阿司匹林用于肝细胞癌防治的研究进展

2022阿司匹林用于肝细胞癌防治的研究进展（全文）摘要原发性肝癌起病隐匿且病死率高，以外科手术为主的综合治疗显著提高了肝癌病人的整体疗效。但靶向及免疫治疗药物价格昂贵，个体差异大，临床仍缺乏有效且费用较低的肝癌辅助治疗药物。阿司匹林已被多项队列研究结果证实能够安全、有效地降低肝癌发病率；同时，在肝癌的辅助治疗上也有较好的疗效。应在开展多项前瞻性临床研究以及阿司匹林治疗肝癌的机制研究的基础上，进一步挖掘其在肝癌预防和治疗中的潜力，从而能够使病人获得更加有效且经济的治疗策略，使更多的肝癌病人受益。在肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma）的治疗中，虽然新型靶向药物仑伐替尼、卡博替尼在临床试验中取得了较好的效果，靶向联合免疫治疗的方案也被更多的应用于临床，但由于其高昂的价格，相对不高的临床缓解率，仍不能完全解决5年生存期较短的问题［1-3］。近年来，阿司匹林在癌症治疗尤其是预防上具有较好的表现。每天服用75mg或更多的阿司匹林能够降低癌症的整体发病率，并能使部分癌症病人获得较长的生存期［4-5］。美国疾病控制与预防中心推荐50~59岁成年人服用低剂量阿司匹林用于预防结直肠癌［6］。阿司匹林相关的肿瘤临床试验结果充分展现了其在癌症治疗上的潜力。本文对阿司匹林在肝细胞癌（以下简称肝癌）治疗中的临床研究进展进行综述，讨论其可能的作用机制，为临床应用提供依据。阿司匹林在肝癌预防中的作用在我国，乙型肝炎是肝癌发生的重要因素，除了抗病毒治疗外，多项临床研究结果发现，规律长期服用阿司匹林可明显降低病人的肝癌发病率［7］。一项纳入＞20万例乙型肝炎病人的队列研究发现，服用阿司匹林组的病人5年内HCC的发病率明显低于对照组（5.2%vs.7.9%，P＜0.1），服用阿司匹林是降低乙肝病人HCC发病率的独立因素（HR=0.71，95%CI0.58-0.86，P＜0.1）［8］。Simon等［9］的队列研究也得到了一致的结果:基于＞13万人长达26年的随访发现，规律（每周2片，每片325mg）且长期（至少5年）使用阿司匹林的人群肝癌发病率更低。此外，该研究还发现，服用非阿司匹林的其他非甾体抗炎药并不能起到预防肝癌发生的作用。为了更加安全地在乙肝或丙肝病人中使用阿司匹林，一项来自欧洲的队列研究结果不仅再次证实了服用阿司匹林（＜160mg）可以明显降低肝炎病人肝癌的发病率及肝癌相关病死率；而且还证实，服用阿司匹林并不会增加病人胃肠道出血的发生率［10］。可见，阿司匹林在肝癌预防中能够发挥积极作用，但目前各项指南尚未将其纳入乙肝病人的长期治疗中，仍然需要更多的前瞻性研究来证实其对肝癌的预防作用，尤其是对于伴有门静脉高压、食管胃底静脉曲张的乙肝病人的出血风险仍有待进一步验证。2阿司匹林在肝癌辅助治疗中的作用目前，临床中阿司匹林主要用于脾切除术后的病人。研究结果显示发现，肝硬化相关脾切除的病人术后长期服用阿司匹林，可以降低肝癌的发生率并获得较好的总体生存［11］。而目前阿司匹林在肝癌治疗方面的临床研究较少。对于晚期肝癌病人，阿司匹林联合索拉非尼治疗组较单纯使用索拉非尼组有更好的中位生存期(18.3个月vs.8.个月，P<0.01［12］。对于不可切除的肝癌，阿司匹林联合介入治疗病人的总体生存期也优于单纯介入治疗者［13］;并且，首次介入治疗同时服用阿司匹林的病人，介入术后肝功能的恢复较对照组快［14］。笔者单位的一项尚未发表的临床随机对照研究初步结果提示，伴门静脉癌栓的肝癌病人术后长期服用低剂量阿司匹林可明显降低肿瘤及癌栓的复发率。鉴于阿司匹林在肝癌预防中的优秀表现，其在肝癌的治疗中也将发挥重要的积极作用。因此，需要设计更多的前瞻性研究来证实阿司匹林治疗肝癌的有效性。3阿司匹林在肝癌预防及治疗中的机制研究阿司匹林可通过乙酰化反应参与炎症、止血、血栓形成和细胞增殖来调节几种代谢途径，其中最具特征的靶点是前列腺素G/H合酶(prostaglandinG/Hsynthase，PGSH)，阿司匹林可作用于PGSH1和PGSH2并使环氧化酶(cyclooxygenase，COX)失活，抑制花生四烯酸(arachidonicacid,AA)代谢途径，使前列腺素产物减少，达到抗血小板的作用［15］。而结直肠肿瘤组织中常高表达COX2，阿司匹林的这种COX抑制作用可以改变血小板与癌细胞之间的肿瘤微环境［16］。从而在结直肠癌预防及治疗中发挥积极作用［17］。诱导COX2过表达可诱发肝癌，因而阿司匹林针对性抑制COX2能够抑制肝癌细胞的增殖并促进其凋亡［18-19］。此外，阿司匹林还可通过抑制酰基辅酶a合成酶长链家族成员1(acyl-CoAsynthetaselongchainfamilymember1，ACSL1)通路抑制肝癌病人异常的脂质代谢过程进而抑制肝癌进展［20］;通过抑制葡萄糖转运蛋白1(glucosetransporter1,GLUT1)介导的糖代谢过程抑制肝癌细胞的增殖能力［21］;通过STAT1信号转导与转录激活因子(signaltransducerandactivatoroftranscription,1STAT1)通路增强干扰素(interferonalpha1IFN-a)诱导的肝癌细胞凋亡及增殖抑制［22］。同时，二甲双胍联合阿司匹林可通过增强肝癌细胞膜蛋白价catenin的表达来抑制其转移能力［23］;通过抑制6-磷酸果糖-2-激酶(6-phosphofructo-2-kinase/fructose-2，6-biphosphatase3,PFKFB3)的表达还可改善索拉非尼耐药［24］。血小板糖蛋白Ib血小板亚基a(glycoproteinIbplateletsubunitalphaGPIba受体也可能是非酒精性脂肪肝炎(non-alcoholicsteatohepatitisNASH)及肝癌治疗的潜在靶点［25］。因此，阿司匹林不仅单药在肝癌治疗中存在多种机制，更可通过改善索拉非尼耐药情况发挥抑制肝癌的作用。随着近年来外科技术的进步及多种药物的上市，肝癌的治疗较以往取得了较大的进展。但新靶向及免疫药物价格昂贵、客观反应率低等问题，使其无法在临床上使更多的病人受益。而阿司匹林价格低，已被多项