前后均应避光。但静脉点滴时由于时间短暂，没有必要用黑色纸包裹输液瓶。应采取避光措施是：使用前运输和贮存时要避光，病人用药后（特别是静脉点滴该类药物后）要避免阳光暴晒。一、喹诺酮类药物喹诺酮类药物对G-和支原体有强大的抗菌作用，对革兰氏阳性球菌作用较差。喹诺酮类药物氟喹诺酮属广谱杀菌药，对革兰阴性菌、阳性菌、结核分枝杆菌、军团菌、厌氧菌、支原体及衣原体有杀灭作用。抗菌谱八、喹诺酮类抗菌药物第一代(1962年)奈啶酸仅用于尿路感染。第二代(1970年)吡哌酸可用于尿路、肠道感染。第三代(1980年)氟喹诺酮类可用于各系统感染的治疗。加替沙星、盐酸莫西沙星（第四代）新氟喹诺酮类，可用于厌氧菌治疗。一、喹诺酮类药物可产生消化系统、中枢神经系统的不良反应。对幼龄动物关节软骨有一定损害。可引起过敏反应。与金属阳离子药物和饲料添加剂合用可发生螯合作用。肝药酶诱导剂可降低抗菌活性。要有足够疗程；长期应用可产生耐药。缺点课堂活动喹诺酮类抗菌药应怎样口服？

有的医生在给病人开处方给药时，特别注上喹诺酮类抗菌药应在饭后服用，最好与食物同服可避免对胃肠道的刺激；因而病人在服药时与大量食物同服，虽然避免了对胃肠道的刺激，但药效也受到影响，请分析原因。分析：因为喹诺酮类抗菌药含有羧基显酸性，对胃肠道有刺激性，应饭后服用。但由于其3，4位的羧基和酮羰基极易和金属离子如钙、镁、铁、锌等形成螯合物，降低药物的抗菌活性，所以这类药物不宜和牛奶等含钙、铁等食物和药品同时服用。但与食物同服时应注意食物种类，最好服用食物15分钟以后再服。课堂活动喹诺酮类抗菌药应怎样口服？【临床用途】用于治疗各种敏感菌所致感染药物渗入骨组织超过其他抗菌药物，故急、慢性骨髓炎和化脓性关节炎的治疗以本类药物为首选。伤寒沙门氏杆菌对本类药物高度敏感，可替代氯霉素作为治疗伤寒的首选药。宠物临床上主要用于消化、呼吸、泌尿生殖系统和皮肤软组织的感染性疾病。恩诺沙星兽医专用的第三代氟喹诺酮类，有广谱杀菌作用，对静止期和生长期的细菌均有效。本品对多种革兰氏阴性杆菌和球菌有良好抗菌作用，包括绿脓杆菌、克雷伯氏菌、大肠杆菌、肠杆菌属、弯曲杆菌属、志贺氏菌属、沙门氏菌属、气单胞菌属、嗜血杆菌属、耶尔森菌属、沙雷氏菌属、弧菌属、变形杆菌属等。对布鲁氏菌属、巴斯德氏菌属、丹毒丝菌、博德特氏菌、葡萄球菌、支原体属和衣原体也有效。但对大多数链球菌的作用有差异，对大多数厌氧菌作用微弱本品给畜禽内服或肌内注射后吸收迅速，分布容积大，在体内广泛分布，清除半衰期较长。恩诺沙星【用途】（1)牛、犊的大肠杆菌病，溶血性巴斯德氏菌，牛支原体引起的呼吸道感染，犊沙门氏菌感染，乳腺炎等。（2)猪的链球菌病、溶血性大肠杆菌肠毒血病（水肿病)、沙门氏菌病、支原体肺炎、胸膜肺炎、乳腺炎-子宫炎-无乳综合征及仔猪白痢和黄痢等。（3)犬、猫的细菌或支原体引起的呼吸、消化、泌尿生殖等系统及皮肤的感染。对外耳炎、子宫蓄脓、脓皮病等配合局部处理也有效。（4)禽的沙门氏菌、大肠杆菌、巴斯德氏菌、嗜血杆菌、葡萄球菌、链球菌及各种支原体所引起的感染。麻保沙星/马波沙星抗菌谱广，抗菌活性强。对多数肠杆菌、多杀性巴斯氏菌、绿脓杆菌、金黄葡萄球菌、中间葡萄球菌有效，与恩诺沙星和环丙沙星相当。【用途】临床上用于治疗犬的深部及浅表皮肤感染疾病、尿道感染，猫的皮肤及软组织感染、急性上呼吸道感染。二、磺胺类药物三、分类磺胺类药按照在体内吸收情况分为：肠道易吸收磺胺短效磺胺：磺胺异噁唑(SIZ)；中效磺胺：磺胺嘧啶(SD)、磺胺甲基异噁唑(SMZ)；长效磺胺：磺胺多辛(SDM，周效磺胺)。肠道难吸收磺胺:柳氮磺吡啶（SASP）外用磺胺类药:磺胺嘧啶银（SD-Ag）课堂活动配制磺胺类药物钠盐注射液的注射用水能否在煮沸、放冷数天后，再用来溶解其钠盐原料配制注射液？不能。因为磺胺类药物钠盐属于强碱弱酸盐，且磺胺类药物的弱酸性小于碳酸的酸性，配制磺胺类药物钠盐注射液的注射用水在煮沸、放冷数天后，会吸收空气中二氧化碳形成碳酸，溶解磺胺类药物钠盐后会导致析出磺胺类药物的沉淀。课堂活动磺胺类药物虽然易被氧化变色，但保存得好，可贮存多年而不变质，如何保存？根据影响药物氧化的环境因素，磺胺类药物易被氧化变色，保存时应采取的措施是：应注意调节pH值，加抗氧剂和金属离子络合剂，避光、密闭和阴凉处保存。磺胺类药物抗菌谱高度敏感：链球菌、肺炎球菌、沙门氏菌、化脓棒状杆菌敏感：葡萄球菌、变形杆菌、巴氏杆菌、大肠杆菌、产气夹膜梭菌、炭疽杆菌较敏感：放线菌、衣原体和某些原虫不敏感：支原体、螺旋体、结核杆菌、立克次体实例分析下列处方是否合理？某患犬诊断为流行性脑膜炎，医生开据了下列处方：10%磺胺嘧啶钠注射液2ml维生素C注射液5mli.v.10%葡萄糖液500ml分析处方，判断其是否合理并说明原因，如不合理需采取什么措施？分析：不合理，磺胺类药物显弱酸性，且其弱酸性小于碳酸的酸性，其钠盐的水溶液遇酸性药物会析出沉淀；维生素C注射液显酸性，两种药液混合会发生沉淀，所以应将上述两种注射液分别给药。应用磺胺药物应注意：首剂加倍。脓液和坏死组织含大量PABA，局部应先清创排浓人体细胞能直接摄取外源性叶酸，不受磺胺药影响。单用时细菌对磺胺药容易产生耐药性。细菌通过改变代谢途径，直接利用外源性叶酸而产生耐药。并通过质粒介导，使同类药物问产生交叉耐药。5.耐药性6.临床用途SD防治流行性脑脊髓膜炎，常作为首选药。治疗敏感菌所致的急、慢性尿路感染、肠道感染、呼吸道感染等，泌尿系感染选用尿中浓度较高的SIZ、SMZ或含TMP的复方制剂。伤寒可选SMZ＋TMP；SD＋链霉素治疗鼠疫。泌尿系统：引起结晶尿、血尿、管型尿，以SD常见，SMZ大量久用会出现。预防措施：用等量的NaHCO3多饮水避免长期用药，定期检查尿常规采用两种以上磺胺药老年及肾功能不良者，以及脱水、休克者慎用或不用7.不良反应过敏反应：局部用药易发生，磺胺类之间有交叉过敏反应，用药前需询问过敏史。一出现即停药，并用抗组胺药或糖皮质激素治疗问病人是否有过敏史造血功能反应：偶见粒细胞减少，再障及血小板减少症。肝损害：黄疸、肝功能减退，严重者可见急性肝坏死。其他：中枢抑制，胃肠道反应，驾驶员、高空作业者忌用。孕妇禁用TMP。7.不良反应课堂活动防治磺胺类药物对泌尿系统损害的措施是什么？应避免长期用药，假若需要长期服用时，应与NaHCO3同服，以碱化尿液，提高乙酰化物在尿中的溶解度。服药同时应多饮水，并定期检查尿常规。三、抗菌增效剂抗菌谱与磺胺类药相似，抗菌活性较强能增强磺胺药和多种抗生素抗菌作用的药物。常用药：甲氧苄啶（TMP）、二甲氧苄啶（DVD）。细菌易产生耐药性，很少单独使用，主要与其他药配伍使用。四、硝基呋喃类和硝咪唑类一、硝基呋喃类代表药物：呋喃妥因（呋喃坦啶）、呋喃唑酮（痢特灵），是人工合成的抗菌药。抗菌谱广，不易产生耐药性。呋喃妥因：口服较易吸收，尿中浓度高，主要治疗泌尿道感染。在酸性尿中抗菌作用增强。呋喃唑酮：口服不易吸收，主治菌痢、肠炎、霍乱等消化道感染，栓剂治疗阴道滴虫病。其抗幽门螺杆菌作用，可用于治疗胃、十二指肠溃疡。二、硝咪唑类目前是抗厌氧菌、阴道滴虫和阿米巴原虫的首选类药物。【临床应用】厌氧菌引起的各种感染，如口腔、腹腔、女性生殖道、下呼吸道、骨和关节感染。幽门螺杆菌所致的消化性溃疡。滴虫和阿米巴原虫所致的相关感染，如鸡组织滴虫病。与破伤风抗毒素合用治疗破伤风。对鸡的弧菌性肝炎、坏死性肠炎甲硝唑（metronidazole，灭滴灵）、酰胺醇类氯霉素1950年发现氯霉素诱发致命性不良反应（抑制骨髓造血机能），其临床应用受到极大限制。再生障碍性贫血：发病率与用药量、疗程无关，一次用药亦可发生。发生率低（1/3万），但死亡率很高。多在停药数周或数月后发生。幸存者日后发展为白血病的几率很高。氟苯尼考氟苯尼考,氟甲砜霉素，是在八十年代后期成功研制的一种新的兽医专用氯霉素类的广谱抗菌药。是替代氯霉素和甲砜霉素的新一代氯霉素类抗生素氟苯尼考本品口服吸收迅速，分布广泛，半衰期长，血药浓度高，血药维持时间长，无再障副作用，不易产生耐药性，无残留，无交叉耐药性。主要用于敏感细菌所致的猪、鸡、鱼的细菌性疾病和支原体感染。对畜禽大肠杆菌所引起的疾病，猪传染性胸膜肺炎、喘气病等疗效独特。氟苯尼考家畜类：用于防治猪的气喘病、传染性胸膜性肺炎、萎缩性鼻炎、猪肺疫、链球菌病等引起的呼吸困难、体温升高、咳嗽，采食量下降、消瘦等有极强疗效，对大肠杆菌等引起仔猪黄白痢、肠炎、血痢、水肿病等有显著疗效。对鸭的传染性浆膜炎、大肠杆菌、绿脓杆菌等效果明显氟苯尼考3、禽类：用于防治禽由大肠杆菌，沙门氏杆菌、巴氏杆菌等引起的霍乱、雏鸡白痢、脐炎、心包炎、细菌、支原体等引起的慢性呼吸道病、传染性鼻炎等。抗病毒药阿糖腺苷、阿昔洛韦、利巴韦林、金刚烷胺、吗啉胍、干扰素、聚肌胞、中药抗流感病毒药金刚乙胺和金刚烷胺可特异性抑制A型流感病毒，大剂量也可抑制B型流感病毒、风疹和其他病毒。金刚乙胺抗A型流感病毒的作用优于金刚烷胺，抗病毒谱也较广。主要用于预防A型流感病毒的感染。利巴韦林是一种人工合成的鸟苷类衍生物，为广谱抗病毒药。对多种RNA和DNA病毒有效，A型和B型流感病毒、腺病毒、疱疹病毒和呼吸道合胞病毒等。以多种机制抑制病毒核苷酸的合成。治疗呼吸道合胞病毒肺炎和支气管炎效果最佳。利巴韦林(病毒唑、三氮唑核苷)光谱抗病毒药，主要抑制RNA聚合酶的活性及蛋白质的合成。可用于犬瘟热、犬细小病毒病的治疗。对流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒有效。吗啉胍（病毒灵）干扰素是机体细胞在病毒感染受其他刺激后，体内产生的一类抗病毒的糖蛋白物质。干扰素有三种（

，

，

），分别由人体白细胞、纤维母细胞及致敏淋巴细胞产生，目前使用基因工程制得的干扰素作为治疗药物。干扰素是美国食品与药品管理局批准的第一个抗肝炎病毒药物，干扰素是国际公认的治疗慢性肝炎的抗病毒药。抗肝炎病毒药物

干扰素干扰素在病毒感染的各个阶段都发挥一定的作用。在防止再感染和持续性病毒感染中也有一定作用。干扰素能激活宿主细胞的某些酶，降解病毒的mRNA，抑制蛋白的合成，翻译和装配。与利巴韦林联合应用较单用效果更好抗肝炎病毒药物

黄芪多糖 能诱导机体产生干扰素，调节机体免疫功能，促进抗体形成。可用于犬瘟热、犬传染性肝炎的辅助治疗。第四节抗真菌药相关链接真菌感染

真菌感染按部位不同分为浅部感染和深部感染。真菌性皮肤病:如犬小孢子菌、须毛癣菌、石膏样小孢子菌浅部感染发病率高，危害性小，多由各种癣菌引起，主要侵犯皮肤、毛发、指(趾)甲等。深部感染发病率低，但危害性大，严重可危及生命，常由白色念珠菌和新型隐球菌、绿孢子菌、荚膜组织胞浆菌等引起，主要侵犯内脏器官和深部组织如消化道、阴道、脑、肺等##抗生素类

——灰黄霉素、两性霉素B、制霉菌素咪唑类——酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑、联苯苄唑三唑类——伊曲康唑、氟康唑丙烯胺类——特比萘芬嘧啶类——氟胞嘧啶抗生素类

灰黄霉素（griseofulvin）【药理作用】干扰真菌核酸的合成，抑制真菌的生长。【临床应用】治疗各种癣病，如头癣、体癣、股癣、甲癣等。头癣疗效最好，体癣、股癣疗效也较好，指、趾甲癣疗效较差。用药时间较长，需数周至数月。由于该药毒性大，临床已少用。两性霉素B

（amphotericinB）【药理作用】对多种深部真菌如新型隐球菌、白色念珠菌、芽生菌及荚膜组织胞浆菌等有强大抑制作用，高浓度有杀菌作用。主要是通过与真菌细胞膜中的麦角固醇结合，改变膜的通透性，引起真菌细胞内氨基酸如甘氨酸等小分子物质和钾离子等电解质外漏，导致真菌生长停止或死亡。【临床应用】治疗各种真菌性肺炎、心内膜炎、脑膜炎及尿路感染等，静脉滴注给药。口服给药仅用于肠道真菌感染。本药还可用于治疗皮肤、指甲、粘膜等浅表真菌感染，局部用药。制霉菌素

（nystatin）制霉菌素作用与两性霉素B基本相同，但毒性更大，不作注射用。口服用药用于免疫缺陷患者或肿瘤患者防治消化道念珠菌病，局部用药治疗口腔、皮肤、阴道念珠菌感染和阴道滴虫病咪唑类酮康唑

（ketoconazole）【体内过程】可口服，亦可外用，由于溶解和吸收需要足够的胃酸，因此，本药不能与抗酸药、抗胆碱药和H2受体阻断药合用。【药理作用与临床应用】治疗表浅部真菌感染的首选药。疗效相当于或优于灰黄霉素、两性霉素B和咪康唑，对深部真菌感染不如两性霉素B。【不良反应】胃肠道反应、女性月经不调、男性乳房增生、阳痿；偶有严重肝毒性，爆发性肝坏死，故全身应用受限克霉唑

（clotrimazole）【化学名】1-[（2-氯苯基）二苯甲基]-1H咪唑。【性状】白色或微黄色结晶性粉末，无臭，无味，几乎不溶于水，易溶于甲醇或氯仿，可溶于乙醇或丙酮。显碱性，可溶于强酸.【鉴别】分子中含有咪唑环，能够产生咪唑类化合物的一般鉴别反应，即加硫酸溶解后显橙黄色，经水稀释后颜色消失，再加硫酸复显橙黄色。溶于丙酮，与苦味酸试液产生沉淀。克霉唑

（clotrimazole）【体内过程】口服吸收差【药理作用与临床应用】对大多数真菌具有抗菌作用，对深部真菌作用不及两性霉素B。目前仅局部用于治疗浅部真菌病或皮肤粘膜的念珠菌感染【不良反应】不良反应多见咪康唑（miconazole）

益康唑（econazole）【药理作用与临床应用】两药均为广谱抗真菌药。主要局部用药治疗皮肤、粘膜真菌感染【不良反应】无明显的不良反应，疗效优于克霉唑和制霉菌素联苯苄唑

（bifonazole）【体内过程】本药在真皮内活性可持续48h。【药理作用与临床应用】具有广谱、高效抗真菌活性，作用明显强于其他咪唑类抗真菌药。临床用于皮肤癣菌感染。【不良反应】为一过性的皮肤变红、接触性皮炎和瘙痒等三唑类

伊曲康唑（itraconazole）【体内过程】体内外抗真菌作用较酮康唑强5～100倍。就餐时或餐后服用吸收较好。体内分布广，能聚集于皮肤、指甲等部位。【药理作用与临床应用】治疗深部、皮下及浅表真菌感染效果较好,为治疗罕见真菌如组织胞浆菌感染和芽生菌感染的首选药物。【不良反应】不良反应轻微，无酮康唑的内分泌异常反应，肝毒性也明显低于酮康唑丙烯胺类

特比萘芬（terbinafine）【体内过程】口服吸收良好，在毛囊、皮肤、毛发等处长时间维持较高的药物浓度。【药理作用与临床应用】本药为疗效更高、毒性更低的抗真菌药。口服和外用都有效，治疗甲癣和其他浅表真菌感染，与咪唑类、两性霉素B合用疗效好。【不良反应】不良反应轻微嘧啶类

氟胞嘧啶（flucytosine）【体内过程】易透过血脑屏障【药理作用与临床应用】人工合成的广谱抗真菌药，通过阻断真菌核酸合成而起作用。适于治疗新型隐球菌、白色念珠菌等真菌所致深部真菌感染，疗效弱于两性霉素B。对隐球菌性脑膜炎疗效较好，不单用，常与两性霉素B合用。各种癣菌新型隐球菌白色念珠菌真菌所致疾病与常用药物灰黄霉素制霉菌素特比萘芬咪康唑两性霉素B酮康唑氟康唑浅部真菌病头癣体癣指甲癣深部真菌病脑膜炎肺炎心内膜炎阴道肠道

指导合理用药和防止耐药的新理论方案时间浓度组织体液感染部位毒理抗菌作用A

UC药动学药效学轻、中度感染：口服易吸收的抗菌药严重的感染：宜选用静脉给药，以避免口服或肌注时各种因素对其吸收的影响。根据药动学特点选择抗菌药⑴根据药物吸收的程度和速率选药不同的抗菌药其分布特点不同，不同部位的感染应选择相应部位药物浓度高的抗菌药。脑膜炎

青霉素G、SD、第三代头孢骨

克林、林可、磷、氧氟、依诺、环丙前列腺

氟喹诺酮、红、SMZ、TMP、四胆汁

大环内酯、林可、利福、哌酮、曲松；

庆大等、氨苄、哌拉胎儿循环

氨基糖苷类、氯霉素、磺胺类（不用）⑵根据药物的分布特点选药根据药动学特点选择抗菌药泌尿道感染：主要以原形从肾排泄的药物。如青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类等，尿药浓度比血药浓度高数十倍以上；胆道感染：胆汁浓度较高的药物。如大环内酯类、林可、克林、氨苄、第三代头孢等，可达血药浓度的数倍以上。⑶根据药物的排泄特点选药根据药动学特点选择抗菌药抗菌药物治疗方案应综合患病动物病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订根据病原菌、感染部位、感染严重程度和患者的生理、病理情况制订抗菌药物治疗方案，包括抗菌药物的选用剂量给药次数给药途径疗程联合用药给药剂量较小剂量（治疗剂量范围低限）：单纯性下尿路感染，由于多数药物尿药浓度远高于血药浓度。按各种抗菌药物的治疗剂量范围给药较大剂量（治疗剂量范围高限）：重症感染（如败血症、感染性心内膜炎等）和抗菌药物不易达到部位的感染（如中枢神经系统感染等）给药途径轻症感染应选用口服吸收完全的抗菌药物。重症感染、全身性感染患者初始治疗应予静脉给药，病情好转应及早转为口服给药。抗菌药物的局部应用宜尽量避免：皮肤黏膜局部应用抗菌药物在感染部位不能达到有效浓度，反易引起过敏反应或导致耐药菌产生，因此局部应用只限于少数情况。给药次数青霉素类、头孢菌素类和其他β内酰胺类、红霉素、克林霉素等消除半衰期短者，应一日多次给药。氟喹诺酮类、氨基糖苷类等可一日给药一次(重症感染者例外)。疗程抗菌药物疗程因感染不同而异。一般感染宜用至体温正常、症状消退后72～96小时，特殊情况，妥善处理。败血症、感染性心内膜炎、化脓性脑膜炎、伤寒、布鲁菌病、骨髓炎、溶血性链球菌咽炎和扁桃体炎、深部真菌病、结核病等需较长的疗程方能彻底治愈，并防止复发。联合应用

联合用药的目的是发挥药物的协同作用，以增强疗效，扩大抗菌范围，延续或减少抗药性的产生，降低毒副作用。但不合理的联合用药，不仅不能达到上述目的，反而增加不良反应的发生率，所以联合用药必须有