肝癌的系统治疗进展

肝细胞癌系统治疗进展主要内容肝细胞癌概述肝癌系统化疗进展及EACH研究

肝癌靶向治疗新进展肝癌系统化疗联合靶向治疗原发性肝癌：临床上最常见的恶性肿瘤之一，其中90%为肝细胞癌(HCC)，其他病理类型有胆管细胞癌(ICC)和混合型肝癌等；因此，通常所谓的肝癌主要是指HCC。HCC的发病率:在全球范围内，均呈现上升趋势，年发病超过74.8万人，居于恶性肿瘤的第5位，中位年龄为50～60岁，男:女=4:1；业已成为癌症致死主要原因，每年有高达69.6万人死于该病。肝癌的概述HCC:全球性严重威胁既往30年间，美国HCC的发病率增长了3倍2002~2006年间，美国HCC发病率以每年5.4%的速度增加加拿大，男性患者：1976~1980年，每10万人中5.4人患病；2006~2010年，每10万人中15.4人患病，发病率增长10倍男:女=4:1，但亚洲东部女性患者发病率较高新发病例：发展中国家占83.7%死亡病例：发展中国家占83.4%撒哈拉沙漠以南的非洲地区HCC病死率较高主要高发区:中国、东南亚、非洲东南部和地中海沿岸GLOBOCAN2008,InternationalAgencyforResearchonCancer

肝癌的流行病学—中国与全球数据对比在全球，肝癌发病率居第六，死亡率居第三在中国，肝癌发病率居第三，死亡率居第二中国HCC患者：临床特征肝癌患者的肝病背景C期53.9%

B期27.1%

D期2.6%

A期15.3%

BCLC分期情况*数据来源于2008-2009中国肝癌特征和治疗分析调研

确诊时，大多数HCC患者已达BCLC中、晚期(85%)78%的HCC患者伴有肝脏疾病(乙肝和肝硬化为主)主要内容肝细胞癌概述

肝癌系统化疗进展及EACH研究

肝癌靶向治疗新进展肝癌系统化疗联合靶向治疗HCC系统化疗发展历程1940s1950-1970s1970-1980s2000s1980-1990s1943年，氮芥用于治疗淋巴瘤，MTX治疗ALL，揭开了现代肿瘤化疗序幕50年代CTX，5-Fu合成成功，开创肿瘤化疗第二个里程碑60年代，开始联合化疗ADM、DDP应用于临床，使化疗从姑息性向根治性目标迈进，化疗方案日趋完善肝癌系统化疗发展历程进入21世纪，化疗不良反应和耐药性，引起学术界对于化疗疗效和必要性争议90年代紫杉类和吉西他滨、奥沙利铂等化疗药物等应用于临床，进一步提高临床疗效刘新春等.实用抗肿瘤药物治疗学(M),北京.人民卫生出版社.2002.305-413从20世50年代起，化疗应用于肝癌治疗，5-Fu是第一用于肝癌化疗药物化疗发展历程从20世70年代起，ADM成为肝癌化疗标准用药70年代末ADM+5-FU联合方案应用于肝癌治疗从20世80年代起，新一代化疗药物用于肝癌系统化疗的研究21世纪初，开始术后辅助化疗的探索化疗、介入治疗、靶向治疗的联合应用

阿霉素

(Doxorubicin)

晚期肝细胞癌系统化疗临床获益提示性证据最多、应用最广的化疗药物之一

一项II期空白对照RCT提示阿霉素可延长总生存时间时间病例数治疗组生存期P值198860阿霉素10.6周0.03646无治疗7.5周1.Burroughsetal,LancetOncol2004;5:409-4182.Laietal.Cancer.62(3):479-483,1988

阿霉素

(Doxorubicin)

阿霉素是晚期HCC系统化疗研究中“约定俗成”的对照组系统化疗III期临床研究未见明显生存获益Laietal.Cancer.62(3):479-483,1988时间研究治疗组NRR(%)OS2005PhaseIIIPIAF阿霉素949420.910.58.67月

6.83月p=0.832007PhaseIIINolatrexed阿霉素1911781.44.022.3周32.3周新型细胞毒类化疗药物新型细胞毒类化疗药物单药化疗不佳药物时间NRR(%)OS

(月)紫杉醇11998200NA多西他赛22006157%NA依立替康32001147%NA吉西他滨420023006.9奥沙利铂52008363%61.ChaoY,ChanWK.BrJCancer.Jul;78(1):34-9,19982.HebbarM,ErnstO,Oncology.70(2):154-8,.20063.O'ReillyEM,StuartKE,Cancer.91(1):101-5,20014.FuchsCS,ClarkJW,Cancer.94(12):3186-91,20025.YenY,etal.AmJClinOncol2008.31(4):317–322全球HCC系统性化疗大型RCT研究1978-2005年，对10项大型HCC系统性化疗RCT进行评价，结果均无生存获益Lopezetal.AlimentPharmacolTher2006,23,1535–1547奥沙利铂形成的铂类加合物比顺铂更大，更有效地抑制DNA合成在体外试验中，OXA对于多种人类、鼠类的肿瘤细胞系，包括HCC都具有显著的抗肿瘤作用；即抗瘤谱广，抗瘤活性更强E.Cvitkovic,BJC1998;77(suppl.4):8-11奥沙利铂(Oxaliplatin)化学结构及作用机制NH2NH2OOCCOOPt二氨基环己烷(DACH)配体铂草酸水溶性配体PtClClNH3NH3顺铂铂奥沙利铂奥沙利铂治疗HCC:巨大潜力近年来，采用含OXA的新一代的化疗方案，已使得胃肠癌化疗进步明显，患者生存状况和预后显著改善，也积极推动和启发了对于肝癌化疗的研究，使肝癌不适合系统化疗的传统观念受到了挑战和质疑。国内外学者已经进行了一系列的实验研究、临床І、Ⅱ期研究和实践观察，均提示含OXA的方案治疗晚期HCC有效，客观有效率有所提高，有助于控制病情发展，减轻症状，可能延长生存，同时毒性低，安全性好，因而广受重视。奥沙利铂联合方案II期临床研究提示系统化疗有效(1)研究NORRDCRTTPPFSOSFOLFOXFOLFOX4II期(石庆芳.2012)2711.159.3NANA6.6FOLFOX6II期(张俊凯.2010)3116.13425.5NA9.7GEMOXGEMOX-1/2II期(Taiebetal.2003)2119NANA512GEMOXII期(Louafietal.2007)3418NANA6.311.5GEMOXII期(Dhoogeetal.2012)17(Child-PughA)15(Child-PughB)182758.860NA2.43.04.05.5GEMOX10年回顾性分析(Zaanan.2012)204226684.511GEMOX

(李荔霞.2007)102070NANANAGEMOX

(左小东.2008)56080NANANAGEMOXII期(彭春雷.2008)27GEMOX23GEM18.58.76339.1NANANA研究NORRDCRPFSOSXELOXXELOXII期(Boigeetal.2007)507884.19.3XELOXII期(王芳.2006)1216.758.4NANAOXA+DOXOXA+DOXII期(Uhmetal.2008)4015.6NA3.07.75OXA+IRIOXA+IRIII期(Alexandreetal.2002)137.769.2NANAOXA-based+BevacizumabGEMOX+Bev

(Zhuetal.2006)3320475.39.6Xelox+Bev

(Sunetal.2006)3011895.4NA奥沙利铂联合方案II期临床研究提示系统化疗有效(2)研究NORRDCRTTPPFSOSOXA-based+SorafenibSECOXII期(Poonetal.2009)511475NA7.110.2OXA-based+CetuximabGEMOX+CetuximabII期(Asnaciosetal.2008)452060NA4.79.5Xelox+CetuximabII期

(O’Neiletal.2011)2512.5NA4.5NANA奥沙利铂联合方案II期临床研究提示系统化疗有效(3)多项II期临床数据提示(总病例数大于700例)含奥沙利铂的方案对晚期HCC患者有效RR3-27%,DCR42-89%中位TTP2-8个月中位OS4-12个月安全性良好多项含奥沙利铂联合方案II期临床研究提示系统化疗有效基于以上结果，赛诺菲申办了FOLFOX4(乐沙定®)治疗晚期

肝细胞癌的中国注册临床研究(EACH研究)EACH研究

奥沙利铂(乐沙定®)+5FU/LV

(FOLFOX4)与单药阿霉素在不适合进行手术切除

治疗或局部治疗的晚期肝细胞癌受试者中进行的姑息性化疗比较的研究随机、对照、亚太区多国多中心的Ⅲ期临床试验直至疾病进展出现不可耐受的毒性反应死亡原病灶已适合手术切除晚期不适合手术/局部治疗的HCC患者至少有一个可测量病灶既往未接受过抗肿瘤治疗

(手术除外)/既往局部治疗后进展ChildPughA/BBCLC分期B/CKPS≥70N=184分层因素

不同国家和地区，

疾病状态，

BCLC分期N=187ArmAFOLFOX4Q2WArmBDoxorubicinQ3W(50mg/m2)EACH研究:研究终点主要研究终点

比较两种方案的生存获益，评价FOLFOX4与DOX相比，是否能够延长晚期HCC患者的总生存时间

(OS)次要研究终点

进一步比较两种方案的有效性与安全性，包括：无进展生存

期(PFS)；有效率(RR)/疾病控制率(DCR)；二期切除率；

生活质量；安全性EACH研究设计：主要针对中国HCC患者EACH研究主要是为中国患者而设计的，是基于中国已经进行的FOLFOX4方案的I期、Ⅱ期研究和临床实践情况样本量计算时采用的疗效假设，亦源于FOLFOX4I期和Ⅱ期研究和临床实践中所取得的经验在总试验人群中，中国人群占

绝大多数(75%)，也是EACH

研究的主要观察人群。考虑我国临床试验法规要求，以及HCC也是亚洲其他国家的医疗需求，EACH研究包括了韩国和泰国，以便能够获得批准，探索有效的化疗方案。

韩国(52例)

泰国(40例)

台湾(20例)中国大陆(259例)

70%

11%

14%

5%研究人员及研究时限研究人员与机构中国大陆、韩国、台湾、泰国的38个中心，103位研究者

-中国大陆：23个中心，68位研究者

-台湾：2个中心，6位研究者主要研究者

秦叔逵教授，解放军南京八一医院研究时限首位受试者的招募日期：2007年3月14日第一截止日期(预设分析)：2009年5月31日第二截止日期(随访分析)：2009年12月31日EACH研究:统计分析在2009年5月31日预设分析，共发生266例事件。试验主要目标人群(即中国患者群)观察到具有显著的疗效为了进一步确认该效果的可靠性，决定继续跟踪受试者的生存状态，将2009年12月31日(估计80%ITT人群将发生死亡事件)拟定为跟踪数据的截取日期，并进行了后续分析(post-hocanalysis)，该分析纳入305例事件。EACH研究:两组患者基线特征一致(1)患者数量(%)FOLFOX4(N=184)阿霉素(N=187)Total(N=371)疾病状态病灶局限在肝脏80(43.5)75(40.1)155(41.8)存在远处转移104(56.5)112(59.9)216(58.2)Child-PughA163(88.6)163(87.2)326(87.9)B21(11.4)24(12.8)45(12.1)BCLCstageB39(21.2)35(18.7)74(20.0)C145(78.8)152(81.3)297(80.0)

患者数量(%)FOLFOX4(N=184)阿霉素(N=187)Total(N=371)接受过手术48(26.1)50(26.7)98(26.4)接受过放疗12(6.5)18(9.6)30(8.1)局部治疗情况TACE/TAE65(35.3)70(37.4)135(36.4)Ethanolinjection10(5.4)10(5.3)20(5.4)RFA9(4.9)13(7.0)22(5.9)Others5(2.7)8(4.3)13(3.5)EACH研究:两组患者基线特征一致(2)疗效结果：中国患者结果(第一截止日期)*数据锁定的第一截止日期：2009年5月31日

中国患者FOLFOX4(n=140)阿霉素

(n=139)P值HR(95%CI)mOS(月,95%CI)5.7(4.8,6.9)4.3(4.0,5.3)0.03020.736(0.554,0.977)mPFS(月,95%CI)2.4(2.1,3.3)1.7(1.6,2.2)0.00020.549(0.451,0.782)RR(95%CI)8.57(4.51,14.49)1.44(0.17,5.10)0.0064疗效结果：中国患者结果(第二截止日期)*数据锁定的第二截止日期：2009年12月31日

中国患者FOLFOX4(n=140)阿霉素(n=139)P值HR(95%CI)mOS(月,95%CI)5.9(4.8,6.9)4.3(4.0,5.1)0.02810.754(0.580,0.980)mPFS(月,95%CI)2.7(2.1,3.3)1.7(1.6,2.2)0.00030.549(0.451,0.782)RR(95%CI)8.6(4.5,14.5)1.4(0.2,5.1)0.0064疗效结果：中国患者群的OS曲线

*数据锁定的第一截止日期：2009年5月31日FOLFOX4n=140DOXn=139

mOS(95%CI)5.7(4.8,6.9)4.3(4.0,5.3)P值0.0302HR0.736(0.554,0.977)疗效结果：中国患者群的PFS曲线FOLFOX4n=140DOXn=139

mPFS(95%CI)2.4(2.1,3.3)1.7(1.6,2.2)P值0.0002HRHR0.549(0.451,0.782)

*数据锁定的第一截止日期：2009年5月31日疗效结果：总ITT人群结果FOLFOX4(n=184)阿霉素(n=187)P值风险比(95%CI)主要终点中位OS,months(95%CI)

(数据锁定的第一截止日期

(266events)6.40(5.30,7.03)4.97(4.23,6.03)0.06950.797(0.625,1.017)中位OS,months(95%CI)

(数据锁定的第二截止日期

(305events)6.47(5.33,7.03)4.90(4.20,6.03)0.04250.785(0.626,0.985)次要终点(cut-offMay31,2009)中位PFS,months(95%CI)2.93(2.43,3.53)

1.77(1.63,2.30)

0.00020.620(0.489,0.787)

缓解率

,%(95%CI)8.15(4.63,13.09)

2.67(0.87,6.13)

0.0233

N/A

疾病控制率(95%CI)52

(45,60)32

(25,39)<0.0001

FOLFOX4组的OS获益在整个研究中保持一致第一次中期分析第二截止日期第一截止日期第二次中期分析FOLFOX4组OS和PFS获益在研究亚组中保持一致

HRforOSbysubgroupandtreatment

HR

for

PFSbysubgroupandtreatment数据锁定的第一截止日期：2009年5月31日安全性结果：总ITT人群结果FOLFOX4(n=183)阿霉素组(n=174)P值不良事件,n(%)162(88.52)152(87.36)0.7346不良事件≥3级,n(%)74(40.44)60(34.48)0.2455严重不良事件,n(%)9(4.92)12(6.90)0.4271死亡,n(%)0(0.00)3(1.72)0.0745研究中止,n(%)20(10.93)21(12.07)0.7356

*可能与治疗相关的不良事件安全性结果：总ITT人群3/4级非血液学毒性比较不良反应受试者数(%)3级4级FOLFOXN=183阿霉素N=174FOLFOXN=183阿霉素N=174发热性嗜中粒性

减少2(1.1)2(1.2)(0.0)4

(2.3)腹泻2(1.1)2(1.2)(0.0)(0.0)过敏反应2(1.1)(0.0)(0.0)(0.0)呕吐1(0.6)(0.0)(0.0)(0.0)脱水(0.0)1(0.6)(0.0)(0.0)AST升高12(6.6) 11(6.3) (0.0)(0.0)ALT升高5(2.7) 2(1.2) (0.0)(0.0)安全性结果：总ITT人群3/4级血液学毒性比较不良反应受试者数(%)3级4级FOLFOXN=183阿霉素N=174FOLFOXN=183阿霉素N=174中性