口腔全科和专科医师对常见天疱疮的诊断和治疗方案

口腔全科和专科医师对常见天疱疮的诊断和治疗方案

天竺葵是一种严重的自身免疫性疾病，可能会影响皮肤和粘膜。根据靶抗原和临床表现的不同可分为多种类型,其中以寻常型天疱疮最为常见,约占80%。在寻常型天疱疮中,75%～80%最先表现为口腔病损,患者往往最先求治于口腔科,因此口腔科医生在天疱疮的鉴别、诊断和治疗的过程中扮演重要角色。目前临床上存在天疱疮的诊断和治疗欠规范和认识误区等诸多问题,主要表现在:①诊断不明确或贻误诊断:口腔粘膜的大面积糜烂病损在临床上需要与很多疾病鉴别诊断,如糜烂型扁平苔藓,移植物抗宿主病,变态反应引致的多性渗出性红斑等。由于天疱疮临床表现的复杂性、尼氏征的不稳定性和脱落细胞学检查的阳性率较低等因素,不易明确诊断,甚至误诊而贻误治疗。②激素用法和用量不规范:与医生的方案和患者的依从性皆有关系。在天疱疮治疗中有些非专业医生和患者共同存在的误区是:病损愈合即为治愈而停药。天疱疮属疑难病,受临床诊疗条件的限制还有医生在诊断不明确的基础上给予患者小剂量而非足剂量的激素治疗,患者的症状虽有暂时改善却给整体治疗造成了很大的困难。此外,患者的依从性也是决定治疗成败的关键,相当一部分患者“谈激素色变”,或因为害怕激素的副作用而在病情暂时缓解后自行减量甚至停药,导致了疾病的复发,给复治带来很大困难。③副作用的防治不及时:天疱疮患者的预后很大程度取决于副作用和并发症的防治。医生和患者可能共同存在的误区是过于关注病情的控制而忽视了药物副作用的预防。根据国内外临床和基础研究进展,结合临床治疗经验和体会,针对以上诸多问题,笔者归纳出天疱疮诊断和治疗方案(图1),供口腔全科和专科医生在临床诊治时参考。一、常见天合组织型天东南角胞间连锁的结构天疱疮是一种自身免疫性疾病,其发生是由于患者体内产生抗桥粒自身抗体(主要为IgG),干扰了角质形成细胞间的连接,导致棘层松解,从而形成疱性病损。根据病损的组织学特征和靶抗原的不同,可以将天疱疮分为若干类型。寻常型天疱疮的靶抗原为桥粒芯糖蛋白1和3,若仅累及粘膜时靶抗原为桥粒芯糖蛋白1;若同时累及皮肤和粘膜时,组织靶抗原为桥粒芯糖蛋白1,3(desmoglein1and3,dsg1,3)。二、临床症状表现为双嘴唇病几乎所有的寻常型天疱疮病例都会累及口腔粘膜,其中约3/4的患者以持久不愈合的口腔糜烂为最初表现。口腔病损可累及全口粘膜,最常见的部位依次为双颊、上腭、舌腹、口底、牙龈、舌背和唇部,病损以糜烂、渗出为主,疱性病损较为少见,常因为疱壁薄而很快破溃。临床检查尼氏征多为阳性。天疱疮除口腔表现外,同时或先后可累及皮肤、鼻粘膜、睑结膜、咽、食道粘膜和外生殖器。值得一提的是,虽然口腔表现在绝大多数患者较为典型,也有个别患者仅表现为类似复发性口腔溃疡的局限性溃疡或糜烂面,在国内外文献中均有报道。组织病理和免疫病理学检查对不典型的天疱疮病例的诊断尤为重要。三、间接免疫荧光检测目前对于天疱疮的诊断标准,国内尚不统一。以往由于免疫病理学没有被广泛应用于临床,组织病理学检查常因取材和标本处理过程中易导致上皮层剥脱而影响诊断,诊断主要依靠临床表现和脱落细胞学检查。但尼氏征和脱落细胞检查都缺乏足够的敏感性,研究报道分别为69%和72%,这意味着如果仅依靠尼氏征和脱落细胞学检查有近三成患者被漏诊或误诊为其他疾病。天疱疮诊断需要结合临床症状和体征、脱落细胞学、组织病理学和包括直接免疫荧光(directimmunofluorescence,DIF)和间接免疫荧光(indirectimmunofluorescence,IIF)在内的免疫病理学检查。即除临床表现外,必须符合组织病理或免疫病理(DIF,IIF)中的至少一项才可以明确诊断;若临床表现和组织病理学表现均不典型,诊断须同时符合免疫病理中的两项才可以确立(表1)。DIF和IIF在本病诊断中均具有很高的特异性和敏感性。有研究表明取粘膜组织与分离上皮组织直接免疫荧光检查对天疱疮诊断的可靠率可达100%,取脱落细胞的DIF检查敏感性也可达85.7%。间接免疫荧光技术也较敏感和特异,但因所用的底物不同对于结果有一定影响。张红梅等报道分别以猴食道上皮(MO)和猴舌上皮(MT)为底物的间接免疫荧光法检测寻常型天疱疮患者血清中抗体,其灵敏度分别为84.1%和93.2%,特异度分别为82.8%和93.1%,同时由于猴食道上皮阳性荧光形态好更适用于临床。国内外学者比较了单独和联合应用皮肤和食道上皮为底物对天疱疮的诊断意义,取得了类似的结果。单独应用人皮肤(HS)和猴食道上皮(MO)为底物,间接免疫荧光检查的敏感性分别为73.5%～83%和87.8%～90%,而联合应用人皮肤和猴食道上皮作底物可将检测的敏感性增加到93.9%。除此之外,间接免疫荧光因抗体滴度与病情严重程度呈正相关,可以用来指导治疗和预测预后。因此间接免疫荧光检查应该作为临床常规,创伤小而对于辅助诊断和监测病情均很有价值。另外,应用桥粒芯糖蛋白1和3作为底物的特异的酶联免疫吸附试验(ELISAs)是一项应用于天疱疮诊断中的新技术,相比较传统的IIF而言,客观、定量、重复性好。国内报道采用ELISA法对于Dsg1的敏感性和特异性分别是81.25%和88.89%;对Dsg3的敏感性和特异性分别是81.82%和97.22%,与国外Amagai等学者报道类似,表明ELISA同样是一种简便及敏感和特异性高的天疱疮血清学诊断方法。同时由于桥粒芯糖蛋白(Dsg)3的检测在寻常型天疱疮为阳性而在落叶型天疱疮为阴性,有助于鉴别不同类型天疱疮的鉴别和监测病情的变化。Amagai等应用ELISA的方法监测活动期患者血清中存在抗Dsg3和Dsg1抗体,当疾病逐渐消退时,抗Dsg3转为阴性,而抗Dsg1仍保持阳性。Harman等用ELISA的方法研究表明抗Dsg3抗体在仅有口腔病损病例中出现,而两种抗体都出现与皮肤病损相关,另有研究表明Dsg1抗体的出现常常预示临床表型较为严重。总之,目前天疱疮的诊断仍主要依靠临床表现,组织病理和免疫病理学检查。特别是间接免疫荧光检查,应成为天疱疮规范化诊断的常规检查项目,对天疱疮的早期诊治、病情监测和预后判断都将提供帮助。四、天竺葵的治疗目前的治疗方法以激素为主,严重病例辅以其他免疫抑制剂。1.病情控制和激素减量疗效判定仍然是治疗天疱疮的首选药物。应采取足量、从速、渐减、忌燥的原则,激素应用分为起始、控制、维持、减量四个阶段。在四个阶段中,激素起始剂量选择是治疗的重点和难点,应视情况采用个体化的治疗。根据口腔病损和皮肤病损面积和表现将天疱疮的病情分为轻度、中度和重度(表2)。激素起始剂量重度患者一般为泼尼松(强的松)或等效激素60mg/d～80mg/d;中度激素起始量以30mg/d～40mg/d为宜;轻度起始量可给予20mg/d～30mg/d。朱学峻等认为应根据皮损范围、严重程度决定首剂量,口腔科亦可参考。一般对皮损面积占体表不足10%的轻症病例,或损害仅限于口腔粘膜的患者,以30mg/d～40mg/d为宜;病损面积占30%左右的中度病例,以60mg/d为宜;占50%以上重症病例,则以80mg/d为宜。给药后应密切观察病情,有无新水疱出现;原有糜烂面渗出是否减少。如果应用一周病情未控制,且仍有新水疱出现,应及时增加强的松的用量,增加剂量应为原剂量的40%～50%。一旦旧病损愈合,不再有新病损出现,视为病情控制和激素减量的指征。激素在高剂量时减药的速度可快些,如最初3～4周,可每7～10天减总药量的10%,以后每2～4周减一次。当激素用量减到30mg/d时,在病情控制良好的前提下每2～3个月减量一次。小剂量激素维持(可逐渐调整至隔日服药)一般需要应用数年直至停药不再复发。对于难治、重症或者复发病例,可以采用静脉或口服给药的激素冲击疗法,250mg～500mg甲基强的松龙加入250ml5%葡萄糖液中静脉点滴,连续给予3天冲击后仍用原来的口服剂量。对于累及粘膜皮肤的重症患者应请相关的科室如皮肤科等会诊共同商定治疗计划。通常通过规律及规范化治疗,多数患者可逐渐停药达到痊愈,一般需要4～5年的服药时间。天疱疮治疗后复发往往由于减药过快,或过早停药所致。全面的复发常在停药2～4周时发生,控制复发常常需要更高剂量的皮质类固醇或加用其他类免疫抑制剂,因此作为医生有责任对天疱疮患者进行相关宣教,以取得患者对治疗全过程的配合。另外,激素减量至较小剂量(15mg/d～25mg/d)时最容易复发,故在中小剂量时减量应谨慎。对于口腔病损难以控制或对激素治疗抵抗的病例,可改用泼尼松龙(强的松龙)等效剂量口腔含服,必要时加强局部用药以促进病损愈合。2.甲氨蝶呤—其他类免疫抑制剂:单独使用或与皮质类固醇联合使用。与皮质类固醇相比,药物起效比较缓慢,主要副作用为降低机体的免疫功能、骨髓抑制、肝功能受损等,其副作用与糖皮质激素多不重叠,可用于激素禁忌的病例。与皮质类固醇联合应用,疗效较好,可以缩短治疗时间,降低皮质类固醇的用量,为天疱疮治疗的较佳方案。对于激素治疗后控制不佳或病情有反复的病例,临床较为常用的有氨甲蝶呤、硫唑嘌呤、环孢菌素和雷公藤多甙等。氨甲蝶呤:通常与皮质类固醇联合应用。在原激素治疗的基础上每周加用一次甲氨蝶呤10mg～25mg口服或肌注,连续用6～8周。对减少皮质类固醇的用量、及早控制皮损、减少不良反应是一个行之有效的方法。此药用法简单,副作用较少,价格便宜。应注意该药可能引致骨髓抑制和肝脏的损伤,治疗前应排除肝功能异常。尽管甲氨蝶呤与激素联合治疗天疱疮临床上较为常用,但其应用尚存在争议。有学者总结了联合不同免疫抑制剂的疗效,结果表明联合甲氨蝶呤组的病死率高于单用激素治疗组。故仍需要有大样本量的临床研究证明氨甲蝶呤的有效性。硫唑嘌呤:口服50mg/d～150mg/d,主要的副作用是骨髓抑制,特别是有硫唑嘌呤转甲基酶TPMT活性降低的患者风险较高。使用时患者应每周查血常规。该药联合激素治疗天疱疮,常常在1个月后出现疗效。环磷酰胺:与激素合用疗效显著,可加快激素的减量,通常采用冲击疗法,8mg/kg/d～12mg/kg/d,静脉滴注,连续2天,每2周一次。骨髓抑制和肝损伤等副作用较大。雷公藤多甙:具有较强的抗炎和免疫抑制作用,可抑制亢进的B淋巴细胞,也有抑制T细胞和抗非特异性炎症的作用,临床上用于多种自身免疫性疾病的治疗。对于天疱疮的治疗可采用30mg/d～40mg/d口服。骁悉(MycophenolateMofetil,霉酚酸酯):通过抑制活化的T和B淋巴细胞内次黄嘌呤单磷酸脱氢酶,从而抑制鸟嘌呤的合成,选择性阻断T和B淋巴细胞的增殖。该药联合激素治疗,口服35mg/kg/d～45mg/kg/d,适用于不能使用硫唑嘌呤和环磷酰胺的患者和难治性病例。与其它免疫抑制剂相比,骁悉毒副作用小,长期使用的耐受性好,安全性高,但价格相对昂贵。激素联合免疫抑制剂治疗,应注意在患者病情稳定后,可先减激素的用量,后减免疫抑制剂的用量,以增加用药的安全性。3.治疗统筹治疗轻度的口腔粘膜局限性病损伴很低的抗体滴度者可以单独应用口腔局部激素类含漱或者激素类软膏如曲安奈德等涂擦。应用全身免疫抑制剂合并局部治疗可以促进病损的愈合。对于单个持久的糜烂面采用局部地塞米松封闭有助于愈合。口内糜烂疼痛较重者,进食前可用丁卡因或普鲁卡因溶液涂擦。糜烂面局部可应用口腔溃疡散,皮质激素类软膏,1%他克莫司软膏涂擦。4.临床常用免疫调节治疗包括单克隆抗体疗法―英利昔(Infliximab)和美罗华(Rituximab)单抗已经应用于临床;也有学者应用血浆置换法、静脉注射γ-免疫球蛋白、体外光化学疗法等免疫调节治疗和造血干细胞移植等。天疱疮治疗方法的推荐等级见表3。5.抗炎剂、抗问剂和药物新型的天疱疮治疗药物也在不断发展,包括蛋白酶抑制剂,能特异性识别和清除自身免疫B细胞的嵌合分子和有抗棘层松解作用的胆碱能激动剂等药物的开发可能为天疱疮的治疗提供崭新的途径。五、共药的预防天疱疮患者由于长期应用皮质类固醇激素和(或)其他免疫抑制剂,可发生相应的并发症,常见的有激素性糖尿病、感染、高血压、骨质疏松、消化道出血、电解质紊乱、败血症等。天疱疮患者以中老年居多,常伴有多种慢性疾病,对于有基础疾病的患者更应特别留意副作用的预防。为了及时发现和预防激素的副作用和并发症,每天限盐限碳水化合物饮食,测量血压,记录症状的变化;每周行口腔检查,测量体重;定期查自身抗体滴度及骨密度。对长期服用激素者宜同时给予预防用药,如氢氧化铝凝胶、胃膜素或H2受体拮抗剂保护胃粘膜和预防胃溃疡;鱼肝油丸、钙片用于预防骨质疏松;10%枸橼酸钾或缓释钾片预防激素引起的电解质紊乱。同时应定期监测患者的血压,血尿常规,便潜血,血糖,电解质及胸片等。对于口腔病损,长期全身或者局部激素的应用常不可避免地导致口腔念珠菌感染,酌情应用碳酸氢钠等碱性漱口液予以预防,必要时给予抗真菌药物治疗。六、天乍病的防治天疱疮的预后