毒理学重点难点知识总结（考试必备）

毒理学重点难点知识总结第一章绪论1、期末重点：

2、期末难点：

3、期末指导：（重点正文内容）1.毒理学（Toxicology）的概念：传统毒理学：是研究外源化学物（xenobiotics）对生物体损害作用（adverseeffects）及其毒作用机制（mechanisms）的科学现代毒理学：研究外源性有害因素（包括化学、物理和生物因素）对生物体及生物系统（livingsystems）的损害作用、生物学机制（biologicmechanisms），进行安全性评价（safetyevaluation）和危险度管理（riskmanagement）的科学2.试述描述-机制-管理毒理学的主要任务及其联系：描述毒理学指利用毒理学原理及方法，研究外源化学物对机体的损害作用，对其毒性进行描述及鉴定；机制毒理学是在毒性鉴定基础上，采用生物化学、细胞生物学、分子生物学、基因组学、蛋白组学、代谢组学等“组学”方法及其它研究方法，在细胞和分子层面上对外源化学物毒性作用机制及调控机制进行的系统研究；管理毒理学是现代毒理学的重要组成部分和重要标志，其主要任务是在描述毒理学和机制毒理学研究的基础上，对毒理学资料进行深入分析，协助政府主管部门进行科学决策，制定相应的法律法规，以确保进入人类生活环境的化学品、药物、食品及其它健康相关产品的安全，保障人类健康。3.毒理学研究方法：哺乳类猴、狗体内实验方法啮齿类大鼠、小鼠、豚鼠 流行病学调查转基因动物模型 人群毒理学研究 毒性临床观察鸟类、昆虫、鱼类或其他水生生物 志愿者试验游离器官 全胚胎培养方法组织 芯片毒理学方法体外实验方法 原代培养细胞 其他实验方法 代谢组学和其它组学技术细胞系 生物信息学细胞器 藻类、细菌、发光菌、植物等4.学习毒理学有何意义：（1）通过动物实验以确立：出现毒性反应的症状、程度、剂量、时间、靶器官以及损伤的可逆性；安全剂量及安全范围；（2）通过上述资料的获得，达到预测人类临床用药的可能毒性，并制定防治措施；同时推算临床研究的安全参考剂量和安全范围的目的第二章毒1、期末重点：

2、期末难点：

3、期末指导：（重点正文内容）理学的基本概念1.毒作用及分类：毒作用（toxiceffect）：化学物或化学物代谢产物在作用部位达到一定量并停留一段时间与机体生物大分子互相作用的结果。毒作用分类：1.速发作用与迟发作用（immediateeffect/delayedeffect）：某些外援化学物在一次暴露后的短时间内所引起的即刻毒作用称为速发性毒作用；在一次或多次暴露某种外源化学物后，经一定时间间隔才出现的毒作用称为迟发性毒作用2.局部作用与全身作用（localeffect/systemiceffect）：局部毒作用是指某些外源化学物在机体暴露部位直接造成的损害作用；全身毒性作用是指外源化学物被机体吸收并分布至靶器官或全身后所产生的损害作用3.可逆作用与不可逆作用（reversibleeffect/irreversibleeffect）：外源化学物的可逆作用是指停止暴露后可逐渐消失的毒作用；不可逆作用是指停止暴露外源化学物后其毒性作用继续存在，甚至对机体造成的损害作用可进一步发展4.超敏反应（hypersensitivity）：超敏反应是机体对外源化学物产生的一种病理性免疫反应5.特异质反应（idiosyncraticreaction）：通常是指机体对外源化学物的一种遗传性异常的反应性，主要由于基因多态性，而与免疫性超敏反应无关。2.毒效应谱（spectrumoftoxiceffects）是由外源化学物作用于生物体，随剂量的增加所表现出来的一系列不同的生物学效应构成，可表现为：1.机体对外源化学物的负荷增加2.意义不明的生理和生化改变3.亚临床改变4.临床中毒5.甚至死亡3.剂量－反应（效应）关系（dose-response/effectrelationship）是指外源化学物作用于生物体的剂量与引起的生物学作用的发生率或作用强度之间的相互关系。通常，随着剂量的增加，外源化学物导致的某种生物学作用的发生率或作用强度也随之增加或减少前提：①所研究的反应是由化学物接触引起的；②反应的强度与剂量有关；③要有定量测定毒性的方法和准确表示毒性大小的手段意义：有助于发现化学物的毒效应性质；所得到的有关参数可用于比较不同化学物的毒性；有助于确定机体易感性分布；是判断某种化学物与机体出现某种损害作用存在因果关系的重要依据；是安全性评价和危险性评价的重要内容。4.主要的毒性参数：1.绝对致死剂量或浓度（absolutelethaldose/concentration）LD100/LC100：指引起一组受试实验动物全部死亡的最低剂量或浓度；2.最小致死剂量或浓度（minimallethaldose/concentration）MLD,LD01/MLC,LC01：指一组受试实验动物中，仅引起个别动物死亡的最小剂量或浓度；3.最大非致死剂量或浓度（maximalnon-lethaldose/concentration）LD0/LC0：指一组受试实验动物中，不引起动物死亡的最高剂量或浓度；4.半数致死剂量或浓度（medianlethaldose/concentration）LD50/LC50：指化学物引起一组受试动物一半死亡的剂量或浓度；5.阈剂量（thresholddose）：简写LOAEL。指化学物引起受试对象少数个体出现最轻微异常改变所需的最低剂量，也称最小有作用剂量（minimaleffectdose）。可以从急性、亚慢性、慢性毒理学试验获得，分别称为急性阈剂量（acutethresholddose）、亚慢性阈剂量（subchronicthresholddose）和慢性阈剂量（chronicthresholddose）；6.最大无作用剂量（maximal-noeffectdose）：（NOAEL）－安全限值。指化学物在一定时间内按一定方式暴露，用现代检测方法和最灵敏指标不能发现任何损害作用的最高剂量5.剂量—反应关系比较的指标：1.急性毒作用带（acutetoxiceffectzone，Zac）：Zac=LD50/Limac，Zac小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大；反之，则说明引起急性中毒死亡的危险性小2.慢性毒作用带（chronictoxiceffectzone，Zch）：Zch=Limac/LimchZch值大说明两阈限值之间剂量范围大，由轻微的慢性毒效应到较为明显的急性中毒之间剂量范围宽，易被忽视，故发生慢性中毒的危险性大；反之，则说明发生慢性中毒的危险性小6.选择性毒性有哪些不同的水平，简述其原因和意义：选择性毒性分别表现在器官水平和个体水平上。一、器官水平：某个特定的器官成为毒物的靶器官可能与毒动学（生物转化）和毒效学等多种原因有关：1）器官的解剖位置和功能，毒物吸收和排泄器官2）该器官的血液供应3）具有特殊的摄入系统4）代谢毒物的能力和活化/解毒系统平衡5）存在特殊的酶或生化途径6）毒物与特殊的生物大分子结合7）对损伤的修复能力8）对特异性损伤的易感性等。意义：有针对性的缓解和治疗疾病。二、个体水平：高危险人群。构成这种易感性的生物学基础为：1）年龄；2）性别；3）遗传因素；4）营养及膳食情况；5）疾病状况；6）其他：有些因素使人体暴露污染物的机会增多。意义：由于高危险人群对环境因素的易感性，因此，在研究环境因素对健康的影响和制定环境卫生标准时，均应以高危险人群为主要对象，力求保证全体人群的健康。7.毒物（toxicsubstance，poison，toxicant）是指在一定条件下，以较小剂量进入机体即可引起损害效应的物质8.中毒（poisoning）：是指生物体收到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态。急性：一次或24小时内多次；亚急性：小于或等于一个月；亚慢性：三个月左右；慢性：大于六个月9.毒性（toxicity）：指化学物能够造成机体损害的或引起机体损害效应的能力。毒性分级：实际无毒<低毒<中等毒<高毒<剧毒10.损害作用（adverseeffect）是指影响机体行为的生物化学改变、功能紊乱或病理损害，或者对外加环境应激反应能力的降低11.非损害作用（non-adverseeffect）是指机体发生的生物学变化应在机体适应代偿能力范围之内，机体对其他外界不利因素影响的易感性也不应增高12.适应：机体对一种通常能引起有害作用的化学物质显示不易感或易感性降低。13.靶器官（targetorgan）：是指外源化学物可以直接发挥毒作用的器官。外源化学物进入机体，对体内各器官的毒作用往往具有选择性14.生物学标志（biomarker）是指能反映已被机体吸收的外源化学物或其生物学后果的各类测定指标，可分为暴露生物学标志、效应生物学标志和易感性生物学标志物15.剂量：给予机体化学物的量或机体接触的量。外剂量（externaldose）：又称接触或暴露剂量（exposuredose），是指与机体实际接触的量或环境中机体接触毒物的总量。给予剂量（administereddose）：又称潜在剂量（potentialdose），是指机体摄入、吸入或应用于皮肤的外源化学物的量。应用剂量（applieddose）：是指直接与机体的吸收部位接触、可供吸收的量。内剂量（internaldose）：又称吸收剂量（absorbeddose），是指已被机体吸收进入体内的量。送达剂量（delivereddose）：是指内剂量中被吸收且可到达所关注的器官组织的部分。生物有效剂量（biologicallyeffectivedose）：又称靶剂量（targetdose），是指送达剂量中到达毒作用部位的部分16.量反应（gradualresponse），又称效应（effect），表示暴露一定剂量外源化学物后所引起的一个生物个体、器官或组织的生物学改变。此种变化的程度用计量单位来表示17.质反应（quantalresponse），又称反应（response），指暴露在某一化学物的群体中，出现某种效应的个体在群体中所占比率，一般以百分率或比值表示，如死亡率、肿瘤发生率等。其观察结果只能以“有”或“无”、“异常”或“正常”等计数资料来表示18.每日容许摄入量（acceptabledailyintake，ADI）指人类终生每日由外环境摄入某一化学物质后对机体不产生任何可测量危害的剂量，单位为g/（kg·bw）。在不考虑某一物质对儿童的安全问题时，通常成年人体重均以60kg计19.最高容许浓度（maximumallowableconcentration，MAC）是指某一化学物质可以在环境中存在而不致对人体造成任何损害作用的浓度20.参考剂量（referencedose,RfD）指人群（包括敏感亚群）在终生接触该剂量水平化学物质条件下，预期一生中发生非致癌或非致突变有害效应的危险度可低至不能检出的程度21.药物的治疗指数（therapeuticindex，TI）用来推测其安全性，TI越大则安全性越高。TI=LD50/ED50。其中，ED50是指50%实验动物出现药物疗效时所需的药物剂量22.药物的安全范围（marginofsafety，MOS）：即最小致死剂量LD01与药效ED99的比值，MOS=LD01/ED99第三章外源化学物在体内的生物转运与生物转化1、期末重点：

2、期末难点：

3、期末指导：（重点正文内容）1.ADME过程的字母意义：A吸收D分布M代谢E排泄2.外源化学物出入细胞膜的方式（外源化学物通过哪些转运方式进行吸收、分布、排泄？）：1）被动转运：简单扩散和滤过2）特殊转运：主动转运、易化扩散和膜动转运。其中膜动转运包括：吞噬作用和胞饮作用、胞吐作用。3.简单扩散：又称脂溶扩散。特点：顺浓度差，不消耗能量，不需要载体，无饱和现象，通过简单扩散的化学物之间无竞争性抑制。条件：①膜两侧存在浓度梯②外源化学物具有脂溶性③非解离状态。速率的影响因素：①膜两侧存在浓度梯度②外源化学物具有脂溶性③非解离状态：弱酸性药物在酸性环境中，解离少，吸收多；在碱性环境中，解离多，吸收少。同理：弱碱性药物也相似4.滤过：影响因素为渗透压梯度和液体静压作用。5.易化扩散：是指某些不溶于脂质的沁水性化学物透过生物膜由高浓度处向低浓度转运的过程，也是载体终结的转运方式，又称载体扩散。特点：顺浓度差、不耗能，但需要载体，具有饱和性和竞争性抑制6.主动转运：指外源化学物在载体的参与下，逆浓度梯度通过生物膜的转运过程。特点：①化学物是逆浓度梯度转运，故需消耗一定的能量；②主动转运过程必须有载体参与；③特异选择性：对外源化学物的结构具有特殊选择性；④可饱和性：载体具有一定的容量，当化学物浓度达到一定程度时，载体可以饱和，转运即达到极限；⑤如果两种化学物的基本结构相似，在主动转运中又需要同一转运系统，二者可出现竞争性抑制意义：主动转运对化学物在体内的不均匀分布和排泄具有重要意义7.简述外源化学物的生物转运：外源化学物的生物转运包括吸收、分布和排泄。一、吸收（absorption）：是外源化学物从机体的接触部位透过生物膜屏障进入血液的过程。吸收途径：1）经消化道吸收：影响外源化学物经胃肠道吸收的因素：①胃肠道内的酸碱度②化学物的结构和理化性质③胃肠蠕动情况：蠕动－吸收④胃肠道内的食物：稀释、吸附化学物⑤肠道中的细菌菌丛2）经呼吸道吸收：在呼吸道吸收与作用的部位主要取决于脂溶性和浓度；影响肺泡吸收速率的最主要因素为外源化学物在肺泡气中与肺毛细血管血液中的浓度差（或分压差）；烟和粉尘的颗粒直径大小与其到达呼吸道的部位关系密切3）经皮肤吸收：影响经皮肤吸收扩散速率的因素：①化学物的相对分子量大小、脂/水分配系数和角质层的厚度②物种差异③皮肤的血流和组织液流动速度④角质层损伤4）其他途径二、分布（distribution)：是指外源化学物吸收后随血液或淋巴液分散到全身组织器官的过程。影响因素：血流量不同器官灌流速度（速率ml/min100g）亲合性随时间延长，亲合作用再分布（redistribution）意义：研究分布有助于了解靶器官（targetorgans）毒性贮存库（depot）－蓄积毒性－蓄积部位三、排泄excretion)：外源性化学物及代谢产物由机体向外转运的过程，是机体中物质代谢过程中最后一个重要环节。排泄的主要途径:1.随同尿液经肾脏排泄2.经粪便排泄：①未吸收的外源化学物与未吸收的食物混合，随粪便排泄；②胆汁排泄：外源化学物及其代谢物由胆汁进入肠道；③肠内排泄；④肠壁和菌群3.经肺排泄－气态挥发毒物4.其他排泄途径－乳腺、脑脊液、汗液、唾液、毛发、指甲等8.生物转化（bioinformation），又称代谢转化，是指外源性化学物在体内经历酶促反应或非酶促反应而形成代谢产物（metabolite）的过程。意义：生物转化改变了毒物的化学结构和理化性质，从而影响了它们所致毒效应的强度和性质，以及在体内的分布过程和排泄速度。生物转化是机体对外源化学物进行处置的重要环节，也是机体维持稳态的主要机制结局：（1）代谢解毒（metabolicdetoxication）：是指外源化学物经生物转化以后成为低毒或无毒的代谢物的转变过程；（2）代谢活化（metabolicactivation），又称生物活化（bioactivation），是指有些外源化学物经过生物转化后，其毒性非但没有减弱，反而明显增强，甚至产生致突变、致癌和致畸作用的现象活化代谢产物：①生成亲电子剂②生成自由基③生成亲核剂④生成氧化还原剂9.生物转化酶：包括结构酶和诱导酶。前者可在体内持续表达，后者在外源化学物刺激或诱导下合成。特性：酶多态性、底物广泛性、个体差异、立体选择性分布、定位：膜、膜内、胞内、亚细胞器（线粒体、微粒体、溶酶体）10.生物转化反应类型：（一）Ⅰ相反应（phaseⅠbiotransformation）：包括氧化、还原和水解反应（二）Ⅱ相反应（phaseⅡbiotransformation）：又称为结合作用（conjugation），是指外源化学物原有的或经Ⅰ相反应后引入或暴露出来的羟基、氨基、羧基、巯基、羰基和环氧基等基团与内源性辅因子之间发生的生物合成反应。所形成的产物称为结合物11.经典毒物动力学基本概念：速率类型（typeofrate）：按照化学物在体内转运或转化的速率不同可分为一级速率过程（firstorderrateprocess）和零级速率过程（zeroorderrateprocess）房室模型（compartmentmodel）：指在动力学上相互之间难以区分的，转运和转化性质近似的组织、器官和体液按照这一概念，如果毒物入血后能迅速而均匀地分布于全身并呈现出一致的消除过程时，可视为一房室模型（one-compartmentmodel）；如果化学物入血后，在体内不同部位的转运和转化速率不同，在达到平衡前需要有一个分布过程时，可视为多房室模型（multi-compartmentmodel）12.经典毒物动力学基本参数：表观分布容积（apparentvolumeofdistribution，Vd）：化学物在体内达到动态平衡时体内毒物的总量与血中毒物浓度的比值。表示毒物以血毒物浓度计算所应占有的体液容积，用于推测毒物在体内分布范围的大小。是表示外源化学物在体内的分布容积的重要参数。消除速率常数（eliminationrateconstant，Ke）：表示单位时间内外源化学物从体内消除的量占体存总量的比例,单位为h-1。曲线下面积（areaundercurve，AUC）：指外源化学物从血浆中出现开始到完全消除为止这一时间过程内时－量曲线下覆盖的总面积。半减期（halflife，t1/2）：指外源化学物的血浆浓度下一半所需的时间。它是衡量机体消除化学物能力的又一重要参数。消除率（clearance，CL）:指单位时间内，机体所有途径能够消除的外源化学物占有的血浆容积值。CL同样是一个反映机体清除外源化学物效率的参数。生物利用度（bioavailability，F）:又称生物有效度，指外源化学物进入机体时的吸收率。利用此参数可以比较外源化学物以不同途径进入机体时的吸收程度13.生理毒物动力学模型：生理毒代动力学房室模型与经典毒代动力学房室模型的基本差别，在于描述药物(毒物)转运进出房室的速率常数不同，可用以表示组织中药物的浓度。与经典毒物动力学模型相比，其具有以下优点：①能够提供外源化学物在各器官或组织中的时间－分布过程；②能够估计生理参数改变对毒物组织浓度的作用；③通过对动物生命周期的等比例缩放，用相同的模型可预测毒物在不同物种动物体内的动力学过程；④适用于复杂的染毒方式以及代谢、结合这样的饱和动力学过程。14.研究ADME过程的意义：1）可阐明化学物体内过程的五种差异，进而阐明毒作用机制，进行对人类毒性的预测；2）可阐明同时接触多种化学物所导致的毒性作用机制；3）可通过改变化学物的体内过程进行预防和治疗中毒15.生物转运：化学物在体内的吸收、分布和排泄过程称为生物转运16.主动运输所需的能量来源主要有：①协同运输中的离子梯度动力；②ATP驱动的泵拖过水解ATP获得能量：钠钾泵，钙离子泵，质子泵，ABC转运器；③光驱动的泵利用光能运输物质，见于细菌。17.首过消除（firstpasselimination）：是指经胃肠道吸收的外源化学物通过门静脉系统首先到达肝脏，进行生物转化后，再进入体循环，这种现象称为首过消除意义：使经体循环到达靶器官、靶部位的外源化学物原型数量减少，明显影响其所致毒效应的强度与性质18.蓄积（accumulation）：是指外源化学物以相对较高的浓度富集于某些组织器官19.贮存库（storagedepot）：是指虽有外源化学物的蓄积，但尚未显示相应中毒效应的部位。该部位只是单纯的化学物存积地点，如DDT在脂肪中含量最高，但所致毒作用发生在神经系统等组织。意义：①减少蓄积部位以外的靶器官的毒物剂量，减轻急毒②体内慢性中毒的来源：动态平衡消除－再释放－潜在危害20.特殊屏障：是指导致外源化学物在体内分布不均匀，使其存在于体内特定部位，阻碍其转运的体内屏障（barrier），一般由（多层）细胞及细胞紧密连接构成。包括：1.血脑屏障（blood-brainbarrier）2.胎盘屏障（placentalbarrier）3.血睾屏障（blood-testis-barrier）4.血眼屏障（blood-ocularbarrier）21.肠肝循环（enterohepaticcirculation）：是指有些脂溶性的、易被吸收的外源化学物或其代谢产物可在小肠内重新被吸收，再经门静脉系统返回肝脏，并随同胆汁排泄。如葡萄糖醛酸结合物可被肠道菌群水解，脂溶性增强后被重吸收入肝，形成肠肝循环。意义：需要的化合物被重新利用，例如各种胆汁酸平均有95%被小肠壁重吸收，并被再利用。毒理学方面，可使毒物的生物半减期延长，在体内停留时间延长，排泄减慢，因而毒作用增强22.细胞色素P450酶系：又称为微粒体混合功能氧化酶（microsomalmixedfunctionoxidase，MFO）或单加氧酶（monoxygenase），广泛分布于各种组织中，但以肝细胞内质网（微粒体）中含量最多，滑面内质网又多于粗面内质网组成：血红素蛋白类（细胞色素P450和细胞色素b5）、黄素蛋白类（NADPH-细胞色素P450还原酶和NADH-细胞色素b5还原酶）和磷脂类3种成分，其中以细胞色素P-450最重要P-450的催化机制：①氧化型细胞色素P-450(Fe3+)首先与RH结合形成一种复合物；②再在NADPH细胞色素P-450还原酶的作用下，由NADPH提供一个电子使其转变为还原型细胞色素P-450(Fe2+)复合物；③此复合物和一个分子氧结合形成含氧复合物；④Fe2+O2复合物再加上一个质子(H+)和由NADPH-细胞色素P-450还原酶或由细胞色素b5提供的第二个电子，转变成Fe2+OOH复合物；⑤第二个质子的加入使Fe2+OOH复合物裂解，形成水和(FeO)3+复合物；⑥(FeO)3+复合物将氧原子转移到底物，生成ROH，并提供一个电子，使其中的O2活化，活化氧；⑦释放ROH产物，此时P-450(Fe2+)变为P-450(Fe3+），可再次参与氧化过程。细胞色素P-450催化下面几种类型的氧化反应：(1)脂肪族或芳香族碳的羟基化；(2)双键的环氧化作用；(3)杂原子(S-、N-、I-)的氧化和N-羟基化；(4)杂原子(O-、S-、N-和Si-)脱烷基作用(5)氧化基团的转运；(6)酯的裂解；(7)脱氢作用。23.影响外源化学物生物转化的主要因素：（一）遗传多态性（geneticpolymorphism）1.生物转化过程相关催化酶活力的物种差异和个体差异2.外源化学物的代谢速度和途径的物种差异3.外源化学物对机体的毒性作用的个体、品系和物种的差异（二）代谢酶的诱导和阻遏（三）代谢酶的抑制与激活（四）其他24.毒物动力学（toxicokinetics）是以速率理论观点出发，利用数学模型（微分、积分、导数）和计算机技术，分析毒物在体内的ADME过程及其动力学规律研究的目的：①求出动力学参数，以阐明不同染毒频度、剂量、途径下毒物的吸收、分布和消除特征，为完善毒理学试验设计提供依据；②根据毒物时－量变化规律与毒理学效应之间的关系，解释毒作用机制，用于人的危险度评价25.非线性毒物动力学（non-lineartoxicokinetics）：是指体内外源化学物的数量过多，超过了机体的生物转运、转化及蛋白质结合能力时，其消除由一级速率过程转变为零级速率过程的现象。毒理学意义：符合此种速率过程的外源化学物从体内消除的速度相对缓慢，可在靶器官中以较高浓度停留较长的时间，容易产生毒性。特别是在重复或连续接触的条件下，机体内的外源化学物总量可能会持续增高，以致不会有一个稳态的坪值存在，明显增强毒效应第四章毒作用机制1、期末重点：

2、期末难点：

3、期末指导：（重点正文内容）1.增毒（toxication）：定义：是指有些外源化学物经过生物转化后，其毒性非但没有减弱，反而明显增强，甚至产生致突变、致癌和致畸作用的现象。原因及结果（增毒的毒理学意义）：增毒过程使生物学微环境和/或它们的化学结构发生了不利于机体的变化。通过生物转化而获得更有效地与特定受体或酶相互作用的结构特征和反应性。2.解毒过程失效的意义：1)解毒能力耗竭:毒物接触剂量超过了机体，引起解毒酶耗竭、共底物消耗或者胞内抗氧化剂耗竭——终毒物蓄积2)解毒酶失活:正常情况下，Mn-SOD对抗ONOO-的形成，但有时ONOO-使Mn-SOD失效3)某些结合反应可被逆转:异氰酸和异硫氰酸与谷胱甘肽形成不稳定的谷胱甘肽结合物4)解毒过程有时产生潜在有害副产物:自由基解毒过程中产生谷胱甘肽自由基和谷胱甘肽二硫化物3.毒物与靶分子结合的类型：1）非共价结合：通过非极性交互作用或形成氢键与离子键，特点：互不结合，通常是可逆的；2）共价结合：一般是不可逆的，能永久性改变内源性分子结构，故共价结合具有重要的毒理学意义；3）脱氢反应：自由基迅速引起内源化学物脱氢，生产新的内源性自由基；4）电子转移：如化学物将血红蛋白分子中的亚铁氧化生成铁，引起高铁蛋白血症；5）酶促反应：少数毒素通过酶促反应作用于特定靶蛋白4.毒物对靶分子的影响：（一）靶分子功能失调：某些毒物模拟内源性配体，活化靶蛋白分子。但在多数情况下，化学物具有抑制靶分子的功能。当毒物与蛋白质交互作用而改变其结构时，蛋白质的功能即发生改变。毒物也可干扰DNA的模板功能。化学物与DNA共价结合可引起DNA复制过程中核苷酸错配。还有某些化学物插入双螺旋DNA中重叠碱基间，导致邻近碱基对分开，通过移动读码框架引起移码突变。（二）靶分子的结构破坏：1、毒物通过与内源分子形成加合物、发生交联或使其断裂而改变其一级结构；2、引发自发性降解、脂质过氧化3、毒物可引起几种形式的DNA断裂。（三）新抗原形成：尽管外源化学物及其代谢产物与生物大分子的攻讦结合对机体免疫系统并不产生严重后果，但在某些个体，与外援化学物共价结合的蛋白质作为新抗原，激发免疫应答。5.细胞内部维持功能的损害——中毒性细胞死亡机制：1.危害细胞存活的原发性代谢紊乱机制：①ATP耗竭②Ca2+稳态失调③ROS和RNS的过度生成2..原发性代谢紊乱之间的相互影响：各种代谢紊乱彼此影响，相互作用和放大，共同导致细胞功能紊乱3.线粒体渗透性转变（mitochondrialpermeabilitytransition,MPT）及后果：坏死、凋亡4.ATP利用度决定细胞的死亡形式：毒物–发生MPT的线粒体的数量–ATP耗竭的严重性–细胞结局（坏死或凋亡）5.细胞死亡的未知诱发机制：1）直接损伤细胞膜2）损伤溶酶体膜3）破坏细胞骨架4）引起微丝和其他细胞蛋白超磷酸化5）抑制细胞蛋白质合成6.简述毒物引起线粒体渗透性转变（MPT）的毒理学意义：MPT发生后，线粒体不仅不能合成ATP，而且由于内膜的去极化迫使ATP合酶以相反的模式运作，从而浪费余留的ATP，甚至糖酵解过程也因ATP供应不足而受到影响。如果毒物引起的代谢紊乱导致大部分或全部线粒体发生MPT并伴随ATP耗竭，细胞讲解过程岁之发生，最终引起细胞结构和功能完全丧失、细胞溶解或坏死。大多数化学物诱发细胞死亡涉及线粒体，导致线粒体功能失调，最终触发坏死或凋亡。DNA损伤细胞的凋亡是集体对抗肿瘤发生的重要自我防御。7.修复障碍：原因：①修复机制的保真并非绝对，某些损伤的修复会被遗漏；②当严重的损伤超出机体对损伤的修复能力时，修复失效；③修复所必需的酶或辅因子被消耗时，修复能力耗竭；④机体对于某些类型的毒性损伤不能进行有效的修复，当初始损伤的修复机制被破坏、耗尽时，修复无效，从而表现出毒性。后果：可引起毒性。1.炎症:组织损伤–炎性细胞因子–炎性介质–微循环的改变和炎症细胞积聚–炎症–自由基和水解酶–损害邻近正常组织–损伤扩散2.组织坏死：三大修复能力失效导致坏死：受损分子修复失效、凋亡对抗损伤细胞的清除失效以及细胞增殖失效3.组织的纤维化：组织修复不良–异常成分的细胞–过度沉积–纤维化–病理状态4.化学致癌作用：①DNA修复失效②细胞凋亡修复机制失效③终止细胞增生的修复机制失效④非遗传毒性致癌物的诱癌机制8.解毒作用（detoxication）：消除终毒物或阻止终毒物生成的生物转化过程。毒物的解毒作用可通过多种途径进行，取决于毒物的化学特征；在某些情况下，解毒可能与中毒竞争同一化学物。包括：无功能基团毒物的解毒、亲核物的解毒、亲电子剂的解毒、自由基的解毒、蛋白质毒素的解毒、解毒过程失效。9.影响毒物吸收率的因素：浓度、暴露速率、溶解度、暴露部位的面积、发生吸收过程的上皮特征、上皮下微循环、毒物的理化性质（脂溶性）10.影响毒物分布的主要因素：脂溶性、分子大小与形状、电离度11.终毒物（ultimatetoxicant）：是指与内源靶分子（如受体、酶、DNA、微丝蛋白、脂质）反应或严重地改变生物学（微）环境、启动结构和/或功能改变（其结果表现为毒性）的物质。终毒物可以为：亲电子剂、自由基、亲核物、氧化还原反应物12.亲电剂：是指含有一个缺电子原子(带部分或全部正电荷)的分子，它能通过与亲核物中的富电子原子共享电子对而发生反应13.自由基（freeradicals）：自由基是独立游离存在的带有不成对电子的分子、原子或离子。是由于化合物的共价健发生均裂而产生。特点：顺磁性、化学性质活泼、反应性极高、半减期极短（一般仅能以μS计）、作用半径短14.活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）：是一个集合名词，包括：非自由基衍生物：H2O2、单线态氧△g；次氯酸（HOCl）；过氧化物、氢过氧化物；内源性脂质；外源化学物的环氧代谢物15.脂质过氧化（lipidperoxidation）：指主要由自由基引起的多不饱和脂肪酸的氧化作用对生物膜具有强烈的破坏作用。OH·是最重要的脂质过氧化的诱导物。16.脂质过氧化的后果：①细胞器和细胞膜结构的改变和功能障碍；②脂质过氧化物的分解产物具有细胞毒性，其中特别有害的是一些不饱和醛类。③对DNA影响：一是脂质过氧化自由基和烷基自由基可引起DNA碱基，特别是鸟嘌呤碱基的氧化；一是脂质过氧化物的分解产物，丙二醛可以共价结合方式导致DNA链断裂和交联。④对蛋白质的影响：凝集与交联，或是蛋白质的降解与断裂，这主要取决于蛋白质成分的特征及自由基的种类17.细胞周期指由细胞分裂结束到下一次细胞分裂结束所经历的过程，所需的时间叫细胞周期时间。可分为四个阶段：①G1期（gap1），指从有丝分裂完成到DNA复制之前的间隙时间；②S期（synthesisphase），指DNA复制的时期；③G2期（gap2），指DNA复制完成到有丝分裂开始之前的一段时间；④M期又称D期（mitosisordivision），细胞分裂开始到结束第五章毒作用影响因素1、期末重点：

2、期末难点：

3、期末指导：（重点正文内容）1.定量构效关系研究在毒理学中的意义:①研究化学物的化学结构与其毒性作用之间的关系，找出其规律，有助于通过比较预测，开发高效低毒的新化学物;②从分子水平上推测新化学物的毒作用机理;③预测新化学物的毒性效应和安全接触限量2.为什么说在影响毒性作用机体因素中遗传（基因）起主要作用？目前认为引起物种、品系、个体差异以及选择毒性的比较重要的因素是遗传因素包括：一、解剖、生理差异：不同物种、种属、品系的动物的解剖、生理、遗传学和代谢过程均有差异，其根本原因在于基因组的不同；二、代谢的差异：包括量的差异和质的差异，是影响外源化学物毒性的主要因素；三、修复能力的个体差异：不同组织器官对化学毒物所致损害的修复能力有差异。3.影响外源化学物毒作用的环境因素：一、气象条件：1）温度：环境温度的改变可引起不同程度的生理、生化系统和内环境稳定系统的改变，如改变某些生理功能（通气、循环、体液、中间代谢等）并影响外源化学物的吸收、代谢、毒性2）气湿：高气湿伴高温可因汗液蒸发减少，使皮肤角质层的水合作用增加，进一步增加经皮吸收的化学物的吸收速度，并因化学物易黏附于皮肤表面而延长接触时间3）气压：气压增加往往影响大气污染物的浓度，气压降低可以因降低氧分压而增加CO的毒性；二、季节或昼夜节律：时间毒理学（Chronotoxicology）是探讨外源性有害因素与内源性生物节律相互作用及其机制的科学；三、动物笼养形式：动物笼的形式、每笼装的动物数、垫笼的草和其它因素也能影响某些化学物质的毒性；四、外源化学物的接触特征和赋形剂：1）接触途径：静脉注射≈吸入>腹腔注射>皮下注射>口服>经皮2）接触持续时间3）接触频率4）溶剂或助溶剂5）稀释度6）交叉接触4.化学物的联合作用：是指同时或先后接触两种或两种以上外源化学物对机体产生的毒性效应。可分为：1）非交互作用：相加作用、独立作用2）交互作用：协同作用、加强作用、拮抗作用相加作用：指多种化学物同时存在时对机体产生的毒性效应等于各个外源化学物单独作用时毒效应的算术总和独立作用：指各外源化学物不相互影响彼此的毒性效应，作用的模式和作用的部位可能（但不是必然）不同，各化学物表现出各自的毒性效应协同作用（synergisticeffect）：指多种化学物同时存在时对机体所产生的总毒性效应大于各个外源化学物单独对机体的毒性效应总和，即毒性增强加强作用（potentiationjointaction）：指一种化学物对某器官或系统并无毒性，但与另一种化学物同时或先后暴露时使其毒性效应增强拮抗作用（antagonisticjointaction）：指外源化学物对机体所产生的联合毒性效应低于各个外源化学物单独毒性效应的总和5.影响毒作用的主要四类因素：化学物因素、机体因素、环境因素、化学物的联合作用6.构效关系（structureactivityrelationship，SAR）指化学结构与其生物学活性之间的关系。利用化学物结构特有的理化性质与其生物学活性的关系可以推测化学物毒性及致癌性7.定量构效关系（quantitativestructureactivityrelationship，QSAR）是在构效关系基础上发展起来的，指利用分子理化参数和结构参数，以数学和统计学手段定量研究毒物和生物大分子相互作用8.化学结构与毒性的关系：（一）取代基不同毒性不同：1）烷烃类的氢若为卤族元素取代时其毒性增强，对肝的毒作用增加；且取代愈多，毒性愈大，CH3Cl<CH2Cl2<CHCl3<CCl4（二）异构体和立体构型的影响：带两个基团的苯环化合物的毒性是:对位>邻位>间位;分子对称的>不对称的；（三）同系物的碳原子数和结构的影响：烷、醇、酮等碳氢化合物，碳原子愈多，毒性愈大（甲醇与甲醛除外）。但碳原子数超过一定限度时（一般为7~9个碳原子），毒性反而下降（如戊烷毒性作用<己烷<庚烷，但辛烷毒性迅速减低）；碳原子数相同时直链化合物毒性大于异构体，成环化合物毒性大于不成环化合物；分子饱和度，一般来讲，碳原子数相同时不饱和键增加，其毒性增加9.脂/水分配系数（lipid/waterpartitioncoefficients）：是指达到动态平衡时化学物在脂相（正辛醇）和水相中的溶解分配率的平衡系数。脂/水分配系数大：脂溶性高、亲脂性，简单扩散，易在脂肪组织中蓄积（如DDT），易侵犯神经系统（如四乙基铅）；脂/水分配系数小：水溶性高，较不容易通过膜吸收，但较易随尿排出体外。化学物在水中的溶解度直接影响毒性的大小和毒性作用部位10.气态物质的血/气分配系数（blood/gaspartitioncoefficient）：是指当呼吸膜两侧的气体的分压达到动态平衡时，其在血液中的浓度和肺泡气中的浓度之比。该系数可影响到达肺泡的气态物质通过简单扩散跨呼吸膜吸收入血，系数越大越易被吸收入血11.品系：指计划交配的办法获得的起源于共同祖先的一群动物。同一品系的动物具有共同的遗传来源、相似的外貌特征、独特的生物学特性及稳定的遗传性能12.近交系动物：指采用连续20代以上兄妹交配或亲子交配而培育的纯品系动物。遗传上高度一致，基因纯合度可达98.6-99.8%13.突变系动物：在生长繁殖过程中，通过自然突变或人工定向突变的方法，使其某基因发生突变并丧失原有的正常功能。这种突变的基因可以世代相传并保持遗传基因特性的品系动物，称为突变系动物14.杂交群动物：指两个不同近交系之间有目的地进行交配所产生的第一代动物15.封闭群动物：指在5年以上不从外部引进新血缘，仅由同一品系的动物在固定场所保存繁殖的动物群。个体间具有一定程度的遗传学差异。封闭群动物个体间差异的大小，取决于祖代的来源16.无菌动物germfreeanimal,GF：指体内外均无任何微生物和寄生虫的动物。经人工剖腹产净化培育而来17.悉生动物gnotobioticanimal,GN：指体内带有已知微生物的动物。是经人工有计划地将已知菌投入动物体内18.无特定病原体动物specificpathogenanimal,SPF：指体内无特定的微生物和寄生虫的动物。即无传染病的动物，容许携带非特定微生物19.清洁动物Cleananimal,CL：也称最低限度疾病动物，动物体内外不携带人畜共患疾病的病原体或动物传染病病原体第六章外源化学物的一般毒性1、期末重点：

2、期末难点：

3、期末指导：（重点正文内容）1.根据接触毒物的时间长短，可分为：一、急性毒性试验：是评价化学物的急性毒作用的试验，是了解和研究外源化学物对机体毒作用的第一步，在短期内可以获得许多有用的信息和资料。目的和意义：1）通过试验测定毒物的致死剂量以及其他急性毒性参数，以LD50为最主要的参数，并根据LD50值进行急性毒性分级。2）通过观察动物中毒表现，毒作用强度和死亡情况，初步评价对人体产生损害的危险性。3）为后续的重复剂量、亚慢性和慢性毒性试验研究以及其他毒理试验提供接触剂量设计依据，并为选择观察指标提出建议。4）提供毒理学机制研究的初步线索，如毒物对机体的毒效应特征、靶器官、剂量-反应（效应）关系。二、局部刺激试验：目的：了解外源化学物对皮肤、眼睛的局部刺激性和腐蚀性，包括眼刺激、皮肤刺激试验。意义：试验结果可以为制定防护化学物对眼睛和皮肤保护措施提供依据。三、短期重复剂量毒性试验、亚慢性毒性试验、慢性毒性试验的目的：1.观察长期接触受试物的毒性效应谱、毒作用特点和毒作用靶器官，了解其毒性机制；2.观察长期接触受试物毒性作用的可逆性；3.研究重复接触受试物毒性作用的剂量－反应关系，初步了解到确定未观察到有害作用的剂量和观察到有害作用的最小剂量，为确定人类接触的安全限量提供参考值；4.确定不同动物对受试物的毒效应的差异，为将研究结果外推人提供依据2.短期、亚慢性和慢性毒性试验研究方法：见P1283.LD50：半数致死剂量。是指能杀死一半试验总体之有害物质、有毒物质或游离辐射的剂量4.LD50的测定方法：LD50的测定方法很多，如：目测机率单位法、加权机率单位法（Bliss氏法）、寇氏法（Karber氏法）及序贯法等，其中Bliss法是目前推荐使用的方法。此法对剂量分组无严格要求，不需要剂量组有0%和100%死亡率，是目前公认最准确的测定方法。但本法计算繁琐，故现多采用计算机程序计算5.急性毒性试验方法的要点：实验动物的选择和控制、受试物及处理、实验动物染毒方式、剂量分组、观察持续时间和中毒反应、LD50应用中的有关问题、急性毒性分级和评价6.LD50试验的意义：①标准化药物毒作用强度，评价药物对机体毒性的大小，比较不同药物毒性的大小。②计算药物的治疗指数，药效剂量和毒性剂量的距离。③为后续的重复给药毒理学试验剂量的选择提供参考；④通过比较不同途径的LD50值，获得生物利用度的信息。⑤试验结果可用来推测人类的致死剂量以及中毒后的体征，为临床毒副作用提供监测参考。7.眼刺激性（eyeirritation）指眼睛前表面接触受试物后产生的眼睛可逆性炎症变化8.眼腐蚀性（eyecorrosion）指眼睛前表面接触受试物后产生的眼睛不可逆性组织损伤9.皮肤刺激（dermalirritation）是指其皮肤接触化学物后产生的局部可逆性的炎症变化10.皮肤腐蚀（dermalcorrosion）是指其皮肤接触化学物后产生的局部不可逆性组织损伤11.毒理学意义：1）为毒理学实验设计，尤其是剂量设计提供参考；2）描述和确定外源性化学物的急慢性毒性；3）毒理学安全性评价和危险度评定的重要组成部分；4）为制订卫生标准和进行管理毒理学决策提供依据12.一般毒性（generaltoxicity）：也称基础毒性，是全身各系统对外源化学物的毒作用反应，与特殊毒性（生殖毒性、致突变、致癌）相对而言13.急性毒性（acutetoxicity）：是指机体（实验动物或人）一次或24小时内接触多次一定剂量外源化学物后在短期内所产生的毒作用及死亡14.蓄积作用：是指外源化学物连续地、反复地进入机体，而且吸收速度或总量超过代谢转化排出的速度或总量时，化学物质就有可能在体内逐渐增加并贮留，是发生慢性毒作用的前提。分为：物质蓄积（materialaccumulation）和功能蓄积（functionalaccumulation）15.物质蓄积：指当在多次、反复外源化学物对实验动物染毒一定时间后，若能用化学方法测得机体内存在该化学物母体或其代谢产物，如重金属铅、汞、锰和DDT的代谢物等16.功能蓄积：指当在多次、反复外源化学物对实验动物染一定时间后，若能用化学方法测定不出该物质而又有慢性中毒征候，如某些溶剂、有机磷化合物等第七章外源化学物致突变作用1、期末重点：

2、期末难点：

3、期末指导：（重点正文内容）1.突变（mutation）：遗传结构本身的变化及引起的变异，具有随机性、稀有性、可逆性、突变的多方向性和复等位基因、突变的有害性和有利性。可分为自发突变和诱发突变。2.目前观察外源化学物致突变作用的基本方法：1.细胞回复突变试验（Ames试验）2.微核试验3.染色体畸变分析4.姐妹染色单体交换（SCE）试验5.果蝇伴性隐性致死试验6.显性致死试验7.程序外DNA合成试验8.单细胞凝胶电泳试验3.外源化学物致突变的类型：一、基因突变：碱基置换和移码突变；二、染色体畸变;染色单体型畸变、染色体型畸变；三、染色体数目的改变4.致突变作用的后果：一、生殖细胞突变；二、体细胞突变5.为什么检查致突变物需要一组配套试验？观察效应终点的类型：基因突变、染色体畸变、染色体组畸变、DNA原始损伤。观察原则：1）一组可靠的试验系统应包括每一类型的遗传学终点；2）通常的实验材料有病毒、细菌、真菌、培养的哺乳动物细胞、植物、昆虫及哺乳动物等；3）体内试验与体外试验配合。实际工作中，没有一种致突变实验能够涵盖所有的遗传学终点，故需用一组试验配套进行检测。6.在选择一组试验时注意事项：1）一组可靠的试验系统应包括每一类型的遗传学终点；2）通常的实验材料有病毒、细菌、真菌、培养的哺乳动物细胞、植物、昆虫及哺乳动物等；3）体内试验与体外试验配合7.细胞回复突变试验：利用突变体的测试菌株，观察受试物能否纠正或补偿突变体所携带的突变改变，判断其致突变性8.微核：经致突变物作用后，染色体无着丝点断片或因纺锤体受损伤而丢失的整个染色体在细胞分裂的后期仍留在子细胞的胞质内，成为一个或几个规则的次核，称为微核9.果蝇伴性隐性致死试验（Sex-linkedrecessivelethaltest，SLRL）：是利用隐性基因在伴性遗传中具有交叉遗传特征10.显性致死试验（dominantlethaltest，DLT）：显性致死试验是一种体内试验，用于检测整体哺乳动物生殖细胞遗传性损伤。可检出单纯的染色体断裂所导致的大缺失或重复，或者同时还有因染色体重排所形成的不平衡染色体分离或不分离，即非整倍体11.显性致死突变：指哺乳动物生殖细胞染色体发生结构和数目变化，出现的受精卵在着床前死亡或胚胎早期死亡12.单细胞凝胶电泳（singlecellgelelectrophoresis，SCGE）：也称彗星试验（cometassay），原理是在DNA损伤时，断裂的DNA片段比大片段DNA迁移的更快，电泳后出现慧星状，即可判断DNA损伤13.基因突变（genemutation）：指基因中DNA序列的变化。因基因突变限制在一特定的部位，也称为点突变（pointmutation）。分类：碱基置换（basesubstitution）和移码突变（frameshiftmutation）14.染色体畸变（chromosomeaberration）：指染色体的结构改变，它是指遗传物质大的改变，一般可用光学显微镜检查适当细胞有丝分裂中期的染色体来发现。类型：染色单体型畸变（chromatid-typeaberration）和染色体型畸变（chromosome-typeaberration）15.烷化剂：一类具有一个或多个活性烷基的化合物。芥子气、硫酸二乙酯（DES）、甲基磺酸乙酯（EMS）、乙烯亚胺（EI）、亚硝基胍等16.DNA修饰物：通过化学变化改造DNA分子结构的物质。其作用与DNA复制无关17.羟胺（HA）：是一种还原剂，可将胞嘧啶（C）上的氨基变为羟氨基，使C与A配对，从而使GC对转换为AT对18.DNA损伤的修复：1.直接修复（directrepair）：（1）光复活、（2）“适应性”反应（adaptiveresponse）；2.切除修复（excisionrepair）：（1）核苷酸切除修复、（2）碱基切除修复（base-excisionrepair）；3.错配修复（mismatchrepair）、4.双链断裂修复（double-strandbreakrepair）、5.交联修复（crosslinkrepair）第八章外源化学物致癌作用1、期末重点：

2、期末难点：

3、期末指导：（重点正文内容）1.化学致癌机制：一、体细胞突变学说：第一阶段：各种类型的致癌物质首先作用于细胞内的DNA，诱发DNA链的结构发生改变，如转移、移码突变、DNA单链或双链断裂等。DNA结构改变后，细胞有时采用易错性DNA修复方式，使细胞继续存活，致使成为DNA已突变但表型仍正常的细胞。这些细胞即为潜在的癌前细胞。至此，体细胞完成了癌变过程的第一阶段，即突变阶段第二阶段：即促癌阶段，癌前细胞在一种或多种促癌物质的不断作用下，表型发生了改变，恶性肿瘤细胞的各种性状得以表达，成为真正的癌细胞。理论基础：点突变和染色体重排使原癌基因激活或过度表达，抑癌基因突变或失活导致细胞增殖失控，而DNA修复功能缺陷进一步促进基因组的不稳定性和患肿瘤的易感性。上述遗传学改变在肿瘤细胞最常出现，也是体细胞突变机制学说的理论基础二、非突变致癌机制：（一）表观遗传调控失常导致肿瘤发生（二）细胞异常增生：细胞增殖可以通过多种机制影响致癌作用，诱发与致癌过程相关的细胞增殖的机制主要有两种：再生细胞增殖和有丝分裂剂引起细胞增殖（三）免疫抑制：外源化学物可能通过抑制免疫功能促进肿瘤的发生，而启动的癌细胞通过免疫“逃避”躲开机体的免疫攻击（四）内分泌激素失衡（五）过氧化酶体增殖剂激活受体：目前认为过氧化体增殖剂诱发肿瘤的原因可能与诱导氧化应激状态，导致过氧化氢的产生和降解失衡，损伤细胞内膜或DNA；继而诱导DNA复制、干扰细胞周期调控，影响分化和增生有关2.化学致癌物筛查的基本方法：目前通常先进行化学物构效关系分析、致突变组合试验、细胞恶性转化试验、哺乳动物致癌试验（分为动物短期致癌试验和哺乳动物长期致癌试验）、促癌剂的检测试验等对化学物的致癌性进行初步的筛查，实验结果若出现阳性才进行下一阶段的试验。上述各种评价系统和检测方法各有优缺点，必须整合各方面的资料数据，综合分析后才能作出客观的判断。WHO判定致癌试验的阳性标准：1.对照组也出现的肿瘤，试验组发生率增加2.试验组出现对照组没有的肿瘤3.试验组肿瘤发生早于对照组4.与对照组比，试验组动物的平均肿瘤数增加3.简述国际癌症研究所IARC对致癌物的分类方法：IARC将化学物对人类致癌性资料（流行病学调查和病例报告）和对实验动物致癌性资料分为4级：致癌性证据充分、致癌性证据有限、致癌性证据不足及证据提示缺乏致癌性。一、对人类致癌性证据充分是指在致癌物和人癌症发生之间有因果关系。致癌性证据有限是指英国关系的解释是可信的，但其他的解释如偶然性、偏倚、混杂因素不能完全排除。致癌性证据不足是指资料的性质、一致性或统计学把握度不足以判断因果关系或没有对人致癌性的资料。证据提示缺乏致癌性是指有几个研究表明：在已知的人类充分暴露水平范围内，暴露与所研究的癌症无关联。二、根据在动物诱癌试验中证据是否充分把致癌物分为：1）致癌性证据充分：在多物种或多品系的动物试验中，用不同的染毒途径均观察到肿瘤发生率升高，并有剂量—反应关系；2）致癌性证据有限：部分动物诱癌试验获得阳性结果，但是资料有限；3）致癌性证据不足：现有的实验结果由于试验设计因素或某些重要因素的限制，无法明确化学物与致癌作用的关系；4）致癌性证据阴性：在多物种或多品系的动物诱癌试验中，没有结果显示该化学物具有致癌性；5）无证据可引用：目前尚无相关的研究数据。4.试述化学致癌三个阶段的特点：引发促长进展1、不可逆性1、在基因表达和细胞水平上有可逆性1、不可逆性2、经引发的“干细胞”在形态学上无法识别2、持续给以促长剂才可维持促长细胞群2、核型不稳定性导致细胞基因组结构的形态学改变3、对外源化学物及其他化学因子敏感3、对衰老、饮食和激素因子敏感3、在进展阶段早期、已改变的细胞对环境因子敏感4、引发细胞可能自发（内源性）启动4、内源性促长剂可起“自发”促长作用4、在进展阶段可以观察到良性或恶性肿瘤5、需经细胞分裂“固定突变”5、剂量—反应关系显示有可测阈值和最大作用5、进展剂使已促长的细胞进入6、剂量—反应关系良好，但很难确定阈值6、以能否有效地扩大引发细胞群来确定促长剂的相对强度7、引发剂的强度以经一定的促长阶段后发生的癌前病变来定量5.肿瘤（tumor，neoplasm）：有分裂潜能的细胞受致癌因素作用后发生恶性转化和克隆性增生所形成的新生物。6.良性肿瘤：呈膨胀生长，与周围组织有明显的界限，多有包膜，它们生长常有“自限性”，对机体破坏较小。7.恶性肿瘤：癌和肉瘤癌（carcinoma）：由上皮细胞来源的恶性肿瘤；肉瘤（sarcoma）：由间质细胞来源的恶性肿瘤8.化学致癌作用（chemicalcarcinogenesis）是指化学物质引起或诱导正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程9.化学致癌物（chemicalcarcinogen）具有化学致癌作用的物质称为化学致癌物。10.原癌基因（oncogene）是细胞内与细胞增殖相关的基因，是维持机体正常生命活动所必须的，在进化上高度保守。在正常情况下，原癌基因呈静止状态，对细胞无害且具有重要生物学功能，如调节细胞生长、分化、增殖等。当化学、物理、生物等因素作用于细胞，引起原癌基因的结构或调控区发生变异（显性突变），基因产物增多或活性增强时，使细胞过度增殖，从而形成肿瘤。原癌基因的产物主要包括：①生长因子，如sis；②生长因子受体，如fms、erbB；③蛋白激酶及其它信号转导组分，如src、ras、raf；④细胞周期蛋白，如bcl-1；⑤细胞凋亡调控因子，如bcl-2；⑥转录因子，如myc、fos、jun11.癌基因：癌基因是控制细胞生长和分裂的原癌基因的一种突变形式12.抑癌基因:又称肿瘤抑制基因（tumorsuppressorgene），指对细胞生长、增殖和分化起负性调节的基因。产物主要包括：①转录调节因子，如Rb、p53，②负调控转录因子，如WT，③周期蛋白依赖性激酶抑制因子（CKI），如p15、p16、p21，④信号通路的抑制因子，如rasGTP酶活化蛋白（NF-1），磷脂酶（PTEN）；⑤DNA修复因子，如BRCA1、BRCA213.内分泌干扰物（endocrinedisrupters）：一些外源化学物质可通过影响体内激素的产生、合成、释放、转运、代谢或清除，与相应的受体结合并随之在细胞内产生效应，干扰血液中激素正常水平的维持，模拟或干扰天然激素的生理、生化作用，称为内分泌干扰物14.端粒：是真核生物染色体末端的特殊结构，其功能在于维持染色体的稳定性和完整性15.端粒酶：是一种核糖核蛋白酶，由RNA和蛋白质组成，具有逆转录酶的功能，能以自身的RNA为模板合成端粒DNA，从而维持端粒的长度16.细胞周期调控紊乱：细胞周期调控的核心成员是细胞周期素（cyclin），周期素依赖性蛋白激酶（CDKs）和CDK的抑制性蛋白（CDKI）。细胞周期调控依赖两大机制：细胞周期驱动机制、细胞周期监控机制17.定量构效关系（QSARs）：是在利用理论计算和统计分析工具来研究化合物结构与其生物学效应之间的定量关系18.细胞恶性转化（cellmalignanttransformation）：是指外源因素对体外培养的细胞所诱发的恶性表型改变，包括细胞形态、细胞增殖速度、生长特性（锚着独立性生长或接触抑制消失等）、染色体畸变等变化，当细胞接种在裸鼠皮下可形成肉眼可见的肿瘤。目前恶性转化试验所用的细胞有三类：1.原代细胞2.细胞系3.病毒感染第九章发育毒性与致畸作用1、期末重点：

2、期末难点：

3、期末指导：（重点正文内容）1.发育毒性（developmentaltoxicity）指出生前后接触有害因素，子代个体发育为成体之前诱发的任何有害影响。发育毒性的主要表现为：发育生物体死亡、生长改变、结构异常、功能缺陷2.父源性出生缺陷（paternalbirthdefect）：某些出生缺陷也与男性因素有关，被称为父源性出生缺陷（paternalbirthdefect）。如：胎儿酒精综合症（FetalAlcoholsyndrome，FAS）3.FDA三段生殖毒性的主要内容：Ⅰ段：生育力和早期胚胎发育毒性试验（一般生殖毒性试验）：雌雄性交配前-受孕-雌性受精-雌性着床期间染毒Ⅱ段：胚体-胎体毒性试验（致畸试验）：从着床到硬腭闭合期间染毒Ⅲ段：出生前后发育毒性试验（围生期毒性试验）：从着床到幼仔断乳期间对孕（乳）母染毒。设计的关键是各个生殖阶段之间不留空隙，三段生殖毒性试验受试药物的暴露时间至少有一天的重叠，并能直接或间接地评价生殖发育过程的所有阶段4.人类发育毒物的确定：以流行病学研究和有控制的临床研究结果为主要依据。确认人类致畸物的标准：（1）一种特殊的缺陷或几种缺陷并发（综合征）的频率突然增加；（2）缺陷的增加与某种已知的环境改变（如一种新药的广泛使用）相关联；（3）在妊娠的特殊阶段已知暴露于某种环境的改变，产生有特征性缺陷的综合征；（4）缺少妊娠时引起特征性缺陷婴儿的其它共同的因子5.发育毒性的初筛和替代实验：1、体外初筛试验：（1）大鼠全胚胎培养（who1eembryocu1ture，WEC）（2）胚胎细胞微团培养（micromassculture）（3）小鼠胚胎干细胞试验（themouseembryonicstemcelltest，EST）2、体内初筛试验：C.K试验6.外源化学物发育毒性作用的特点和影响因素：与对其他器官系统的毒性作用相比，外源化学物的发育毒性作用有明显的特点，主要表现在致畸作用受到多种影响，包括敏感期、遗传类型、剂量、母体毒性等。（一）发育各阶段发育毒性作用的特点和致畸敏感期：1、着床前期：一般很少发生特异的致畸效应，通常是着床前丢失（preimplantationloss），即指未分化细胞受化学毒物损伤而致胚泡死亡2、器官形成期：是发生结构畸形的关键期（criticalperiod）或致畸敏感期。发育毒性的主要表现：（1）结构畸形：最为突出（2）胚胎死亡：吸收胎、流产（3）生长迟缓3、胎儿期：接触发育毒物很可能对生长和功能成熟产生影响，如免疫系统、中枢神经系统和生殖器官的功能异常等。不良作用主要表现为生长迟缓、特异的功能障碍、经胎盘致癌和偶见死胎4、围生期和出生后的发育期：围生期是一生中对致癌物最敏感的时期（二）发育毒性的剂量-反应模式和阈值问题：1、发育毒性的剂量-反应模式：a.除了在较高剂量几乎全窝胚胎死亡外，正常胎、生长迟缓、结构畸形和胚胎死亡同时存在b.远低于胚胎致死剂量下即可出现致畸，甚至全窝致畸c.只有胚胎生长迟缓和胚胎死亡，但没有畸形发生2、阈值问题：有无阈值仍存在争论，多数发育毒性机制尚不清楚（三）发育毒性的物种差异：发育毒性尤其是致畸作用与遗传类型有关，存在明显的物种差异7.不良妊娠结局（adversepregnancyoutcomes）指妊娠后不能产生外观和机能正常的子代，包括所有的不良结果，如流产、死胎、死产、宫内生长迟缓、发育异常、新生儿和婴幼儿期死亡等8.发育毒理学（developmentaltoxicology）：研究出生前暴露于环境有害因子导致的异常发育结局及有关的作用机制、发病原理、影响因素和毒物动力学等9.畸胎学（teratology）：研究胎儿发育异常的原因和防治的学科10.出生缺陷（birthdefects），也叫先天异常（congenitalanomalies），是指婴儿出生前即已形成的发育障碍，包括先天畸形、遗传代谢性缺陷、染色体异常、先天发育残疾如盲、聋、哑、智力障碍等11.畸形（malformation）指发育生物体解剖学上形态结构的缺陷。可分严重畸形（majormalformation）和轻微畸形（minormalformation），前者对外观、生理功能和/或寿命有明显影响，后者则只有轻微影响，或没有影响。12.胚体毒性（embryotoxicity）：指外源性理化因子对孕体着床前后直到器官形成期结束时的有害影响13.胎体毒性或胎儿毒性（fetoxicity）：指对孕体器官形成期结束以后的有害影响14.母体毒性（materna1toxicity）：指化学毒物对妊娠母体的有害效应，表现为增重减慢、功能异常、临床症状甚至死亡。在发育毒性试验中常用母体增重减缓和死亡率来表示。15.父源性发育毒性：指通过父亲对发育个体产生不良影响。父源性暴露可以引起的子代发育异常包括流产、死胎、低出生体重、畸形、功能障碍等，甚至可能与儿童期肿瘤相关。16.利用流行病学研究生殖结局异常的目的：①寻找导致出生缺陷的原因，通常借助于对病例报道或对同类现象集中报道的分析获得信息；②通过广泛地监督世界各国的出生缺陷登记，了解出生缺陷发生的趋势；③引起公众注意，并保护公众健康。17.吸收胎：一胎多仔动物胚胎死亡后被吸收，称吸收胎。第十一章管理毒理学1、期末重点：

2、期末难点：

3、期末指导：（重点正文内容）1.毒理学安全性评价的四个阶段的实验项目及意义：第一阶段----急性毒性试验和局部毒性试验。主要是测定LD50、LC50或其近似值，为其他试验的剂量设计提供参数，并对受试物的急性毒性进行分级；第二阶段----重复剂量毒性试验、遗传毒性试验与发育毒性试验。本阶段的试验的目的是聊哦饥饿受试物与机体多次暴露后可能造成的潜在危害，并研究受试物是否具有遗传毒性与发育毒性；第三阶段----亚慢性毒性试验、生殖毒性试验和毒动学试验；第四阶段----慢性毒性试验和致癌试验（第三阶段和第四阶段的意义见P232）2.管理毒理学（RegulatoryToxicology）：是现代毒理学的重要组成部分，也可称为法规毒理学，是将毒理学的原理、技术和研究结果应用于化学物的监督管理，并为法律法规、卫生标准等的制定提供科学依据，以达到防止人类中毒性健康危害的发生和保护环境的目的3.危险性分析（riskanalysis）的步骤和内容：是指对机体、系统或（亚）人群可能暴露于某一危害的控制过程。由三部分构成，即危险度评定、危险性管理和危险性交流。1）危险度评定（riskassessment）：是指特定的靶机体、系统或（亚）人群暴露于某一危害，考虑到有关因素固有特征和特定靶系统的特征，计算或估计预期的危险的过程，包括确定伴随的不确定性。危险度评定由危害识别、危害表征（剂量-反应评定）、暴露评定、危险性表征（包括定量的和定性的危险度和不确定性）四个步骤组成。2）危险性管理（riskmanagement）：依据危险性评估的结果，权衡出管理决策的过程，必要时，选择并实施适当的控制措施，包括制定法规等措施。包括3个要素：危险度评定、扩散和暴露控制、危险性监测。3）危险性交流（RiskCommunication）：是在危险性评估者、危险性管理者、消费者和其他有关各方之间进行有关危险性和危险性相关的因素的信息和观点的交流过程。有效的危险性交流的要素包括：1）危险的性质；2）危险性评估的不确定性；3）危险性管理的措施4.对有阈值的毒效应和无阈值的毒效应，危险度评定的方法有什么不同？一、阈值法：实验所获得的NOAEL（未观察到损害作用的剂量）或NOEL（未观察到作用的剂量）值除以合适的不确定系数等于安全水平或每日允许暴露量。通常对长期动物试验资料的不确定系数为100；二、非阈值法：无阈化学物主要指遗传毒性致癌物和突变致癌物。遗传毒性致癌物通常不用NOAEL-不确定系数法来制定允许暴露量5.以动物毒理学实验资料外推到人的不确定性：不确定性：是危险性表征的重要组成部分，它定量地估计了一个结果的数值范围。此种范围来源于数据的变异性和不确定性。如果动物和人体的反应在本质上不一致，危害的性质或许会随剂量而改变或完全消失，所选的剂量-反应模型可能有误。人体和动物在同一剂量时，毒物动力学作用有所不同，而且剂量不同，代谢方式也不同。化学物在高剂量或低剂量时，代谢特征可能不同。如1）高剂量化学物往往使正常解毒与代谢途径饱和而产生在低剂量时不会产生的有害作用；2）高剂量可能诱导更多的酶、生理变化以及与剂量有关的病理学变化。6.管理毒理学的特点：既有预防医学的自然科学属性，又有卫生行政管理的方针政策特征，需要毒理学工作者和行政管理部门密切配合7.3R原则：即替代、减少和优化。1）替代（replacement）：指使用其他方法而不用动物所进行的试验或其他研究课题，达到某一试验目的，或者说是使用没有知觉的试验材料代替以往使用神志清醒的、活的脊椎动物进行试验的一种科学方法；2）减少（reduction