免疫学原理：免疫一

1.免疫学概述免疫学定义和免疫系统的功能。免疫学（immunology）:免疫学是分辩自身和非己，并清除非己成分的学科。功能：1）免疫防御：主要指抗感染，防御病原微生物及其毒性产物的侵袭。2）免疫监视：主要针对体内出现非已成分，包括肿瘤和衰老凋亡的细胞。3）维持内环境稳定：机体对自身应答的耐受和调节。固有免疫和适应性免疫的组成成分、作用特点和相互联系。固有免疫：也称先天性免疫或非特异性免疫，由固有免疫细胞介导，如单核-巨噬细胞等，可通过细胞表面PRR识别病原微生物表达的称为PAMP的结构。固有免疫细胞活化后吞噬、杀灭病原体，不经历克隆扩增。特点：先天具有，无免疫记忆，无特异性。适应性免疫：也称获得性免疫或特异性免疫。由T、B淋巴细胞介导，通过其表面的抗原受体特异性识别抗原后，T、B淋巴细胞活化、增殖并发挥免疫效应、清除抗原；须经历克隆扩增。特点：后天获得，有特异性、耐受性和免疫记忆性。相互联系：二者是免疫系统不可分割的两个方面。没有固有免疫和分子的介入，就不会出现有效的特异性免疫应答。参与固有免疫和适应性免疫的细胞和分子在结构和功能上有关联性和相似性。固有免疫中的细胞和分子参与适应性免疫应答。适应性应答特点、类型和应答时相。特点：特异性、多样性、记忆性。（受体结构的多样性，抗原识别的特异性，免疫应答的记忆性）类型：分体液免疫和细胞免疫、初次应答和二次应答、主动免疫和被动免疫。应答时相：分识别相、激活相、效应相。克隆选择学说和独特型网络学说。（PaulEhrlich在有关抗体产生的“侧链理论”提出，抗体形成细胞可表达结构各异的多种受体，一旦抗原出现，结构与之互补的受体分子可与该抗原结合，而使相应细胞产生大量分泌同样类型的抗体分子，MacFarlaneBurnet继承了Ehrlich的抗原选择理论,但把被选择的受体分子改为表达不同受体的淋巴细胞克隆。）抗原从一群带有不同BCR的B细胞中选择出带有特定受体的B细胞，通过克隆扩增，出现一群BCR受体结构均一的B淋巴细胞群，分泌的抗体能与原有关抗原发生特异性结合。抗原选择的是淋巴细胞克隆。独特型网络学说：NielsJerned（在侧链理论及克隆选择学说的基础上，设想并确认了淋巴细胞抗原受体间可因抗独特型抗体的出现而启动负向调节，更）提出了机体内预存着一个现成的相互制约的独特型网络。他认为各种显示受体特异性的淋巴细胞克隆，就是由数量极大的“感知原件”组成的一种洞察抗原刺激并具有引发特异性应答潜在能力的网络，这一网络可诱导产生抗原特异性克隆扩增（正向调节），也可诱导抗独特型抗体抑制抗原特异性克隆扩增（负向调节）。2、3.免疫细胞T细胞的分化成熟过程；T细胞的阳性选择和阴性选择及生物学意义。阳性选择：双阳性T细胞（CD4+CD8+T，DP-T）在胸腺皮质、髓质交界处与胸腺基质细胞、DC、Mф等细胞表面的MHCI类、II类分子及其他因子相互作用，其TCR能识别I类、II类分子，并能以低亲和力与之结合的T细胞克隆被选择出来，分化为单阳性T细胞（SP-T）。在这一阳性选择的过程中，DP-T如与I类分子作用，其CD4分子表达下调和抑制，而CD8分子表达上调，分化为单阳性CD8T细胞；如与II类分子作用，其CD8分子表达下调和抑制，而CD4分子的表达上调，分化为单阳性CD4T细胞；而那些不能识别MHC分子的T细胞或与MHC分子具有高亲和力的T细胞，则发生细胞凋亡而被克隆清除。阳性选择的生物学意义：赋予成熟的T细胞具有识别、结合MHC的能力，使T细胞在识别抗原时显示MHC抑制性。阴性选择：（经过阳性选择的SP-T细胞，既包括识别异己抗原的特异克隆，也包括自身反应性克隆，）凡能以其TCR识别胸腺基质细胞表面MHC分子-自身抗原肽复合物并显示高亲和力的T细胞克隆，因凋亡而导致克隆清除，只有那些与自身抗原呈现低或中等亲和力结合，以及那些不能识别自身抗原肽的T细胞克隆才能被留下，进一步分化为成熟的T细胞，此即阴性选择。阴性选择的生物学意义：使自身反应性T细胞克隆被清除—中枢耐受。淋巴细胞抗原受体基因重排和多样性产生机制。多个胚系基因片段的组合多样性VJ和VDJ连接多样性P/N区核苷酸插入连接机动性αβ链的组合多样性。T细胞亚群生物学特征。αβT细胞：是体内最主要的T细胞群，占外周血T细胞总数的90-95%，（表达多样性极为丰富的受体库，识别MHC分子提呈的抗原肽，属MHC约束性T细胞），主要功能是介导细胞免疫、辅助体液免疫和参与免疫调节。（外周血中成熟的αβT细胞）分CD4阳性和CD8阳性两大亚群，其中CD4T细胞识别MHCII类分子提呈的抗原肽，受MHCII类分子的约束；CD8T细胞识别MHCI类分子提呈的抗原肽，受MHCI类分子的约束。Th1、Th2和Th17细胞：为效应性CD4T细胞亚群，Th1细胞主要分泌IL-2和IFN-γ，介导细胞免疫；Th2细胞主要分泌IL-4、IL-5和IL-13，介导体液免疫。Th17细胞产生IL-17和IL-22，介导炎症反应。Tfh细胞：为滤泡辅助性T细胞（CD4Tfh），表在转录因子Bcl-2，分泌IL-21及其他细胞因子，参与对生发中心B细胞的激活，启动生发中心反应。CTL和Tc1/Tc2细胞，CTL是免疫应答的主要效应细胞，可特异性杀伤靶细胞，在肿瘤免疫和抗病毒免疫中发挥重要作用。Tc1和Tc2为CD8T细胞亚群，产生GM-CSF和TNF等，据称在瘤型麻风的产生和发展中十分活跃。B细胞的分化成熟过程；B细胞的阳性选择及生物学意义。B细胞分化成熟过程为前B细胞-未成熟B细胞-成熟B细胞。其中经历了免疫球蛋白、基因重排、基因活化、转录表达等过程，最终出现特有的表面标志即BCR。B细胞先在骨髓中进行阴性选择，成熟后在外周进行阳性选择，在外周免疫器官的生发中心，在抗原刺激下，Ig基因发生体细胞高频突变，再加上抗原的选择，保留表达高亲和力BCR的细胞克隆，此现象称为亲和力成熟，亦称B细胞的阳性选择。B细胞阳性选择的生物学意义在于形成多样性极为丰富的淋巴细胞受体库。B细胞功能性亚群的特性。B细胞-B1细胞B2细胞-滤泡性B细胞（Lo-B）边缘区B细胞（Mz-B）B1细胞：CD5+B细胞，识别非蛋白质抗原，如脂多糖。可直接介导对TI抗原（T细胞非依赖性抗原）的免疫应答而产生抗体，无需Th细胞的辅助。一般不发生体细胞突变，无亲和力成熟，产生低亲和力的IgM抗体，不产生免疫记忆细胞。B2细胞：CD5-B细胞，主要识别蛋白质抗原。需Th细胞的辅助才能完全激活并介导对TD抗原（T细胞依赖抗原）的免疫应答，产生特异性抗体，可发生体细胞突变，可通过亲和力成熟产生高亲和力抗体，可分化成记忆细胞。边缘区B细胞，见下题。B1细胞和边缘区B细胞的特性和功能。B1细胞来自胚胎或出生后早期前体细胞，主要在胎肝的网膜中发育，在胚胎晚期及出生后主要分布于脾脏，成年以后定位于胸膜腔、腹膜腔、肠系膜、大网膜、扁桃体和脾脏边缘带等处识别非蛋白质抗原如脂多糖，可直接介导对TI抗原的的免疫应答而产生抗体，无需Th细胞辅助，不发生体细胞突变，无亲和力成熟，不产生记性性细胞。Mz-B细胞是脾脏边缘区主要的淋巴细胞群，在TI-2抗原的刺激下大量产生低亲和力IgM,构筑机体抗感染的第一道防线，捕获和浓缩抗原，并通过产生细胞因子，影响T细胞和DC的功能。巨噬细胞的生物学特征和功能。单核/巨噬细胞来源于CD34+HSC，并与中性粒细胞等缘自共同的髓样前体细胞。Mф表达多种模式识别受体（PRR），包括甘露糖受体（MR）、清道夫受体（SR）、Toll样受体（TLR）磷脂酰丝氨酸受体（PSR）等，配体是一类或一群特定的病原微生物（及其产物）共有的某些高度保守的分子结构，包括脂多糖（LPS）、脂磷壁酸（LTA）、肽聚糖（PGN）、甘露糖、细菌DNA、双链RNA和葡聚糖等，称为病原体相关分子模式（PAMP）。相应的PRR和PAMP结合后，能够介导快速的免疫生物学反应功能：1)对病原微生物的吞噬和消化2)介导和促进炎症反应3)加工和提呈抗原，参与调控适应性免疫应答4)杀伤和清除胞内病原菌5)参与肿瘤免疫树突状细胞的分布、分类和免疫学功能。DC起源于骨髓CD34+HSC，正常情况下少量但广泛分布于脑以外的全身多种脏器，主要分两大类，一类从骨髓中共同髓样前体细胞（CMP）分化而来，称为髓样DC（MDC），即传统DC（cDC），另一类从共同淋巴样前体细胞（CLP）分化而来，称为淋巴样DC（LDC），或浆细胞样DC（pDC）。根据所处的组织部位或分化程度不同，分为不同的类型，如皮肤和胃肠上皮组织中的朗格汉期细胞（LC），心、肺、肝、肾等器官结缔组织中的DC称为间质树突状细胞，定位于T细胞区和胸腺髓质区的DC称为并指树突状细胞，分布于淋巴管淋巴液中的DC称为隐蔽细胞。功能：参与抗原提呈，诱导免疫耐受，诱导T细胞极化，参与调节B细胞功能，参与固有免疫应答。NK细胞的抑制性受体（KIR）：结构、配体、功能。KIR（杀伤细胞免疫球蛋白受体），属免疫球蛋白超家族成员，为I型跨膜蛋白，胞外区分别有2个或3个Ig样结构域，称为KIR2D和KIR3D，两种分子胞内段因含有ITIM而显得较长并展示抑制活性，分别称为KIR2DL和KIR3DL，其配体为HLA-C分子。主要功能是抑制NK细胞功能，避免NK细胞对正常细胞的攻击，即发挥“丧失自我”模式。NK细胞的识别模式和生物学功能。1）“丧失自我”识别模式：NK细胞主要搜寻和攻击缺乏“自我”的细胞。自我指与NK细胞宿主同源泉的MHCI类分子。健康下状态下，NK细胞表面抑制性受体与同一个体正常细胞表达的MHCI类分子结合后传导抑制性信号，从而抑制NK细胞功能，避免了NK细胞对正常细胞的攻击。病理条件下，如被病毒感染的细胞和肿瘤细胞，MHCI类分子表达下调或表达异常，抑制性受体不能结合这些细胞表面表达的I类分子，无法转导负性调节信号，NK细胞遂接受活化信号而被激活，继而对靶细胞行使杀伤效应。此即“丧失自我”模式。2）“诱导自我”识别模式：过度表达的配体能够发挥以上作用，取决于NK细胞活化性受体的一些特性。在应急压力诱导下表达的多种分子，诱导NK细胞活化而发挥杀伤功能。NK细胞的功能：杀伤病毒感染的细胞、胞内寄生菌和真菌、杀伤肿瘤细胞，免疫调节功能。1)“丧失自我”识别模式：1986年Karre等人首次提出“丧失自我”（missingself）模式，认为NK细胞主要搜寻和攻击缺乏“自我”的细胞。自我主要指与NK细胞宿主同源的MHCI类分子。2)“诱导自我”识别模式：过度表达的配体能够发挥以上作用，取决于NK细胞活化性受体的一些特性。“诱导自我”（inducedself）模式，NK细胞与T、B细胞识别的区别在于，T、B细胞识别的是特定的抗原表位，而NK细胞识别的是应急压力诱导（stressinducible)下（如病毒感染、恶性转化、化学刺激和炎性反应等）表达的多种分子。多数情况下“丧失自我”和“诱导自我”识别模式会同时发生，使得NK细胞能最大程度上区分正常细胞和异常靶细胞，并对后者实施杀伤。NK细胞的功能：1.NK细胞杀伤细胞2.NK细胞的免疫调节4.免疫原与免疫球蛋白抗原表位的概念以及决定免疫原性的因素。抗原表位：又称抗原决定簇，是与T、B细胞抗原受体（TCR、BCR）及抗体特异性结合的基本结构单位。决定免疫原性的因素有：抗原分子的理化性质，如异物性、化学性质、分子量大小、结构的复杂性、分子构象、易接近性和物理状态。机体的生物学特性，如遗传因素，年龄、性别与健康状态。抗原进入机体的方式和频率。免疫球蛋白结构和功能。天然免疫球蛋白的基本结构是一“Y”型的四肽链，由两条完全相同的重链（H）和两条完全相同的轻链（L）组成，重链和重链之间，重链和轻链之间以二硫键相连，组装在一个轻-重链配对的对称分子。功能：1）特异性结合抗原。2）激活补体作用。3）调理作用。4）介导ADCC。5）介导超敏反应。6）免疫调节作用。人工抗体制备、种类和应用价值。人工制备抗体是获得大量抗体的重要途径，有多克隆抗体、单克隆抗体、基因工程抗体、嵌合抗体和改型抗体、抗体片段及其衍生形式。具有单一抗原表位结合能力的单克隆抗体的研制和相应基因工程抗体技术的发展是免疫学领域中的创举，具有重要的基础和应用意义。5.主要组织相容性复合体经典HLAⅠ类分子和HLAⅡ类分子结构、分布。MHC（HLA）分子的生物学功能。HLA与临床医学。HLA分子为跨膜糖蛋白。经典HLAI类分子结构是由重链（α链）和轻链（β链）经非共价键连接成的异二聚体，属免疫球蛋白超家属。分布在几乎所有有核细胞表面，主要功能是向CD8T细胞提呈内源性抗原肽。HLAII类分子由A基因编码的α链和B基因编码的β链组成，主要分布在专职APC及激活的T细胞表面，功能是提呈外源性抗原肽，激活CD4T细胞。（HLA分子对抗原肽的结合既有特异性也有混杂性。）HLA分子的功能：1作为抗原肽受体结合和提呈抗原2参与免疫调节3参与T细胞发育4参与黏膜免疫5其他非免疫学功能1）HFE基因与遗传性血色素沉着症2)MHC和配偶选择。HLA与临床疾病关系:与HLAI类抗原关联的疾病：血清阴性脊柱关节病（SpA）(强直性脊柱炎、Reiter综合征、反应性关节炎、牛皮癣关节炎及未分化脊椎关节病)Abacavir药物过敏症、Birdshot视网膜病。与HLAII类抗原关联的疾病：发作性睡眠、胰岛素依赖型糖尿病、类风湿性关节炎、乳糜泻、多发性硬化症。HLA分型为器官移植前的供受对选择提供有效的手段。HLA和几乎所有免疫相关性疾病的发生有不同程度的关联，特别是自身免疫性疾病（如1型糖尿病，，类风湿性关节炎，强直性脊柱炎，乳糜泻等），肿瘤及感染性疾病（结核，麻风）。6.细胞因子细胞因子概念、分类；细胞因子共同特点和受体家族。概念：细胞因子是由免疫原、丝裂原或其他因子刺激淋巴细胞、内皮细胞、成纤维细胞和角朊细胞等所产生的低分子量可溶性蛋白质，为生物信息分子，具有免疫应答、促进造血以及刺激细胞分化、增殖和活化的功能。分类：白细胞介素、干扰素、肿瘤坏子因子、生长因子、集落刺激因子、趋化性细胞因子。共同特点：具有旁分泌/自分泌性、多源与同源性、高效性、丰余性、多效性、协同性、拮挤性、网络性等共同特性。细胞因子受体家族包括：干扰素受体超家族、免疫球蛋白超家族、细胞因子受体超家族、肿瘤坏子因子受体超家族、趋化因子受体超家族。细胞因子的受体介导的信号转导途径。四类细胞因子的主要生物学功能。造血因子家族、干扰素家族、趋化因子家族和肿瘤坏死因子家族这四类细胞因子功能上分别参与固有免疫（涉及抗病毒因子、炎性因子和调节因子）、适应性免疫和造血细胞的生长分化。趋化因子作为一种小分子质量的细胞因子，在炎症反应中发挥重要作用。趋化因子和其受体的概念和分类。趋化因子是一组小分子质量（8-11kDa）蛋白，属细胞因子家族中惟一作用于G蛋白偶联受体超家族的成员。它们直接参与白细胞特别是吞噬细胞和淋巴细胞的游走和活化，激活炎症反应并在其中起核心作用。根据趋化因子结构，分为CXC型（α趋化因子）CC型（β趋化因子）C型（γ趋化因子）CX3C型（δ趋化因子）。趋化因子受体属7次跨膜受体家族（STSR-F），含有7个跨膜片段，相互由长短不一的肽链环接，组成由氨基端在外羧基端在内的迂回状表面受体。分CXR趋化因子受体、CCR趋化因子受体，XCR趋化因子受体、CX3CR趋化因子受体。7.白细胞分化抗原和黏附分子分化抗原、黏附分子概念、分类。白细胞分化抗原为造血干细胞在发育成熟为不同谱系、分化的不同阶段及细胞活化过程中出现或消失的细胞表面分子。胞外区结构分为：免疫球蛋白超家族、细胞因子受体家族、C型凝集素超家族、整合素家族、肿瘤坏子因子家族、肿瘤坏死因子受体家族、表皮生长因子受体超家族、富含亮氨酸重复序列。跨膜区结构分：I次跨膜、2次跨膜分子、3次跨膜分子、4次跨膜分子、5次跨膜分子、7次跨膜分子、GPI连接膜分子。胞质区结构分：蛋白酪氨酸激酶结构域（PTK）、蛋白酪氨酸磷酸酶结构域（PTP）、死亡结构域（DD）、ITAM/ITIM。黏附分子是众多介导细胞间或细胞与细胞外基质间相互接触和结合分子的统称。分类：整合素家族、免疫球蛋白超家族、选择素家族，粘蛋白样家族、钙离子依赖的粘附素家族。主要分化抗原结构和免疫功能。与T细胞识别、粘附、活化有关的CD分子有：CD3、CD4、CD8、CD2、CD58、CD40L、CD28、CTLA-4。与B细胞识别、粘附、活化有关的CD分子有：Igα/Igβ、CD19、CD21、CD81、CD40、CD22、B7-1和B7-2。免疫球蛋白Fc段受体。FcγRI、FcγRII、FcγRIII、FcαR、、FcαRI、FcεRI、FcεRII。黏附分子在炎症过程和淋巴细胞归巢中的作用。炎症过程的一个重要特征就是白细胞通过黏附和穿越血管内皮细胞，向炎症部位渗出。其分子基础是白细胞与血管内皮细胞黏附分子的相互作用。不同白细胞的渗出过程或渗出过程的不同阶段所涉及的黏附分子不尽相同。淋巴细胞归巢的分子基础是淋巴细胞与各组织、器官血管内皮细胞黏附分子的相互作用。通常将淋巴细胞所表达的黏附分子称为淋巴细胞归巢受体（LHR）。而将其对应的血管内皮细胞的黏附分子称为地址素。参与不同群亚群淋巴细胞归巢过程式的黏附分子其表达动态有所不同，决定淋巴细胞归巢的选择性。炎症过程中白细胞黏附与穿越血管内皮的过程。8.固有免疫PAMP和DAMP概念和特性。PAMP：病原体相关分子模式，病原微生物表面存在一些人体宿主所没有的，但可为许多相关微生物所共享，结构恒定且进化保守的分子结构。固有免疫识别的PAMP，往往是病原体赖以生存而变化较少的主要部分，对此，病原体很难产生突变而逃脱固有免疫的作用。主要包括两类1）以糖类和脂类为主的细菌胞壁成分2）病毒产物及细菌胞核成分。PRR：模式识别受体，存在于固有免疫细胞表面的一类能够直接识别结合病原微生物或宿主凋亡细胞表面的某些共有的特定分子结构的受体。具有四个特点：全部由胚系基因编码、普遍表达、引起快速应答和能够识别各种病原体。DAMP：损伤相关的分子模式，亦称内源性警报素。这是一类主要由体内受损细胞和死亡细胞产生和释放出来的内源性分子，属于内源性佐剂物质。如高速泳动族框蛋白1（HMGB1）