参附注射液配合化疗治疗肿瘤患者不良反应的mea分析

参附注射液配合化疗治疗肿瘤患者不良反应的mea分析

化学疗法（化疗）是治疗肿瘤的主要方法之一，但肿瘤细胞和正常细胞之间缺乏基本代谢差异。因此，在这部抗癌药物的作用下，大多数抗生素可能会对正常的人类细胞造成伤害。骨髓干细胞受损可出现造血功能障碍(血白细胞、血小板、红细胞下降),免疫细胞受损可出现免疫功能低下,心肌细胞受损可出现心脏功能不全、心律紊乱、心肌缺血,胃肠道反应等不适症状也经常出现,上述改变严重者甚至难以耐受化疗以至影响治疗疗效。目前参附注射液已广泛应用于阳气暴脱的厥脱证(感染性、失血性、失液性休克等)、阳虚(气虚)所致的惊悸、怔忡,临床应用于肿瘤患者化疗增效减毒已很常见,其用于减少化疗不良反应的临床随机对照试验(RCT)的报道也不断增多,但疗效和优越性并未得到系统评价。现就近20年来参附注射液减轻肿瘤患者化疗不良反应的RCT进行系统评价,为临床使用参附注射液减轻化疗不良反应提供证据。1数据和方法1.1包括和排除标准1.1.1纳入及干预措施(1)研究设计:纳入国内外期刊发表的所有关于参附注射液治疗肿瘤的RCT。(2)研究对象:纳入患者均为成人,肿瘤的诊断均有病理证据支持。(3)干预措施:采用参附注射液+化疗(参附组)与单纯化疗(单纯化疗组)相对照。(4)结局指标:白细胞计数、血红蛋白、血小板计数、恶心呕吐症状、生活质量评分标准Karnofsky(Kps)评分。1.1.2排除标准排除非随机对照试验、实验室研究、动物实验、综述、系统评价、摘要、述评、会议论文及重复发表的文献,以及Jadad评分<1分的文献。1.2检索策略与数据库以“shenfuinjection[Title/Abstract]ANDchemotherapy[Title/Abstract]ANDhumans[MeSHTerms]”为检索策略检索Medline、PubMed、Embase;以“参附注射液”、“肿瘤”、“化疗”为关键词检索维普数据库、中文科技期刊全文数据库、中国期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库、万方数据库。检索时间均为1994年1月-2013年5月。1.3临床信息资料2名评价员用Jadad评分表独立评价并选择试验,并按预先确定的表格提取资料,内容包括基本信息(作者、发表年份、样本量)、受试者临床特征(年龄、性别、病种)、干预措施(试验组与对照组方案、疗程)以及结局指标。如遇意见不一致可由双方讨论或第三方协调解决,缺乏的资料尽量与作者联系予以补充。1.4质量偏倚的可能性RCT的质量按照Jadad评分标准进行评价:(1)研究的随机方法是否正确;(2)是否做到分配隐藏、方法是否正确;(3)是否采用盲法;(4)有无失访或退出,如有失访或退出时是否采用意向性治疗分析(ITT)。如果4条质量评价标准均满足,则该研究存在偏倚的可能性为最小;如果其中任一条或多条质量评价标准完全不满足,则该研究存在相应偏倚的为高度可能性。RCT分为1~7分。其中1~3分视为低质量研究,4~7分视为高质量研究。只纳入Jadad评分≥1分的RCT文献进行分析。1.5数据处理和分析10采用RevMan5.2软件进行数据处理。分类变量采用相对危险度(RR)、连续变量采用加权均数差(WMD)为效应尺度,并计算95%置信区间(CI)。当试验结果同质性较好时(P≥0.10,I2≤50%),用固定效应模型进行Meta分析;当试验结果存在异质性时(P<0.10,I2>50%),寻找异质性原因如病理类型、不同分期、性别、年龄等,采用亚组分析,若未找到异质性原因,则用随机效应模型进行Meta分析。检验水准α=0.05。潜在的发表偏倚采用“倒漏斗图”分析。2结果2.1纳入文献类型最初根据检索词电子检索和手工检索共检出文献214篇,其中12篇英文文献只有2篇符合纳入标准,且均与中文文献相同。剔除重复文献64篇,通过阅读文题、摘要后剔除仅观察治疗作用的文献67篇,再阅读全文,剔除动物实验、参附注射液穴位注射、体外试验43篇,剔除非随机对照试验10篇,最终纳入30篇文献[1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30]。其中入选有5个随机自身前后交叉对照试验,仅纳入其化疗第1周期的两组RCT数据,无相关数据的则剔除。2.2纳入研究基本情况30篇文献共计2039例患者,所有研究均未报道病死率、中位生存时间、经济收益比等。30篇文献中只有1篇高质量文献,Jadad评分为2分的有7篇,1分的有22篇。多数试验纳入的样本含量偏低,均无样本量的估算;只有9篇文献描述了具体的随机方法,只有1篇文献采用分配隐藏,无文献提及盲法的应用;30篇文献均未提及退出、失访情况,均未采用ITT分析;所纳入文献中无多中心RCT。纳入研究基本情况见表1。纳入研究方法学质量评价见表2。2.3亚组分析的化合物不同的肿瘤类型和不同的化疗方案导致研究间存在异质性,故按照肿瘤类型进行亚组分析,其中有9篇文献[1,4,5,7,8,9,16,22,24]未对肿瘤类型进行区分,故将这9篇归入“恶性肿瘤未分类”亚组。2.3.1化疗前后白领水平的比较29篇文献[1,2,3,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30]对白细胞进行了比较。其中有23篇[1,3,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,15,17,19,20,21,22,23,24,25,26,27]为计数资料,均按照WHO抗癌药物急性和亚急性毒副反应分级标准对化疗后白细胞减少情况进行分级,白细胞正常为0度(≥4.0×109/L),所纳入研究有统计学异质性(P=0.003,I2=51%),采用随机效应模型进行合成。结果显示参附组化疗后白细胞正常率较单纯化疗组高,差异有统计学意义[RR=1.54,95%CI(1.28,1.84),P<0.00001]。亚组分析中,13个观察肺癌患者化疗后白细胞减少的RCT[3,6,11,12,13,14,15,17,19,20,21,26,27],所纳入研究无统计学异质性(P=0.12,I2=33%),结果显示参附组化疗后白细胞正常率较单纯化疗组高,差异有统计学意义[RR=1.34,95%CI(1.08,1.67),P=0.007];未分类恶性肿瘤亚组中有7个RCT,所纳入研究有统计学异质性(P=0.009,I2=65%),结果显示两组化疗后白细胞正常率差异有统计学意义[RR=1.82,95%CI(1.23,2.68),P=0.002];胃癌亚组有1个RCT,参附组化疗后白细胞正常率较单纯化疗组高,差异无统计学意义[RR=1.24,95%CI(0.78,1.97),P=0.37];肠癌亚组有2个RCT,所纳入研究有统计学异质性(P=0.015,I2=53%),结果显示参附组化疗后白细胞正常率较单纯化疗组高,差异有统计学意义[RR=2.11,95%CI(1.11,4.01),P=0.02]。见图1。6篇[2,18,21,28,29,30]为连续变量资料,比较了治疗后白细胞计数,肺癌组存在统计学异质性(P=0.003,I2=79%),采用随机效应模型,结果显示参附组化疗后白细胞计数较单纯化疗组高,差异有统计学意义[WMD=1.54×109/L,95%CI(1.05,2.04)×109/L,P<0.00001];消化道肿瘤组所纳入的研究同质性较好(P=0.50,I2=0%),其结果显示参附组化疗后的白细胞计数较单纯化疗组高,差异有统计学意义[WMD=1.88×109/L,95%CI(1.55,2.21)×109/L,P<0.00001]。见图2。2.3.2亚组分析结果共有15篇文献[5,6,10,12,13,14,15,17,19,20,21,22,23,25,26]对血红蛋白进行了比较,均按照WHO抗癌药物急性和亚急性毒副反应分级标准对化疗后血红蛋白情况进行分级,血红蛋白正常为0度(≥110g/L),所纳入研究有统计学异质性(P=0.004,I2=56%),采用随机效应模型。结果显示参附组化疗后血红蛋白正常率较单纯化疗组高,差异有统计学意义[RR=1.30,95%CI(1.14,1.48),P<0.0001]。亚组分析中,有10篇[6,12,13,14,15,17,19,20,21,26]观察肺癌患者化疗后血红蛋白的RCT,所纳入研究有统计学异质性(P=0.06,I2=44%),结果显示参附组化疗后血红蛋白正常率较单纯化疗组高,差异有统计学意义[RR=1.27,95%CI(1.06,1.52),P=0.009];未分类恶性肿瘤亚组、胃癌亚组、肠癌亚组结果显示参附组化疗后血红蛋白正常率与单纯化疗组差异无统计学意义。见图3。2.3.3不同化疗组患者的血小板计数正常率比较所纳入的文献中,有21篇文献[1,3,4,5,6,8,10,11,12,13,14,15,17,19,20,21,22,23,24,26,27]对血小板进行了比较,均按照WHO抗癌药物急性和亚急性毒副反应分级标准对化疗后血小板计数情况进行分级,血小板正常为0度(≥100×109/L),所纳入研究有统计学异质性(P<0.00001,I2=83%),结果显示参附组化疗后血小板计数正常率较单纯化疗组高,差异有统计学意义[RR=1.39,95%CI(1.19,1.62),P<0.0001]。亚组分析中,有13篇[3,6,11,12,13,14,15,17,19,20,21,26,27]观察肺癌患者化疗后血小板计数的RCT,结果显示参附组化疗后血小板计数正常率较单纯化疗组高,差异有统计学意义[RR=1.27,95%CI(1.06,1.54),P=0.01];未分类恶性肿瘤亚组中有6个RCT,所纳入的研究同质性较好(P=0.94,I2=0%),结果显示参附组化疗后血小板计数正常的比例较单纯化疗组高,差异有统计学意义[RR=1.85,95%CI(1.56,2.19),P<0.00001];胃癌亚组、肠癌亚组结果显示参附组化疗后血小板计数正常率与单纯化疗组差异无统计学意义。见图4。2.3.4亚组分析结果有12篇文献[1,4,7,10,13,14,19,21,24,25,26,27]按照WHO抗癌药物急性和亚急性毒副反应分级标准对恶心呕吐症状进行分级,恶心呕吐0度(无恶心呕吐)所纳入的研究同质性较好(P=0.28,I2=17%),采用固定效应模型。结果表明化疗后参附组无恶心呕吐的患者比例高于单纯化疗组,差异有统计学意义[RR=1.54,95%CI(1.30,1.81),P<0.00001]。亚组分析中,有6篇[13,14,19,21,26,27]观察肺癌患者化疗后恶性呕吐症状的RCT,结果表明化疗后参附组无恶心呕吐的患者比例高于单纯化疗组,差异有统计学意义[RR=1.98,95%CI(1.49,2.64),P<0.00001];未分类恶性肿瘤亚组、胃癌亚组化疗后参附组无恶心呕吐的患者比例与单纯化疗组差异无统计学意义;肠癌亚组化疗后参附组无恶心呕吐的患者比例高于单纯化疗组,差异有统计学意义[RR=2.23,95%CI(1.26,3.96),P=0.006]。见图5。2.3.5两组kps评分的比较7篇文献报告了Kps评分的比较,分为>70分、50~70分和<50分3级,比较两组的差别。(1)按Kps评分是否>70分:所纳入研究无统计学异质性(P=0.13,I2=39%),采用固定效应模型,结果显示,参附组Kps评分>70分的比例高于单纯化疗组,差异有统计学意义[RR=1.72,95%CI(1.48,2.00),P<0.00001],见图6。(2)按Kps评分是否<50分:所纳入研究无统计学异质性(P=0.99,I2=0%),采用固定效应模型,结果显示参附组Kps评分<50分的比例低于单纯化疗组,差异有统计学意义[RR=0.21,95%CI(0.09,0.48),P<0.0003],见图7。2.4发表偏倚的评估以按WHO抗癌药物急性亚急性毒副反应分级标准分级白细胞0度的各研究作倒漏斗图分析,倒漏斗图基本对称,发表偏倚的可能性较小。见图8。3参附注射液配合化疗的优点参附注射液由红参、黑附片提取物加工而成,含人参皂苷和乌头类生物碱,能改善循环再灌注,缩短骨髓抑制期,有促进骨髓造血干细胞分化增殖和改善骨髓造血微循环的作用,同时还有抗休克、保护心肌、增强免疫力的作用,并能延长动物耐缺氧时间。方中红参大补元气、益脾补肺,黑附片回阳救逆、振奋脾肾之阳,两药并补人先天之元和后天之元,适用肿瘤化疗后出现的肿瘤标实受挫而正气愈虚之状况。本系统评价共纳入30篇文献,