出血性疾病总论大四讲课

出血性疾病总论朝阳市中心医院医院血液科王晓红一、概述定义：出血性疾病是指正常止血机理发生障碍引起的，临床上以自发性出血、轻微损伤后出血过多或出血不止的一组疾病。发病机理有三方面：1、微血管壁异常；2、血小板质和量的改变；3、凝血功能的障碍。注意：1、出血性疾病的病因：正常止血机能障碍（全身性出血）；2、临床表现：共同表现为自发性出血或轻微损伤后出血过多、出血不止；3、应与局部因素所致血管破裂出血区别：如：鼻粘膜炎—鼻衄；牙周炎—牙龈出血；肺结核—咯血；消化道溃疡—呕血；二、正常的止血、凝血机制：正常人体完善的止血功能由血管壁、血小板及凝血系统三方面的因素彼此协同完成。（一）血管壁：

正常情况下，微血管壁都有完整的组织结构：1.内皮层：由单层内皮细胞连续排列构成。它含有各种细胞器，其中棒管状小体（weibel-paladebody）是内皮细胞特有的细胞器。内皮细胞可合成和贮存多种活性蛋白，可产生或释放ET（血管长效收缩）、PGI-2（抑制血小板聚集）、vWF、t-PA、TM、PAI-1、EPCR、AT-Ⅲ2.

中膜层：由基底膜、胶原、平滑肌及弹力纤维等组成，起支撑内皮细胞、诱导血小板粘附和聚集，并启动凝血过程的作用。另外还参与血管的舒缩功能。含丰富的TF、PGI-2合成酶等3.外膜层：结缔组织，起支撑和分隔作用。是血管壁与组织之间的分界层。内皮细胞层表面光滑、带有负电荷（血小板表面带有负电荷），可防止血小板在其表面粘附、聚集。内皮细胞之间有透明质酸和硫酸软骨素，起到使内皮细胞紧密连接，完全覆盖在带正电荷的基底膜上。1.血管机制

血管收缩：管腔变窄，破损伤口缩小或闭合。

内皮损伤:

(1)表达释放vWF－血小板损伤部位粘附聚集;

(2)胶原暴露

激活因子XII－内凝;(3)表达释放TF－外凝;(4)表达释放TM，启动PC系统（5）表达释放ET，增强血管收缩血管在正常止血过程中的作用：1.反射性收缩，使血管破裂处缩小，血流变慢；

2.刺激血小板粘附,形成白色附壁血栓；3.激活凝血系统,形成稳固的红色血栓。胶原纤维vWFGP1bGPⅡbGPⅢar链F表达并释放（二）血小板：在局部形成白色血栓，机械性填塞血管破损处。1、血小板的结构：血小板呈圆盘状，直径约2—4um，在电镜下可分为三区：1）外周区；2）溶胶—凝胶区；3）细胞器区；

1）外周区：（粘附作用）A、外衣层：含有粘多糖、糖蛋白、血浆蛋白、纤维蛋白原、凝血因子V、XI、XII；

B、膜层：保持血小板完整性；C、膜下层：保持血小板在静止状态时形态和激活时的伪足形成；糖蛋白共有5类：GPI—V，其中GP1b、GPIIb与GPIIIa与血小板的粘附、聚集功能有关。2）溶胶—凝胶区：由许多纤维成分组成，含散在分布的微细丝、微细管、肌动蛋白、肌球蛋白，，与血块退缩功能有关；使血小板析出水份，形成结构更加紧密的血栓。3）细胞器区：含α颗粒、致密体、线粒体、糖原颗粒、高尔基体；α颗粒：数量多，颗粒内含有多种蛋白质，如血小板第4因子、血小板衍生生长因子、纤维连接素；致密体：含有钙、ADP、ATP、5—羟色胺、焦磷酸盐、抗血浆素；2、血小板的凝血作用：在局部粘附、聚集，形成白色血栓，机械性地填塞血管破损处，达到初步止血。㈠血小板粘附：血小板膜糖蛋白Ⅰb(GPⅠb)通过vWF粘附内皮下胶原纤维。㈡血小板聚集：GPⅡb/Ⅲa复合物以血小板为受体，纤维蛋白原连结—血小板聚集—变形、活化释放活性物质。二、血小板因素㈢血小板释放：花生四烯酸→血栓烷A2，促进血小板凝聚，血管收缩。㈣促凝血作用：释放血小板因子3(PF3)，参与凝血。㈤形成血栓：修复受损血管㈥激活Ⅻ、Ⅺ二、血小板因素粘附：血小板结合在胶原纤维上

血小板粘附作用的机理至今尚未完全阐明，近年的研究证明与以下三方面有关：a、血小板膜糖蛋白GPIb；b、血管性假血友病因子(VWF）；

c、血管壁胶原纤维上的VWF受体；血管破损处内皮细胞缺损，下面的胶原纤维暴露，胶原纤维上的VWF—R暴露，VWF与其受体结合，GPIb再与VWF结合，使血小板在血管壁上粘附。1.粘附血小板与非血小板表面的粘着。机制：血管受损后暴露血管壁胶原，vWF与胶原纤维结合导致vWF变构，然后血小板膜糖蛋白与变构的vWF结合。聚集：血处板发生彼此粘附现象

（聚集共有二相）

目前认为胞浆中Ca2+升高，可使GPIIb与GPIIIa结合，形成GPIIb/IIIa复合物。该复合物具有受体的作用，并可通过凝血酶的两个γ链使血小板形成桥式连接：

r链r链GPIIb/IIIa——凝血酶——GPIIb/IIIa血小板血小板复合物r链桥Ca2+2.聚集释放：血小板将颗粒内容物释放到细胞外第一相聚集后，血小板发生变形，并释放出5-HT、ADP及PF3，促进血小板的第二相聚集，使粘附着的血小板聚集物增大形成血小板血栓。聚集调节：A、凡能使血小板中cAMP浓度增高的物质，均能抑制血小板聚集；如：α—肾上腺素能阻滞剂、β—肾上腺素能兴奋剂、腺苷、咖啡因、茶碱、潘生丁等；机理：B、凡能使血小板中cAMP减少的物质，均能增强聚集；如ADP、凝血酶、肾上腺素、胶原等；C、钙离子阻滞剂可阻碍钙离子流通，使胞内钙离子浓度下降，抑制聚集；D、阿斯匹林及非甾体类抗炎药物因影响花生四烯酸代谢（TXA2、PGH2）及影响ADP由血小板释放，而抑制血小板聚集；E、小剂量ADP可致第一相聚集（初步聚集），但此为可逆的，数分钟后血小板解聚；F、大剂量ADP可致第二相聚集（次发聚集），不可逆。血小板在止血过程中的作用

血管破损RBC胶原纤维上VWF受体暴露内、外源凝血系统激活ADP血小板粘附血小板第一相聚集（初步）凝血酶肾上腺素释放PF35—TH血小板第二相聚集（次发、不可逆）血管收缩白色血栓纤维蛋白其它细胞止血红色血栓

（三）凝血系统：主要成分为一系列的凝血因子存在于血液中的凝血因子均为无活性的酶原，血液凝固是一系列凝血因子连锁性反应的结果。当凝血过程被激活时，其中一个凝血因子按顺序以另一个凝血因子为底物，使之激活成为具有活性的酶，形成“瀑布样反应”。凝血过程一旦开始，一定会进行到底；凝血过程有一自行扩大的正反馈作用。1、凝血因子A、凝血因子均以罗马数字命名，且是以各因子发现的先后为序的，而不是以各因子参与凝血反应过程的先后为序；B、凝血因子I——XIII共12个，无VI。现已证实因子VI并不是一个独立的因子，是因子V的激活状态；C、被激活的因子在罗马数字右下方注以“a”字；D、除Ca2+（IV）外，均为蛋白质；E、I、II、V、VII、IX、X在肝内产生，其中II、VII、IX、X的生成依赖VitK。凝血因子名称对照国际名称常用名称国际名称常用名称I纤维蛋白原VIII抗血友病球蛋白II凝血酶原IX血浆凝血活酶成分III组织因子XStuart—Prower因子IV钙离子XI血浆凝血活酶前质V易变因子XII接触因子VII稳定因子XIII纤维蛋白稳定因子（2）凝血过程：凝血系统：外源性凝血系统凝血活酶形成内源性凝血系统凝血酶形成纤维蛋白形成

[内源性凝血途径]

内皮损伤

[外源性凝血途径]

Ⅻ

Ⅻa组织损伤

Ⅺ

Ⅺa[凝血旁路]

Ⅶ

Ⅸ

Ⅸa组织因子（Ⅲ）

Ⅸa.Ca2+.Ⅷ

Ⅶa.Ⅲ.Ca2+

PF3PF3

Ⅹ

Ⅹa[共同途径]

Ⅹa.ⅤCa2+

PF3

凝血酶原

凝血酶

纤维蛋白原

纤维蛋白单体

可溶性

纤维蛋白聚合体

肽A、肽B

Ca2+XIIIaXIII

血液凝固过程模式图

不溶性纤维蛋白聚合体

凝血活酶

凝血活酶凝血过程（凝血酶形成）XaVCa

PF3

凝血酶原凝血酶凝血活酶凝血过程（纤维蛋白形成）

凝血酶纤维蛋白原XIII

纤维蛋白单体XIIIa

以共价键聚合的纤维蛋白网络抗凝和纤溶系统凝血系统【抗凝与纤溶机制】一、抗凝系统(灭活)⒈丝氨酸蛋白酶抑制剂：主要是肝素-抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)抗凝机制;抗Ⅹa、Ⅱa⒉蛋白C抗凝系统：PC/PS（VitK依赖因子）、TM（凝血酶调节蛋白）;抗Ⅴa、Ⅷa

TM裂解1:1复合物PC肝内APCPS辅助⒊组织因子途径抑制剂(TFPI)抗凝机制：抗Ⅹa结合，TF/Ⅶa复合物4.肝素:为硫酸粘多糖类物质，主要由肺和肠粘膜肥大细胞合成，抗凝作用主要表现为抗FXa及凝血酶，和AT结合，致AT构型变化，活性中心暴露，变构的AT与因子Ⅹa或凝血酶形成1：1复合物，致丝氨酸蛋白酶失活。肝素还能促进内皮细胞释放t-PA,促进纤溶。低分子肝素的抗FXa作用明显强于肝素钠。

一、抗凝系统二、纤溶系统：

⒈内源性：

前激肽释放酶

激肽释放酶纤溶酶原纤溶酶FXIIa

⒉外源性：纤维蛋白原降解产物具有强烈抗凝作用

纤溶酶原激活物（t-PA/u-PA入血）纤维蛋白原纤溶酶原纤溶酶

XA、B、CYDED纤维蛋白降解产物FDP三、出血性疾病的分类根据发病机理，可作如下分类：

血管壁异常；

血小板异常；

凝血系统异常；

以上三类又可分为先天性和获得性。（一）血管壁异常1、先天性：（1）遗传性出血性毛细血管扩张症：毛细血管、小动脉、小静脉管壁变薄，往往仅由单层内皮细胞组成，周围只有一些疏松的结缔组织，缺乏平滑肌及弹力纤维。（2）爱唐综合征：为先天性胶原纤维合成减少，抵抗力减低，易出血。（一）血管壁异常2、获得性：（1）感染：如流行性出血热、败血症——血管壁炎性损害；（2）代谢性障碍：如维生素C缺乏症、糖尿病、尿毒症等—胶原合成障碍；（3）结缔组织疾病：SLE—抗原抗体复合物沉积在血管壁上；（4）过敏性疾病：过敏性紫癜；（5）化学或生物性因子：颠茄、奎宁、蛇毒、蜂毒；（二）血小板异常1、血小板数量减少；2、血小板数量增多；3、血小板功能异常；1、血小板数量减少（1）生成减少：A、先天性：a、先天性再生障碍性贫血：先天性干细胞发育障碍；b、先天性血小板生成障碍伴桡骨缺失综合征：骨髓中巨核细胞为先天性缺乏或少见，血小板数量显著减少；1、血小板数量减少（1）生成减少：B、获得性：a、骨髓浸润：骨髓转移癌、MM、Leukemia、Lymphoma、骨纤；b、药物性血小板减少症：化疗药物、氯霉素、保泰松、某些抗生素（青霉素、磺胺、利福平）、解热镇痛药；c、电离辐射：致BM巨核细胞↓5—7周后巨核细胞在骨髓内逐渐再生，7—8周恢复正常。1、血小板数量减少（2）破坏过多；A、免疫性：ITP、药物性紫癜；B、非免疫性：感染——细菌内外毒素均可有破坏血小板作用；C、分布异常：如脾功能亢进症;（3）血小板丢失过多：大出血、体外循环；

2、血小板数量增多（1）先天性：原发性血小板增多症---骨髓巨核细胞增多，形态异常。血小板显著增多伴幼稚型血小板和异常型血小板增多，血小板寿命缩短。血小板超微结构示：各种微结构均有异常，导致粘附、聚集不良。（2）获得性：慢性炎症、IDA、恶性肿瘤、脾切除；3、血小板功能障碍（1）先天性：A、巨血小板综合征：GPIb缺乏；B、血小板无力症：GPIIb/IIIa缺乏；C、α颗粒缺乏；D、

致密体缺乏；

3、血小板功能障碍（2）获得性：A、药物：阿斯匹林、潘生丁、消炎痛、奎宁、保泰松；B、病毒、肿瘤、尿毒症、MDS。（三）凝血功能障碍1、先天性：（1）凝血因子合成减少：A、低纤维蛋白原血症及无纤维蛋白原血症（I）；B、低凝血酶原血症（II）及因子II、Ⅴ、Ⅷ、Ⅹ缺乏症；C、

因子Ⅻ缺乏症；（三）凝血功能障碍1、先天性：（2）合成功能异常的凝血因子：A、异常纤维蛋白原血症（I）；B、异常凝血酶原血症（II）；C、异常因子Ⅸ症；（三）凝血功能障碍1、先天性：（3）合成有抗原活性但无凝血活性的因子；A、因子Ⅷ缺乏症；B、因子Ⅸ缺乏症；C、因子Ⅺ缺乏症；（三）凝血功能障碍2、获得性：维生素K缺乏症（见于阻塞性黄疸、新生儿出血——Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）；肝病、循环性抗凝血物质、DIC。四、出血性疾病的诊断出血性疾病的诊断与临床上其它疾病的诊断一样，需要结合病史、体格检查及实验室辅助检查。（一）病史除强调全面、完整的病史外，还有二方面需要强调：1、出血的性质：自发性出血——血管、血小板疾病；

轻微损伤或小手术后出血过多或不止——凝血系统疾病；（2）开始出血的时间（1）、自幼年开始出血：多为遗传性疾病所致，对于该种病人应进行家族史的详细调查，必要时应对患者家属作相应的检查。若患者幼年时曾行外科手术而无出血史，则可否定遗传疾病的诊断。

（2）、成年后的出血：多为获得性疾病所致，应详细询问服药史，特别是有无阿斯匹林、潘生丁、保泰松、消炎痛等药物的使用史及剂量、、时间，有无碘化物、蛇毒等其它有毒化学物品接触史；有无肝肾等其它疾病史。（二）体格检查除强调全面、详细的检查外，还应注意以下临床特点，这对诊断及鉴别诊断非常重要。血管壁异常血小板异常凝血系统异常皮肤瘀点+、对称、高出皮肤；++，散在分布，不高出皮肤；—皮肤瘀斑少，分散；少，分散；大，成片出现口腔血泡±+—鼻衄、牙龈出血±+±月经过多+++±关节出血无，过敏性紫癜—先天性凝血因子缺乏，+++肌肉出血——凝血因子缺乏症术后出血±，立即压迫后止血；±，立即压迫后止血；术后数小时开始出血；（三）实验室检查精确的实验室检查为诊断出血性疾病不可缺少的手段，有助于确诊有无出血性疾病、病因、程度。1、出血性疾病的筛选试验血管异常血小板异常内源性凝血异常外源性凝血异常纤维蛋白形成障碍束臂试验++———出血时间延长延长正常正常正常或延长血小板数正常正常、减少、增加正常正常正常血块退缩正常不良正常正常不良血管异常血小板异常内源性凝血异常外源性凝血异常纤维蛋白形成障碍凝血时间正常正常延长延长延长或不凝APTT正常正常延长正常延长或不凝PT正常正常正常延长延长或不凝TT

正常正常正常正常延长或不凝（三）实验室检查2、特殊检查：根据出血性疾病的筛选试验结果，可将出血性疾病分为二类：A、血管性或血小板性出血性疾病；表现为出血时间延长、Cap脆性试验阳性、血小板计数正常或减少，凝血象检查正常。B、凝血功能障碍性出血性疾病：表现为凝血时间延长、APTT、PT或TT延长，而其它检查结果正常者。2、特殊检查A类：（1）毛细血管检查：直视法在皮肤和粘膜表面寻找扩张的毛细血管；（2）血小板形态：血小板体积增大—巨血小板综合征；（3）血小板粘附试验：反映血小板在异物表面（玻璃）的粘附能力。若粘附能力降低，提示巨血小板综合症；（4）血小板聚集试验：ADP、肾上腺素、胶原物质均能诱导血小板聚集。若血小板在高浓度的ADP作用下不聚集，多为血小板无力症。（5）血小板抗体测定：对于诊断ITP有特殊作用。2、特殊检查B类：根据初步筛选实验（APTT、PT、TT）可大概将异常的凝血因子选出，再进一步作纠正实验，最后明确病因。APTT纠正试验血友病甲血友病乙血友病丙患者血浆延长延长延长患者吸附血浆+正常血清不纠正纠正纠正正常吸附血浆+患者血清纠正不纠正纠正APTT纠正试验正常血清：含Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ；不含Ⅷ；吸附血浆：含Ⅷ、Ⅺ、Ⅴ；不含Ⅸ；五、治疗（一）病因治疗：1、先天性出血性疾病：目前尚无根治方法，以预防为主。（1）采取预防措施，防止外伤；（2）尽可能避免肌肉注射及各种外科手术；（3）若必须外科手术时，必须先输注相应的凝血因子浓缩制剂、新鲜血浆或血小板。五、治疗（一）病因治疗：2、获得性出血性疾病：某些获得性出血性疾病，特别是由药物引起的血小板减少症，常可以预防以便减少疾病的发生。阿斯匹林、潘生丁、消炎痛、保泰松、前列腺素E均可抑制

血小板聚集，并具扩张血管的作用，可加重出血。有出倾向的病人应避免使用；正常人服用时应注意时间。五、治疗（二）药物及对症、支持治疗：1、血管异常所致的出血性疾病：

（1）、黄酮类药物：路丁20mg3/日；

（2）、安络血10mg3/日或10mgIM3/日；

（3）、止血敏2—4gVD；

（4）、维生素C0