雾化共识解读常用吸入药物药理介绍2018小推会

常用雾化吸入药物的药理学特性介绍

——《雾化吸入疗法在呼吸疾病中的应用专家共识》解读仅供医疗专业人士参考普米克令舒®和博利康尼®的使用请详见产品说明书审批编号：

CN-4908

有效期：2017/11/11-2019/11/10

主要内容常用雾化吸入药物的药理学特性和安全性非雾化剂型的使用原则常用雾化吸入药物种类支气管舒张剂短效选择性β2受体激动剂（SABA），包括特布他林和沙丁胺醇短效胆碱受体拮抗剂（SAMA），包括异丙托溴铵吸入性糖皮质激素ICS最强的气道局部抗炎药物，国内已上市雾化剂型ICS包括布地奈德（BUD）、二丙酸倍氯米松（BDP）和丙酸氟替卡松祛痰药包括N-乙酰半胱胺酸和盐酸氨溴索，但盐酸氨溴索雾化剂型国内尚未上市抗菌药物我国目前尚无专供雾化吸入的抗菌药物制剂，不推荐以静脉制剂代替雾化制剂使用雾化吸入药物中华医学会呼吸病学分会《雾化吸入疗法在呼吸疾病中的应用专家共识》制定委员会.中华医学杂志.2016,96(34):2696-2708.ICS是目前最强的气道局部抗炎药物，

可通过经典途径和非经典途径发挥作用细胞外细胞质ICS延迟反应（基因/经典途径）快速反应（非基因/非经典途径）蛋白质合成ECmGRHsp90DcGRmRNADNAABNF-κBAP-1细胞核G.Horvathetal.EurRespirJ2006;27:172–187cGR：胞浆糖皮质激素受体mGR：膜糖皮质激素受体LBD：配体结合域DBD：DNA结合域Hsp90：热休克蛋白90RE：反应元件NF-κB：核因子-κBAP-1：激活蛋白-1ICS与胞质受体结合，并转运进入细胞核后影响核酸转录而发挥抗炎作用,需数小时起效ICS与膜受体结合，数分钟内生效。高剂量ICS可有效启动数量少、亲和力弱的膜受体快速通道。局部抗炎作用全身不良反应全身反应小：口服生物利用度低系统清除率高/半衰期短组织分布容积小理想的ICS：疗效和安全性的最佳平衡效力强：受体亲和力高透过粘液层快延长肺部反应时间：肺沉积率高

滞留时间长H.Derendorf,etal,EurRespirJ.2006;281042-1050.疗效/当前控制安全性/耐受性/最小化未来风险

受体亲和性生物利用度分布容积半衰期

药理学特性分子结构不同带来药理学特性的差别二丙酸倍氯米松(BDP)布地奈德(BUD)①①②②①布地奈德碳21位游离羟基极性基团带来了更好的水溶性能与脂肪酸可逆地共价结合，是BUD独特酯化作用的基础[1]②布地奈德16α、17α位亲脂性乙酰基团增了糖皮质激素受体的亲和力，增加了在气道的摄取和滞留全身消除快相比第一代糖皮质激素气道选择性更强，具有较高的局部/系统作用比[2][1]Miller-LarssonAetal.DrugMetabDispos1998;26(7):623-630[2]DahlbergE,etal.MolPharmacol.1984,25(1)70-78③③③布地奈德不含卤素抗炎效力更强[1]丙酸倍氯米松(BDP)和布地奈德(BUD)分子学结构布地奈德(BUD)相比丙酸倍氯米松(BDP)

药物颗粒直径更合适、有助于提高雾化效能丙酸倍氯米松(BDP)布地奈德(BUD)[1]VaghiA,BergEetal.PulmPharmacolTher.2005;18(2):151-3.BUD和BDP混悬液药物颗粒电镜扫描图BUD混悬液的药物颗粒在电镜下显示为平均直径为2.0-3.0μm的细小类圆形表面不规则颗粒，可最大限度地增大药物表面积，提高雾化效能BDP混悬液的药物颗粒在电镜下显示为长约10.0μm的针状，该颗粒形状会降低雾化效能平均可吸入剂量（%）布地奈德雾化液丙酸倍氯米松雾化液8–14%3-6%一项体外研究，比较雾化吸入布地奈德混悬液（0.5mg/ml）与丙酸倍氯米松混悬液（0.4mg/ml）在三种不同的喷射雾装置中的有效雾粒输出情况。Cirrus装置（输出较小的雾粒2-3μm）；PairLCPlus装置（输出中等大小的雾粒4-5μm）；Clenny（输出大颗粒雾粒6-8μm），两种混悬液雾化吸入量均为2ml，维持5min。观察不同雾化吸入液在不同装置中的雾粒输出情况。[1]VaghiAetal.PulmPharmacolTher.2005;18(2)151-3.研究显示：布地奈德有效雾粒输出为丙酸倍氯米松的2-3倍总体而言，ICS安全性数据良好ICS安全性数据良好，不良反应发生率低于全身给予糖皮质激素ICS对下丘脑-垂体-肾上腺轴无明显抑制作用，对血糖、骨密度影响小局部不良反应可通过吸药后清水漱口减少其发生不良反应丙酸倍氯米松(BDP)布地奈德(BUP)局部

口咽念珠菌感染很常见2%～4%声音嘶哑<2%1%～6%咽喉炎（咽喉痛）14%5%～10%支气管痉挛咳嗽<2%<3%全身:下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制（吸入激素：0.2～2.0mg）尿皮质酮水平（24h）低于丙酸氟替卡松1.9倍低于丙酸氟替卡松4.3倍血皮质酮水平（晨8:00）－低于丙酸氟替卡松3.4倍

ICS常见不良反应发生情况中华医学会呼吸病学分会《雾化吸入疗法在呼吸疾病中的应用专家共识》制定委员会.中华医学杂志.2016,96(34):2696-2708[1]HermanH,etal.AmJRhinol2007;21(1):70-79.[2]FoodandDrugAdministration.DocketNo.FDA–2006–N–0515].布地奈德是目前唯一被FDA定为妊娠安全分级为B类的糖皮质激素（包括鼻用和吸入制剂），也是FDA唯一批准可用于4岁以下儿童使用的雾化吸入激素常用雾化吸入药物种类支气管舒张剂短效选择性β2受体激动剂（SABA），包括特布他林和沙丁胺醇短效胆碱受体拮抗剂（SAMA），包括异丙托溴铵吸入性糖皮质激素ICS最强的气道局部抗炎药物，国内已上市雾化剂型ICS包括布地奈德（BUD）、丙酸倍氯米松（BDP）和丙酸氟替卡松（FP）祛痰药包括N-乙酰半胱胺酸和盐酸氨溴索，但盐酸氨溴索雾化剂型国内尚未上市抗菌药物我国目前尚无专供雾化吸入的抗菌药物制剂，不推荐以静脉制剂代替雾化制剂使用雾化吸入药物中华医学会呼吸病学分会《雾化吸入疗法在呼吸疾病中的应用专家共识》制定委员会.中华医学杂志.2016,96(34):2696-2708.SABA和SAMA的作用机制三磷酸腺苷环腺苷酸环磷鸟苷三磷酸鸟苷腺苷酸环化酶磷酸二酯酶磷酸二酯酶鸟苷酸环化酶增加胞浆内Ca2+M胆碱能受体β-肾上腺受体支气管舒张支气管收缩支气管收缩SABASAMA激动抑制PakesGE,BrogdenRN,HeelRC,etal.Ipratropiumbromide:areviewofitspharmacologicalpropertiesandtherapeuticefficacyinasthmaandchronicbronchitis[J].Drugs,1980,20(4):237-266.特布他林vs沙丁胺醇

对β2受体的激动作用更强、支扩作用更持久等效浓度（异丙肾上腺素=1）特布他林5.4沙丁胺醇9β受体激动剂对游离人体支气管扩张效应的比较[1]SABA对支气管舒张的作用强度取决于对β2受体的激动作用，因此特布他林对β2受体的作用（支气管扩张作用）比沙丁胺醇强[1]NialsAT,etal.BrJPharmacol.1993;110(3):1112-6.[2]FreedmanBJ.BrJDisChest.1972Jul;66(3)222-9.在一项自身对照研究中，12例哮喘患者先后给予250μg的特布他林和100μg的沙丁胺醇吸入，观察给药后4小时内的FEV1变化结论：给药4小时后，特布他林FEV1变化值显著大于沙丁胺醇特布他林与沙丁胺醇给药后FEV1变化[2]FEV1变化（L)时间（分钟）P<0.05特布他林沙丁胺醇ICS与SABA联合雾化药理上具有协同优势[1]P.J.Barnes.EurRespirJ2002;19:182–191[2]CristianaStellato.ProcAmThoracSoc.2004;1(3):255–263.[3]Bousquetetal.AmJRespirCritCareMed.2000;161:1720-1745.速效2受体激动剂高剂量吸入激素加强激素受体敏感性1促进气道细胞膜上

2受体合成1抗炎解痉舒张气道平滑肌抑制气道高反应性非基因作用2减少局部微血管渗漏3

缓解支气管痉挛控制气道非特异性炎症3常用药物常见不良反应β2受体激动剂

硫酸特布他林雾化液头痛：＞1%；震颤：＞1%；心动过速：＞1%硫酸沙丁胺醇头痛：1%～10%；震颤：1%～10%；心动过速：1%～10%胆碱M受体拮抗剂

异丙托溴铵雾化吸入溶液头晕、头痛：1%～10%；咳嗽、吸入相关支气管痉挛：1%～10%；口干、呕吐：1%～10%

复方异丙托溴铵雾化溶液与上述β2受体激动剂药物和抗胆碱能药物相同几种吸入性支气管舒张剂的常见不良反应注：以上常见不良反应均来源于相关产品说明书中华医学会呼吸病学分会《雾化吸入疗法在呼吸疾病中的应用专家共识》制定委员会.中华医学杂志.2016,96(34):2696-2708.静脉注射：特布他林

VS沙丁胺醇心脏不良反应发生较少Sahay,JN，etal.CurrMedResOpin.

1984;9(1):1-6.药物心悸发生率（例数）震颤发生率（例数）特布他林35%（7）15%（3）沙丁胺醇70%（14）*25%（5）特布他林与沙丁胺醇心脏不良反应比较在一项随机、交叉、双盲对照研究中，气道痉挛的患者(n=20)静脉缓慢注射特布他林(500μg)、沙丁胺醇(250μg)，观察FEV1、血压心率等指标的变化结果：静脉注射时沙丁胺醇的心悸发生率比特布他林明显升高（P<0.05）*P＜0.05抗菌药物无雾化剂型不推荐雾化吸入

祛痰药雾化剂型我国暂未上市祛痰药抗菌药物雾化吸入抗菌药物的特点是吸入后肺部浓度高，全身不良反应少多用于长期有铜绿假单胞菌感染的支气管扩张症和多重耐药菌感染的院内获得性肺炎，如呼吸机相关性肺炎(VAP)等由于我国目前尚无专供雾化吸入的抗菌药物制剂，不推荐以静脉抗菌药物制剂替代雾化制剂使用N-乙酰半胱氨酸：可降低痰的粘滞性，并使之液化而易于排出盐酸氨溴索：可降低痰液粘稠度，增强支气管上皮纤毛运动，增加肺泡表面活性物质分泌，使痰容易咳出。盐酸氨溴索雾化剂型在国内未上市中华医学会呼吸病学分会《雾化吸入疗法在呼吸疾病中的应用专家共识》制定委员会.中华医学杂志.2016,96(34):2696-2708.

主要内容常用雾化吸入药物的药理学特性和安全性非雾化剂型的使用原则非雾化制剂的使用原则：本共识遵循“超说明书用药”超说明书用药专家共识推荐意见超说明书用药目的只能是为了患者利益权衡利弊，保障患者利益最大化有合理的医学证据支持须经医院相关部门批准并备案须保护患者知情权并尊重其自主决定权定期评估，防控风险临床上将非雾化制剂权作雾化制剂使用应遵循“超说明书用药”原则[1]中国药理学会治疗药物监测研究专业委员会药品风险管理学组.药物不良反应杂志.2015,17(2)101-103非雾化制剂的使用原则传统“呼三联”药物（地塞米松、庆大霉素、α-糜蛋白酶）——不适合雾化使用地塞米松：需经肝脏转化，副作用大；脂溶性低、水溶性高，与气道黏膜组织结合较少，肺内沉积率低，与糖皮质激素受体受体的亲和力低，在气道内滞留时间也短，疗效相对较差庆大霉素：气道药物浓度过低，易产生耐药，同时可刺激气道上皮，加重上皮炎症反应α-糜蛋白酶：视网膜毒性较强，遇血液迅速失活，不能用于咽部、肺部手术患者；有报道可致肺组织损伤，吸入气道内可加重炎症并诱发哮喘静脉制剂（如静脉使用沙丁胺醇等）——不推荐雾化使用含有防腐剂（酚、亚硝酸盐），雾化吸入后可诱发哮喘发作无法达到雾化颗粒要求，无法通过呼吸道清除，可能在肺部沉积，增加肺部感染的发生率中成药——不推荐雾化使用无雾化剂型无证据，无配伍相关数据中华医学会呼吸病学分会《雾化吸入疗法在呼吸疾病中的应用专家共识》制定委员会.中华医学杂志.2016,96(34):2696-2708.小结雾化吸入常用药物包括糖皮质激素，支气管舒张剂，抗菌药物和祛痰药雾化糖皮质激素中，布地奈德相比丙酸倍氯米松脂溶性低，首过消除率高，口服绝对生物利用度低，进入全身血液循环的药物浓度低，全身安全性数据良好[1]雾化支气管舒张剂中，特布他林较沙丁胺醇支扩作用更强，疗效更持久，不良反应少[1-3]抗菌药物无雾化剂型不推荐雾化吸入、祛痰药雾化剂型我国暂未上市[1]使用非雾化剂型药物需严格遵循“超说明书用药原则”，传统呼三联药物、静脉制剂及中成药不推荐雾化使用[1][1]中华医学会呼吸病学分会《雾化吸入疗法在呼吸疾病中的应用专家共识》制定委员会.中华医学杂志.2016,96(34):2696-2708.[2]NialsAT,etal.BrJPharmacol.1993;110(3):1112-6.[3]FreedmanBJ.BrJDisChest.1972Jul;66(3)222-9.普米克®令舒®简明处方资料API【适应症】

治疗支气管哮喘。

可替代或减少口服类固醇治疗。建议在其他方式给予类固醇治疗不适合时应用吸入用布地奈德混悬液。

【用法用量】

使用方法详见“如何使用普米克令舒？”吸入用布地奈德混悬液。

如果发生哮喘恶化，布地奈德每天用药次数和(或)总量需要增加。

吸入用布地奈德混悬液应经合适的雾化器给药。根据不同的雾化器，病人实际吸入的剂量为标示量的40～60%。雾化时间和输出药量取决于流速、雾化器容积和药液容量。对大多数雾化器，适当的药液容量为2～4毫升。

吸入用布地奈德混悬液在贮存中会发生一些沉积。如果在振荡后，不能形成完全稳定的悬浮，则应丢弃。

起始剂量、严重哮喘期或减少口服糖皮质激素时的剂量：成人：一次1～2mg，一天二次。儿童：一次0.5～1mg，一天二次。维持剂量维持剂量应个体化，应是使病人保持无症状的最低剂量。

建议剂量：

成人：一次0.5～1mg，一天二次。儿童：一次0.25～0.5mg，一天二次。【不良反应】

在使用吸入用布地奈德混悬液治疗的儿童患者中曾报告过下列不良反应。常见的不良反应发生率基于三项在美国进行的双盲，安慰剂对照临床研究，共计945名年龄在12个月到8岁患者（其中12个月至2岁患者98名，2至4岁患者225名，4至8岁患者622名）接受吸入用布地奈德混悬液（每日0.25到1mg，为期12周）或安慰剂的治疗。吸入用布地奈德混悬液组不良事件的发生率和性质与安慰剂组相当。样本中含有605例男性患者和340例女性患者。患者报告的发生率≥3%的不良事件有呼吸系统感染鼻炎、咳嗽、中耳炎、病毒性感染、念珠菌病、胃肠炎、呕吐、腹泻、腹痛、耳感染、鼻出血、结膜炎、皮疹等。在至少一个药物治疗组中发生率在3%或3%以上的，且在吸入用布地奈德混悬液组发生率超过安慰剂组的所有不良事件。在至少一个药物治疗组中发生率在3%或3%以上的，且其在吸入用布地奈德混悬液组发生率相当或低于安慰剂组的