喹啉类化合物抗疟疾药物的合成与研究进展

喹啉类化合物抗疟疾药物的合成与研究进展

自人类发现氯仿可合金含有抗癫痫药物，因此设计合成氯仿可合金抗癫痫药物一直是抗癫痫药物的热点。因此，格林威治转化后作为抗癫痫药物主要药物。随着现代科学技术的迅速发展以及药物合成方法的进步,特别是新分离技术、分子药理学和计算机辅助药物分子设计的整体水平不断提升,大量结构新颖的喹啉类化合物得到大量合成并在其家族药物中增添了许多新成员,为人类战胜疟疾作出了重大贡献。研究表明,含有喹啉环的许多药物,还具有抗肿瘤、抗菌、消炎、增强记忆、抗抑郁和抗高血压等多种生物活性,若用现代方法论和综合学科做深入的研究,势必产生新的突破。基于喹啉类药物的合成与药学意义,以及近年来的新发展,本文综述其药物的研究进展。1当前形势1.1绿色压监测的不同期种组成的种代尔抗疟药的研究,始于亚甲基蓝(Ⅰ),不断研究,进而发现了用长链的碱性基团代替其中的一个甲基,所得化合物(Ⅱ)的抗疟作用增强,从而确定碱性侧链在抗疟作用上的药效意义。疟疾是人体感染了疟原虫,疟原虫在人体内进行无性生殖而导致的病症。它在人体内进行无性生殖,可分为3个阶段:①红外期或潜伏期,此时疟原虫未进入血液红细胞。受感染者被蚊叮咬时,将其唾液中子孢子输入人体,在30min内侵入肝细胞,开始其红细胞前期发育和裂体增殖。因此期不发生症状,故称为疟疾的潜伏期。②红内期,此阶段有部分疟原虫在肝内大量繁殖破坏肝细胞而进入血液,侵入红细胞,经滋养体发育成裂殖子,并破坏红细胞,释放出大量裂殖子及其代谢产物,再加上红细胞破坏产生大量变性蛋白,到一定程度,刺激机体,引起寒战、高热等症状,从红细胞内逸出的裂殖子又复进入红细胞进行发育。如此周而复始,每完成一个无性生殖周期,引起一次症状发作,不同种的疟原虫完成无性生殖周期所需时间不同:恶性疟36～48h,间日疟48h,三日疟72h。③继发性红细胞外期,间日疟原虫在红细胞内期进行无性生殖时,在肝细胞内仍然有疟原虫生长、发育。此时肝细胞内疟原虫的来源尚无定论。针对疟疾发作的三个阶段,人类开发了不同阶段的抗疟疾喹啉类药物。(1)羟基喹啉类抗菌药物奎宁及其类似物是从茜草科植物金鸡纳树皮中提取分离出的一种生物碱,是最早用于治疗疟疾的有效药物。奎宁为二元碱,喹核碱环上的氮原子碱性较强,喹啉环上氮原子的碱性较弱。奎宁能杀灭各种疟原虫红内期裂殖体,对间日疟疗效较好,但毒性较大;毒性表现为恶心、呕吐、耳鸣、头痛、视力和听力减退等,重者出现中毒症状。随着合成抗疟药的问世,奎宁已不再作为控制疟疾症状的首选药物。红内期抗疟药物的合成,主要在侧链上引入碱性基团,如在喹啉环C8位上引入碱性侧链,发现了扑疟喹(Ⅲ),它的抗疟作用虽然很强,但毒性大。对喹啉类分子的构效关系研究发现,4-氨基喹啉类抗疟药,如氯喹(Ⅳ)为较好的控制临床症状药,能迅速杀灭裂殖原虫,虽然已在世界多数地区出现恶性疟原虫对氯喹的耐药性,但氯喹至今对三日疟原虫和卵形疟原虫都十分敏感,对间日疟原虫仍保持较高的治疗价值仍是目前主要的抗疟药。4-氨基喹啉类药物还有羟氯喹啉、氨甲喹、氨酚喹、奎宁、硝喹,它们可以杀灭红内期的疟原虫,能有效地控制症状。但对红外期无效,不能阻止复发,不能根治间日疟。抗疟作用机制描述:①通过喹啉环上带负电的基团与DNA双螺旋中鸟嘌呤上带正电的2-氨基接近,使喹啉环插到DNA双螺旋之间形成稳固的复合物,从而阻止DNA的复制和RNA的转录;②由于大量药物浓集于红细胞内,使红细胞内pH值升高,抑制疟原虫蛋白酶的活性,使其摄入的氨基酸减少,原虫缺少氨基酸而分裂受阻;③抑制疟原虫对磷酸的摄取,也减少DNA的复制和RNA的转录。这类药物副作用少,仅有头痛、头晕、瘙痒、耳鸣,停药后可消失,但长期大剂量应用时,往往造成蓄积中毒,肝功能异常,视力模糊。经过对氯喹的结构改造,使其脂肪双氨基侧链改成取代氨酚侧链得到咯萘啶(V,又名疟乃停),大量研究表明,它能有效杀灭裂殖体,不论口服、肌肉注射或静脉点滴,抗疟疗效显著,而且对氯喹有耐药性的疟原虫感染有效。随后又研制出哌喹、羟基哌喹、咯啶、常咯啶以及磷酸萘酚喹,它们都是较理想的抗疟药。氯喹的一个衍生物为哌喹(VI),其抗疟作用与氯喹相似,由于口服吸收后储存于肝脏,以后缓慢释放进入血液,故作用持久,临床上用于疟疾症状性预防。(2)预防和控制疾病相生药物这类药物主要是8-氨基喹啉类抗疟药,有伯氨喹(Ⅶ)、扑疟喹、戊烷喹。伯氨喹是在第二次世界大战期间,由于金鸡纳树皮供应被干扰,期望发现新的抗疟药而合成的较好的抗疟药。它对继发性红外期及各型疟原虫的配子体有较强的杀灭作用,可用于控制疟疾的传播和复发,已被作为防止疟疾复发和传播的首选药物。伯氨喹能杀灭人体血液中各型疟原虫配子体,因而可用于控制良性疟的复发,也能阻断疟疾的传播。伯氨喹也是一种很好的根治性预防间日疟的抗疟药,曾在我国新疆南部消灭和控制间日疟取得了积极的防治效果。济宁市在预防和控制疟疾的传播的过程中也采用了伯氨喹,措施是对来自高疟区的流动人员、有疟疾病人接触史及病灶点周围人群进行口服伯氨喹0.3g/次,7～10天服1次,取得了很好的效果。副作用主要是空腹服用可引起腹痛、厌食、恶心、呕吐。红细胞中先天性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏的特异质病人,可发生急性溶血性贫血或高铁血红蛋白症。缺乏这种酶,服用该药后,红细胞膜及其血红蛋白遭伯氨喹代谢产物氧化,发生溶血和高铁血蛋白症,及时停药可逐渐恢复。1.2阿米巴病的治疗阿米巴病是由溶组织感染阿米巴原虫引起的,阿米巴原虫有包囊和滋养体两种形式,前者为传播因子,后者在结肠内与肠道细菌共生,当机体抵抗力下降,滋养体可能侵入结肠黏膜下层引起阿米巴痢疾,也可以再侵入静脉,随血液循环至肝、肺、脑组织引起肠外阿米巴病,主要为阿米巴肝脓肿。治疗阿米巴病的喹啉类药物主要有氯胺羟喹、喹碘仿(Ⅷ)和双碘喹啉(VIIII)。喹碘仿主要用于治疗慢性阿米巴痢疾及无症状排包囊者,可肃清肠内包囊,起根治和切断传播途径作用,但对急性阿米巴痢疾效果差。双碘喹啉对阿米巴原虫的大.小滋养体均有杀灭作用,可治疗各种阿米巴病,包括急慢性阿米巴痢疾、阿米巴肝脓肿等。它们作用机制主要是抑制肠内共生菌,断绝阿米巴原虫的营养。毒副作用低,主要是引起腹泻。2抗吾疾病防治的迫切需要喹啉类药物已取得了辉煌成就,但疟疾在其他一些寄生虫病流行基本得到控制甚至消灭时,疟疾的流行却难于有效遏制,在世界范围内,疟疾每年临床发病人数有2亿,死亡人数达到150～300万,疟疾的防治问题仍不容乐观。其中一个重要的原因就是在20世纪50年代,东南亚、南美地区发现恶性疟原虫对氯喹产生耐药性以来,氯喹作为一种安全性好、特异性强且经济的抗疟药的药性减弱,疟疾的防治工作仍然十分艰巨,迫切需要研制价格便宜、耐受性好、起效迅速和疗程短的新药。喹啉类药物将继续受到药物化学家、微生物学家、药理学家和临床专家的极大关注,可望在以下几方面有新发展。2.1其他药物结构效应的研究(1)化构效关系通过各种途径或方法得到具有抗疟活性的先导物,确定活性部分的结构,量化构效关系。因为先导物未必是可食用的优良药物,可能由于药效不强,特异性不高,药代动力学性质不合理,或毒性较大等缺点,不能直接药用,但作为新的结构类型和线索物质,可以进一步进行结构修饰和改造,创制新药。(2)喹啉类药物作用机制对药物作用机制的研究是非常重要的,如氯喹的抗疟作用主要是抑制疟原虫对血红蛋白的吸收,恶性疟原虫是因为其染色体基因突变,使其结合或摄入氯喹的能力明显下降,造成药效下降,产生明显的抗药性。甲氟喹的作用机制是抑制血红蛋白的聚集作用,所以甲氟喹和喹啉之间有抗拒作用,同时用药会降低药效。目前,喹啉类药物抗疟作用机制主要有以下理论:①增加疟原虫溶酶体内pH值,改变原虫生长环境;②抑制溶酶体酶的活性,减少原虫生长所需的营养成分;③与DNA双螺旋链互作用或抑制DNA和RNA聚合酶从而原虫增殖;④抑制溶酶体内铁的释放,减少原虫生长所需的铁;⑤与高铁血红素结合形成复合物或抑制血红素聚合酶,使血红素游离,并对疟原虫产生毒作用。在现有基础上,对喹啉类药物作用机制和疟原虫耐药机制,尤其是联合用药作用机制,都有待深入,以控制疟原虫的变种和耐药性,仍然任重道远。应用抗疟作用机制研制新药,已取得了很大成就。如新研制的含喹啉抗疟药Isoquine,是利用疟原虫生长、繁殖过程中需要蛋白酶和大量磷酸脂来合成自身的有机物,通过天冬氨酸蛋白酶和半胱氨酸蛋白酶抑制剂来阻断疟原虫的生长,取得了很好的疗效。继续发展和创新这些作用机制,设计出新的喹啉类药物,解决寄生虫耐药问题。2.2天然药物结构的改造随着人们对不良反应的深化认识,人类将会合成出毒副作用更小,临床安全性更高的喹啉类药物新品种,在新药设计和天然药物结构改造方面,我们将进一步考虑药物在人体内代谢变化,生物及微生物的生化过程,了解药物在人体内生物转变的化学过程,深入研究疟原虫在人体红细胞内摄取营养的代谢机制,以此为基础对现有的药物进行适当的化学修饰来避免药物在人体内产生的某些化学变化,最大程度地发挥其药效,并且尽量把毒性副作用降到最低,将有助于新抗疟药的研制(1)缩短作用时间目前,刚刚完成的对恶性疟原虫全基因组的测序工作,从分子水平上给人们带来寻找特异靶基因的新药的曙光.在某些药物结构中,引入一些容易代谢的基团,从而使原有药物在体内的作用时间缩短。这种修饰后得到的药物和原有的药物相比,在治疗作用、吸收、分布等方面没有多大差异,但由于作用时间的改变,可以避免一些可能的副作用。如Glaxosmith