瑞巴派特与胃粘膜保护演

瑞巴派特与胃粘膜保护胃黏膜保护的认识与发展(1)1692.Viridet发现胃液是酸性的1823.Prout证实胃液中所含酸性物质是盐酸1835.Schwann发现胃液中含有胃蛋白酶1946.Price&Lee将带血管狗器官

缝于胃(与胃液接触)—器官被消化胃黏膜保护的认识与发展(2)1886.Frenzel将活蛙的两只腿，分别放入0.2％盐酸溶液和0.2％盐酸+胃蛋白酶混合溶液中，发现前一只腿仅有皮肤被消化，而后一只腿皮肤和肌肉均被消化。证实盐酸及胃蛋白酶协同消化作用1892.Schierbeck证实胃液中含有HCO-31898.Pavlov发现碱性粘液层可中和胃内的H＋H+1910.Schwarz提出“noacid,noulcer”

理论1950.Florey发现胃粘液有pH梯度的存在1960.Code提出胃粘膜屏障（gastricmucosalbarrier）概念1963.Shay和Sun提出了攻击因子和防御因子失衡的理论防御系统黏液-HCO3-屏黏膜屏障上皮修复黏膜血流细胞保护前列腺素等攻击系统胃酸及胃蛋白酶幽门螺杆菌药物、胆酒精等身心因素1970.Blocke发现H2受体—胃泌酸机制1975.Jacobson提出细胞保护（cytoprotection）概念1980.W&M提出胃粘膜Hp感染理论1981.Williams证实胃粘膜表面存在pH梯度胃黏膜保护的认识与发展(3)为何胃粘膜完好无损?

H+

胃蛋白酶胆汁酸或胆盐Hp胃粘膜有一套完整的保护机制烟,酒药物等各种食物动脉和静脉粘膜下层肌层浆膜纵肌层环肌层粘膜下层腺体开口上皮层淋巴管粘膜肌层粘膜固有层表面积近800cm2厚度0.3～1.5mm正常胃粘膜结构胃粘膜屏障形态学基础1.胃上皮腔面膜抗酸特性2.胃上皮细胞间连接完整性紧密连接中间连接桥粒缝隙连接其中两者或三者共存通称为连接复合体3.胃上皮基底膜完整性胃粘膜保护屏障(小结)第一层:HCO-3、黏液、表面活性磷脂等第二层:上皮层（紧密连接）第三层:GMBF保护因子上皮快速修复胃粘膜细胞保护作用促进粘液分泌

促进碱分泌抑制酸分泌PG增加血流细胞保护作用是PG（前列腺素）特有的作用胃粘膜损伤因子各种强刺激性食物,饮料胃酸、胃蛋白酶药物，如NSAIDs等幽门螺杆菌胆汁及十二指肠液精神心理应激某些炎性介质

(ET,氧自由基,PAF，白介素

)

某些全身疾病，如尿毒症、肝硬化、慢性肺心病等胃黏膜的损伤因子过冷、过热或粗糙的刺激性食物酗酒、烈性酒以及浓茶、浓咖啡精神心理应激刺激性食物Helicobacterpylori

尿素酶产氨胃粘膜屏障破坏

VacA及CagA

上皮细胞损伤Hp感染 溃疡形成上皮细胞分泌IL-1,胃粘膜中性

IL-2,IL-8及TNF粒细胞浸润 胃泌素分泌增加泌酸增加非甾体抗炎药(NSAIDs)自由基的危害胞膜不饱和脂肪酸反应引起细胞死亡蛋白变性和酶失活自由基的危害DNA链损伤核酸碱基改变胃黏膜微循环障碍激活中性粒细胞，释放弹性蛋白酶，裂解结缔组织蛋白，导致组织损伤参与胃癌的发生NSAIDsH.pyloriSTRESS

中性粒细胞活化自由基粘膜损伤胃炎溃疡

+胃酸WhatisGastricInflammation?京都府立医科大学第一内科吉田憲正先生監修NSAIDs中性粒细胞血管内皮细胞H.pyloriＩＬ－８ＬＴ－Ｂ4（白三烯）活化粘附分子表达CD11b/CD18(粘附分子)粘附与血管壁ICAM-1CD11b/CD18(血管障碍)弹性蛋白酶释放浸润自由基产生・OHH2O2O2胃粘膜細胞Mucosa

injury...自由基致胃粘膜损伤的发生机制防御因子粘膜粘膜屏障粘膜分泌HCO3-粘膜血流粘膜内PG攻击因子胃酸、胃蛋白酶促胃泌素壁细胞数目副交感神经兴奋药物因素（NASIDs）正常糜烂其他因素内分泌系统中枢神经系统应激、遗传、环境体质、药物胃粘膜保护剂应具备的条件可中和,吸附侵袭因子能促进胃粘液和碳酸氢盐的分泌增加胃粘膜血流、疏水性及促进上皮修复促进PGE,EGF,TF,GF等保护因子的合成可黏附于创面并有保护作用可阻止炎性介质的形成1.降低胃内酸度的药物（1）抗酸药：中和胃酸（2）抗胃酸分泌药组胺H2受体拮抗剂抗胃泌素药抗毒覃碱药质子泵抑制剂2.增强粘膜保护力的药物常用的胃粘膜保护药物制酸剂、非保护剂增强粘膜保护力的药粘膜防御因子作用机理溃疡病灶保护作用改善粘膜微小循环组织修复促进粘液分泌内因性PG合成外因性PG制剂抗H.pylori作用抑制、消除自由基促进PG合成，抑制自由基瑞巴派特rebamipide膜固思达Mucosta促进粘液分泌，替普瑞酮teprenone施维舒Selbex络合胃粘膜的粘蛋白，结合胃蛋白酶硫糖铝Sucralfate硫糖铝胃溃宁增加粘膜血流，加强细胞间结合马来酸伊索拉定盖世龙

GaslonN增强粘液分泌、促进PG合成；不溶性铋盐与蛋白质螯合胶体次枸橼酸铋CBS德诺丽珠得乐促进组织修复吉法脂Gefarnate惠加强GWycakon-G增强粘液分泌、促进PG合成L-谷氨酰胺水溶性奥麦滋林-SMarzulene-S药理作用有效成分商品名2增强粘膜保护力的药在上一代的基础上还具有：1.促进部分黏膜保护因子的合成如：热休克蛋白（HSP），内皮生长因子（EGF）2.清除自由基的下游产物主动增强胃黏膜保护因子：1.增加前列腺素及受体表达2.促进COX-2表达3.促进热休克蛋白表达4.促进一氧化氮（NO）表达5.促进各种生长因子合成：

-促进EGF和EGF-R表达

-促进HGF表达

-促进VEGF表达主动抑制胃黏膜损伤因子：1.抑制H.p对内皮细胞的黏附2.改善胃黏膜的通透性3.主动抑制IL-8产生4.抑制中性粒细胞黏附分子

CD18的表达5.主动清除自由基6.主动抑制中性粒细胞的活性及浸润7.主动抑制单核细胞活性及浸润8.主动抑制核因子NF-kB的产生1.促进PG合成;2.局部胃黏膜表面覆盖及蛋白络合3.促进黏液分泌4.促进胃碱分泌5.增加黏膜血流量

膜固思达-主动型新一代胃黏膜保护剂胃黏膜保护剂的发展与演变主动生物调节机制还体现在：1.下调致癌基因蛋白（Oncogenicprotein）2.上调抗癌基因蛋白（anti-Oncogenicprotein）3..抑制癌细胞的生存素（survivin）4.上调正常黏膜组织的生存素（survivin及Aurora-B）5.抑制化学致癌剂诱导的消化道肿瘤被动的胃黏膜保护作用促进修复组织，减少部分损伤因子主动型双向生物调节的胃黏膜保护剂

Reference:TETSUOARAKAWAetal:.DigestiveDiseasesandSciences,Vol.50,Supplement1(October2005),pp.S3–S11米索前列醇硫糖铝麦滋林惠加强铋剂依卡倍特钠替普瑞酮铝碳酸镁瑞巴派特主动型胃粘膜保护剂～修复组织及黏膜保护～1.增加PG合成及PGE-R表达2.增加粘液、胃碱分泌3.增加胃黏膜血流量4.促进溃疡修复5.促进胃黏膜细胞的更新6.促进HSP表达7.促进NO表达8.促进各种生长因子（EGF/EGF-R、HGF、VEGF）合成Mucosta对胃黏膜的生物调节(Biregulation)UpDownMucosta生物调节机制还体现在：1.上调抗癌基因蛋白（anti-Oncogenicprotein）2.上调正常黏膜组织的生存素（survivin）促进正常黏膜细胞有丝分裂1.下调致癌基因蛋白（Oncogenicprotein）2.抑制癌细胞的生存素（survivin）抑制胃癌细胞分裂

～抑制炎症～抑制H.p对内皮细胞的黏附改善胃黏膜的通透性抑制黏附分子CD18的表达主动抑制IL-8产生主动清除自由基主动抑制中性粒细胞的活性及浸润主动抑制单核细胞活性及浸润主动抑制核因子NF-kB的产生膜固思达-主动型新一代胃黏膜保护剂对中性粒细胞产生O2-的抑制作用Ogino,K.,etal.:Eur.J.Pharmacol.,212,9,1992方法： 在发fMLP（中性粒细胞膜受体激动剂）作用下中性粒细胞产生活性氧O2-

，用lucigenin化学发光强度表示，结果膜固思达剂量依赖性地抑制白细胞活性氧O2-的产生。瑞巴派特0对照化学发光强度2468（×103counts/min）0.10.20.51.0（mM）Mean±S.E.自由基抑制作用（invitro）■清除.OH作用Yoshikawa,T.,etal.:Arzneim.Forsch./DrugRes.,43（Ⅰ）,3,363,1993对照（DMPO＋H2O2＋FeSO4）瑞巴派特0.1mM0.2mM0.5mM1mT自由基抑制作用（invitro）方法：在FeSO4和

H2O2作用下生成.OH,用DMPO作自旋捕捉剂，采用ESR电子自旋共振法,研究膜固思达对.OH

的作用。结果提示膜固思达具有清除自由基的作用，从而能够抑制自由基对粘膜的损伤。药效药理■胃粘膜PGE2含量増加作用中村肇ほか:臨床成人病,19（6）,1109,19891週2週間以上1週washout期测PGE2膜固思达安慰剂100200300含量0安慰剂**n=7,Mean±S.E.**:p<0.01（student‘st-test检验）PGE21周后膜固思达1周后(ng/克湿重）对象：健康成年男性方法：膜固思达100mgtid，疗程1周，以RIA法测定胃粘膜内PGE2促进胃粘膜PG合成膜固思达安慰剂单次口服膜固思达100mg（健康成年男性）未见药物残渣，服药2小时后，观察到粘液明显增加。1hr2hrs4hrs6hrsAkamatsuT.etal.：ProgressinMedicine,17(6),1527,1997(Japanese)促进胃粘液分泌抑制胃粘膜损伤的作用机制TETSUOARAKAWAetal.DigestiveDiseasesandSciences,Vol.50,Supplement1(October2005),pp.S3–S11瑞巴派特疗效促进抑制黏附通透性炎性细胞因子自由基弹性蛋白酶中性粒细胞黏附分子表达渗透前列腺素黏液糖蛋白移行上皮增生腺体重塑锅盖理论

抑酸药不能做到什么？为什么要抑制炎症反应？抑制胃粘膜炎症反应胃疼胃粘膜损伤胃粘膜中性粒细胞中性粒细胞監修：熊本大学臨床検査医学：岡嶋研二烧心中性粒细胞弹性蛋白酶活性氧（）（）胃蛋白酶胃溃疡损伤的锅盖理论胃酸胃粘膜损伤胃粘膜中性粒细胞中性粒细胞監修：熊本大学臨床検査医学：岡嶋研二疼痛胸口痛中性粒细胞弹性蛋白酶活性氧（）（）酸胃蛋白酶抗酸药的作用点胃粘膜障害胃粘膜中性粒细胞監修：熊本大学臨床検査医学：岡嶋研二中性粒细胞弹性蛋白酶活性氧痛み胸やけRebamipide（）（）胃粘膜抗酸药与Rebamipide的联合用药－促进溃疡的治愈－抑制IL-8产生抑制中性白细胞的活化浸润抑制单核细胞浸润抑制超氧化物的产生清除自由基瑞巴派特抑制炎症反应三原充弘ほか:消化器科,24（6）,681,1997对象：组织学诊断为萎缩性胃炎的患者22例方法：膜固思达100mgtid，疗程3个月，以ELISA法测定胃粘膜内IL-8含量（pg/mgprotein）IL-8含量胃窦胃体部0100200300400500600700给药前给药后*0100200300400500600700给药前给药后*:p<0.05（Wilcoxon检验）给药前后胃粘膜内IL-8含量变化胃部癌变

由长期炎症发展而来

中度胃炎

糜烂性胃炎

慢性萎缩性胃炎

CAG伴肠化生

腺癌

膜固思达可以阻断癌前病变的过程AlimentaryPharmacology&Therapeutics,July2003(specialissue)1对照2.单独HP3.HP+膜固思达4.MNUHP5.单独MNU6.MNUHP+膜固思达Weeks1357912口服给MNU(N-nitroso-N-methylvrea,Sigma;一种胃癌诱导剂)接种H.pylori(2x108CFU/100ml)口服给予膜固思达(20mg/kg)RebamipideRebamipideR膜固思达使胃萎缩减轻-实验方法

(AlimentPharmacol

Ther2003)鼠癌前病变的发生率(50weeks);

肠化和/或腺瘤治疗组

No.ofMiceobserved萎缩性胃炎肠化生2.单独HP3.HP+膜固思达4.MNUHP5.单独MNU6.MNUHP+膜固思达192017191813(68.4)14(70.0)12(70.6)8(42.1)

4(22.2)*1(5.3)04(23.5)4(21.1)2(11.1)004(23.5)1(5.3)5(27.8)胃癌膜固思达减少胃萎缩的发生-结果(AlimentPharmacol

Ther2003)膜固思达长期应用能抑制Hp阳性

萎缩性胃炎的炎症反应HarumaK.etal.,Dis

Dis

Sci2002:47(4):862-7受试者:H.pylori-阳性胃炎

(消化不良,n=86)无治疗膜固思达®(300mg/day)12months胃镜,活检

(胃窦;3,胃体;2)胃炎按悉尼分类系统评估

膜固思达®(n=53)对照组

(n=33)HarumaK.etal.,Dis

Dis

Sci2002:47(4):862-7＊:p<0.05＊＊:p<0.01NS:notsignificant,pairedt-test Mean±S.E.01230123＊＊＊01230123NSNSPreAftern=33n=33PreAftern=33n=3301230123NSNSPreAftern=53n=53PreAftern=53n=5301230123＊NS窦部胃体窦部胃体窦部胃体窦部胃体炎症-单核细胞浸润活动性-中性粒细胞浸润膜固思达对照组膜固思达长期应用能抑制Hp阳性

萎缩性胃炎的炎症反应对象：

慢性胃炎患者32例方法： 膜固思达1片（瑞巴派特100mg）空腹单次给药，HPLC测慢性胃炎患者胃粘膜及血中膜固思达药物浓度Naito,Y.,etal.:Arzneim.Forsch./DrugRes.46（Ⅱ）,7,698,1996瑞巴派特的浓度给药后时间（分）0.010.101.0010.00100.001000.00(mg/mlorgtis.)060120180240300360:胃粘膜内浓度:血药浓度结果： 平均胃粘膜浓度（给药后30～120分）（n=20）:60