第五章-有机药物合成路线设计

第五章有机药物合成路线设计有多步反应的药物合成，难以一眼就看出合成路线.对同一种药品可能存在多种不同的合成路线.不同的合成路线，会使用不同的原料和方法，合成的效率是不同的.需要对合成路线进行设计，设计的方法之一是逆合成分析法（或称反合成分析法）.这种方法是20世纪60年代后期，由E.J.Corey提出的，采用最恰当的策略；设计合理可行的合成路线的一种逻辑思维方法。Corey的有机合成方法学获得了1990年度的诺贝尔化学奖反合成分析法(几个基本符号）目标分子（targetmolecule,TM）:把待合成的化合物称为目标分子.逆合成分析:用（）表示逆合成分析.切断:用符号（～）表示切断.合成子:把想象中的切断碎片称合成子。合成子可以是真实的反应中间体，也可以不是。试剂

:起合成子作用的真实分子称试剂。

在制定一项有机合成计划时，最初能得到的信息，只是目标分子本身，即靶分子（targetmolecule）。反合成分析法，就是利用这仅有的信息，分析目标分子的结构，反向推出合成目标分子的中间体，中间体继续作逆合成分析，直至得到的化合物可以购买获得，这最后的原料则称起始物（startingmaterial，SM）。这种思维过程正好与合成的方向相反，因此称逆合成分析法。即：合成步骤：SM→A→B→C–D–…TM

即实际的合成路线。（合成方向）逆合成步骤：

即合成路线的设计思路。（逆合成方向）换而言之：合成：前进，复杂化逆合成：后退，简化在符号（）的上方表示切断的方式，如C–C（碳碳切断），C–Z（碳杂切断），FGI（官能团转换）等。在符号（）的下方标出由碎片变成分子的实际反应类型，如酰化（酰化反应），还原（还原反应）等。下面以对氨基苯甲酸乙酯为例对逆合成分析法加以说明。对氨基苯甲酸乙酯的逆合成分析：合成：二.反合成法基本概念（1）合成元（synthon）与合成等效剂合成元又称“合成子”，指反合成分析中由目标分子转化而得到的结构单元（切断碎片）。合成等效剂是指与合成元相对应的具有等同功能的真实分子。合成元与合成等效剂之间的区别如下：

目标分子合成元合成等效剂转化依据结论：A．合成元与合成等效剂是两个不同的概念，但二者又相互联系。有时，二者是同一化合物。B．合成元有4种不同的形式。分别是：①具有亲电性或能接受电子的合成元。如C﹢，以a表示。②具有亲核性或能给出电子的合成元。如C﹣，以d表示。③自由基合成元。以r表示。④中性分子合成元。以e表示。（2）切断，连接和重排

A．切断（disconnection，简称dis）：是人为地将某化学键断裂，从而将目标分子骨架拆分为两个或两个以上合成碎片的一种转化方法。“切断”通常以符号（）表示。B．连接（connection，简称con）：是把目标分子中两个适当的碳原子连接起来，使之形成新的化学键，获得便于进一步拆分的合成元的方法。“连接”通常以符号（）表示，如：

C．重排（rearrangement，简称rearr）：是按重排反应的反方向将目标分子拆开或重新组装，以简化目标分子的方法。通常以符号（）表示，如：（3）官能团转化：是在不改变目标分子骨架的前提下变换官能团的类型或位置，以此来简化目标分子。一般有下面3种方式：A官能团互换(functionalgroupinterconversion,简称FGI)是指在反合成分析中，只涉及官能团的变化而没有碳骨架的改变的切断。如B官能团增加（functionalgroupaddition，简称FGA）表示在切断分析添加一个官能团，而实际的反应是除去这个官能团。如：C官能团消除（functionalgroupremoval，简称FGR）表示在切断分析中消除一个官能团，而实际的反应则是添加这个官能团。如：官能团转化的目的：①把目标分子变换为一种更易合成的前体化合物或易得的原料。②经官能团转化把目标分子转变成一个更易在反合成分析中便于切断的必要形式。③添加导向基（包括：活化基、钝化基、阻断基和保护基等），以提高化学选择性、区域选择性和立体选择性。逆合成分析就是通过切断（dis）、连接（con）和重新组装（rearr）这些骨架转化及官能团的转变而实现的。（4）反合成元（retron）反合成元是反合成分析中进行某一转化所必需的结构单元（碎片）。Diels-Alder反应的反合成元。Robinson成环反应的反合成元。分别是：（5）合成树

重复和交替使用逆合成分析法即可推导出起始原料。结构复杂的目标分子则需要多步转化和不止一条的反合成路线才能得到起始原料。分子越复杂，可能的反合成路线就越多，推导出的路线图像就如一棵倒长的数，该反合成路线图像则称合成树。三、反合成分析中的切断技巧1．优先考虑骨架的形成有机化合物是由骨架、官能团和立体构型三部分组成的。骨架的形成和官能团的引入是合成路线设计的两个基本过程，相对而言骨架的形成又是合成路线设计的核心。骨架的形成又离不开官能团的作用，因为C–C键形成的位置就是官能团所在或受官能团影响的部位。要形成碳–碳键，前体分子中要有成键反应所需要的官能团。例如：–CHO基和α–H就是合成目标分子必备的官能团。2．优先在杂原子处切断连接杂原子（O、N、S…）的化学键往往不稳定，而且在合成过程中容易再连接，故切断杂原子键有利于合成路线的设计。例如：例1．例2．

3.尝试从不同的部位将分子切断若目标分子有着不同的拆开部位，必须尝试在不同的部位将分子切断，以便从中选出最合理的合成路线。例如：显然，路线b较短，也更合理。例2．4．添加辅助官能团后再切断若目标分子直接切断比较困难，可在目标分子中某一部位添加某种官能团，使切断容易进行添加官能团时应确认它易被除去，否则不能添加。例1．分析：Ph合成：

Ph例2．分析：

合成：

5将目标分子回推到适当阶段再切断

若目标分子找不到直接切断的方式，可考虑将目标分子经官能团互换、重排等方式回推到某种替代目标分子（即变回到它的前体）后再切断。例如：分析：合成：6．利用分子的对称性

有些目标分子包含和隐含着对称结构，可利用这种结构上的对称性简化合成路线。例1．分析：可将两个对称结构同时切断。合成：例2．分析：目标分子存在潜在的对称性，即一个对称的炔烃。合成：四、单基团C–C切断C–C切断将有机药物分子骨架拆分成碎片，分子中–OH、-CO-和–COOH若为母体官能团，则是切断分析的着眼点。其它的官能团，如X、–O–、–SH、缩醛（酮）、–NH2、-COOR、-CONH2等均能够由它们衍生制取。而–OH、-CO-和COOH还可通过氧化还原反应（即FGI）相互转化。1．醇及其衍生物的单基团切断（1）1,1–C–C切断1,1–C–C切断是指与官能团相连的碳（1位）进行C–C切断。TM1合成：TM2合成：TM3合成：TM4合成：由上述例子可知，醇类化合物的1,1–C–C切断的起始原料是醛、酮和格氏试剂或烷基锂。TM5合成：a法切断得格氏试剂和对称酮，b法切断得羧酸酯和2分子格氏试剂。显然b法合成路线较短。（2）1,2–C–C切断是指与官能团相连碳的邻位进行的C–C切断TM6合成：TM7TM7先将羧基转换为醇，再作1,2–C–C切断，这里把羧酸看作醇的衍生物。合成：TM8TM8是烯烃，可回推到醇，然后按醇的切断方式作进一步的切断。合成：TM9具有较复杂骨架的目标分子TM9，可进行重复切断。合成：总结：我们可将RCOOH、RCHO、RCORˊ看作醇的氧化物。把RX、ROR′、RCN看作醇的取代物。当需要对这些化合物作合成设计时，可先将官能团转换成醇，再设法对醇进行C–C切断分析。2．胺的切断胺的合成较为独特，常见的制备方法有：（1）氨与卤代烃的反应：反应：特例：A．分子内成盐氨基酸以内盐的形式存在，氮上不能进一步烃基化。B．位阻叔胺位阻大，不易烃化形成季铵盐。（2）胺与酰卤反应（3）胺与酮反应（4）羟胺与酮反应（5）伯胺的制备TM10合成：TM10TM10TM11合成：TM113．羧酸的合成羧酸的合成除先回推到醇再进行切断的路线（属功能基转换）外。还有两种方法：一种是RMgBr与CO2反应。另一种用丙二酸二乙酯与卤代烃反应制备羧酸（属于C–C切断）。TM12合成：TM12习题布洛芬是常用的抗炎药物，其工业化合成路线中利用了Darzens反应，试对其作切断分析。盐酸达罗克宁是一种局麻醉剂，它含有Mannich反应，试为其设计一条合成路线。试对催眠药异戊巴比妥作切断分析。五、双官能团化合物的切断双官能团化合物是指在同一目标分子的碳架上含有两个官能团。主要包括1,2–、1,3–、1,4–、1,5–和1,6–双官能团化合物。根据官能团的种类和相互关系的不同，采用碳碳切断和官能团互换的方式进行切断分析。其相当一部分的切断是利用羰基化合物的缩合反应。1．1,3–二官能团化合物（1）β–羟基羰基化合物β–羟基羰基化合物可由醇醛（酮）缩合反应(Aldolreaction)得到。TM14合成：TM15合成：

TM16醛比酮进行Wittig反应的活性高，可进行选择性生成烯烃的反应。把中间体产物Ⅰ作为羟醛的氧化产物由二分子异丙醛缩合产生。合成：（2）α,β–不饱和羰化合物α,β–不饱和羰化合物可由β–羟基醛（酮）脱水制得：内酯也可进行类似的缩合反应，例如：TM17TM17为Doener缩合产物。

合成：TM18合成：TM19a法中的缩合反应不易控制b法则利用了自身缩合反应，能顺利进行。合成：

（3）β–二羰基化合物

Claisen缩合反应是制备β–二羰基化合物的重要反应。Claisen缩合的主要类型有：Claisen酯缩合、酯酮缩合、酯腈缩合等。根据目标分子的结构，β–二羰基化合物的切断分析可表示如下：

TM20合成：TM21合成：TM22TM22属Claisen交叉酯缩合反应。

合成：

2．1,5–二官能团化合物

典型的1,5–二羰基化合物可用羰基的α–碳负离子对α,β–不饱和羰基化合物的Michael加成反应制备。1,5–二羰基化合物的切断方式如下：羰基α–碳负离子的等价物可以是β–二羰基化合物或者醛、酮的烯胺衍生物。

TM24由于中间体Ⅰ（亚甲基酮）稳定性差，需要在反应时制出。故亚甲基酮可用Mannich碱的季铵盐代替。Mannich碱的季铵盐可在Micheal反应条件下释放出α,β–不饱和羰基化合物。合成：B法合成：在b法中，环己酮作亚甲基化合物活性较低，需要借助烯胺活化。

TM25由于a法得到的α,β–不饱和羰基化合物可由两分子丙酮缩合制得，方法易于制备。所以选择a路线更合理。合成：TM26合成：

TM27对双环化合物TM27，可先切断α,β–不饱和键使成单环，再根据羰基的相互关系进行C–C切断。合成：3．1,2–二官能团化合物1,3–和1,5–二官能团化合物的制备利用了羰基化合物的正常极性.1,2–和1,4–二官能团化合物的制备通常需要进行羰基的极性颠倒.或采用引入官能团的方法来制备。（1）利用酰基负离子等价物TM28把乙炔负离子作为乙酰基负离子的等价物是因为：合成：TM29合成：TM30利用CNˉ使苯甲醛发生极性颠倒。本反应称安息香缩合反应。

合成：（2）利用烯烃作原料烯烃双官能团化可制得1,2–二官能团化合物.而烯烃可由醇、卤代烃的消除反应，或从Wittig反应制取：碳碳双键可引入–OH，卤素及其它取代基，例如：TM31合成：(3)向羰基化合物α位引入官能团羰基的α位可进行卤代及氧化反应，例如：TM32合成：（4）利用自由基反应

嚬哪醇还原的历程如下：对称1,2–二醇类化合物可按如下方法拆开：TM33合成：4．1,4–二官能团化合物

1,4–二羰基化合物有以下两种切断方式：反常亲电合成子反常亲核合成子γ–羟基酮，则可以使用取代的环氧乙烷作为原料，其切断方法是：而1,4–二羟基化合物，则通过添加三键互相关联：

（1）利用反常亲电合成子TM35为避免Derzens反应的发生，采用酮的烯胺或β–酮酯作为环己酮负碳离子的等价物。

合成：（2）利用反常亲核合成子–CNˉ和ˉC≡CH可以作为酰基负离子的等价物。此外还有RCH2NO2，因为硝基化合物可以转化为羰基化合物：TM36合成：（3）利用FGA添加三键

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