制药工艺放大专家讲座

制药工艺学PharmaceuticalTechnology制药工艺放大专家讲座第1页

第三篇制药工艺共性技术第二十一章反应器第二十二章制药工艺计算第二十三章制药工艺放大第二十四章三废处理工艺制药工艺放大专家讲座第2页23.1概述23.2中试放大研究方法23.3中试放大研究内容23.4制订生产工艺规程第二十三章制药工艺放大制药工艺放大专家讲座第3页23.1概述23.1.1中试放大概念23.1.2工业化制药对工艺要求23.1.3影响中试原因概述工艺放大制药工艺放大专家讲座第4页中试放大——就是把试验室小试研究确定工艺路线与条件，在中试工厂（车间）进行试验研究。

23.1.1中试放大概念概述工艺放大制药工艺放大专家讲座第5页23.1.2工业化制药对工艺要求

小试工艺与工业化生产工艺比较概述工艺放大制药工艺放大专家讲座第6页23.1.3影响中试原因1、放大效应——因过程规模变大而造成原有指标不能重复现象称为放大效应（scale-upeffect）

2、原辅料杂质3、反应规模概述工艺放大制药工艺放大专家讲座第7页23.2中试放大基本方法23.2.1逐层经验放大23.2.2其它放大方法基本方法工艺放大制药工艺放大专家讲座第8页23.2.1逐层经验放大主要凭借经验经过逐层放大（试验装置、中间装置、中型装置、大型装置）来探索反应器特征。在合成药品工艺研究中，中试放大主要采取经验放大法，也是化工研究中主要方法。这些规律大多是半定性，是简单和粗放定量。

经验放大放大方法制药工艺放大专家讲座第9页在放大过程中，称放大后试验(或生产)规模与放大前规模之比为放大系数。比较基准：每小时投料量、每批投料量或年产量等等。比如：（1）试验室每小时投料量20g，中试试验每小时投料lkg，放大系数为l000／20＝50。（2）中试试验装置年生产能力100kg，欲建立工业装置年产能力20t，放大系数为00／l00＝200。近年也出现以反应器特征尺寸比为放大系数说法。

放大系数经验放大制药工艺放大专家讲座第10页确定放大系数，要依据化学反应类型，放大理论成熟程度，对所研究过程规律掌握程度以及研究人员工作经验等等而定。普通对于气相反应，取较高放大系数，主要是因为对气体性质研究较多，对其流动、传递规律也掌握很好。对液体和固体性质、运动规律认识依次降低，包括它们放大依据更含糊。对复杂多相体系认识更浅，缺乏足够数据，放大工作困难，甚至只能按10～50倍进行放大。放大过程缺乏依据时，只能依靠小规模试验成功方法和实测数据，加上开发者经验，不停适当加大试验规模修正前一次试验参数，探索化学反应过程和化学反应器规律。这种放大方法，称为逐层经验放大。放大系数确实定经验放大制药工艺放大专家讲座第11页逐层经验放大是经典放大方法，至今仍常采取。优点：每次放大均建立在试验基础之上，最少经历一次中试试验工厂，可靠程度高。缺点：缺乏理论指导，对放大过程中存在问题极难提出处理方法。因放大系数不可能太高，开发周期较长。对同一过程，每次放大都要建立装置，开发成本高。优缺点逐层经验放大制药工艺放大专家讲座第12页

采取经验放大法前提条件是放大反应装置必须与提供经验数据装置保持完全相同操作条件。经验放大法适合用于反应器搅拌形式、结构等反应条件相同情况，而且放大倍数不宜过大。据统计，实际放大过程中应用较多是以单位体积液体中搅拌功率相同或体积氧传质系数相同放大。

应用逐层经验放大制药工艺放大专家讲座第13页（1）几何相同放大——按反应器各个部件几何尺寸百分比进行放大。H1/D1=H2/D2=A=常数V2/v1=(D2/D1)3=mH1/H2=m1/3；D1/D2=m1/3几何相同经验放大方法制药工艺放大专家讲座第14页（2）以单位体积液体中搅拌功率相同放大——以单位体积液体所分配到搅拌功率相同这一准则进行反应器放大，是普通化学反应器放大准则，即：P/VL=常数搅拌功率相同经验放大方法制药工艺放大专家讲座第15页①对于不通气搅拌反应器，因为：搅拌功率相同经验放大方法制药工艺放大专家讲座第16页②对于通气搅拌反应器，可取单位体积液体分配通气搅拌功率相同准则进行放大，即有：几何相同经验放大方法制药工艺放大专家讲座第17页（3）以KLa相同标准进行放大——等氧传质系数经验放大方法制药工艺放大专家讲座第18页以10L反应器（n＝500r/min，通气1VVM）放大到10000L时为例，按不一样放大标准得出结果列表以下：经验放大方法制药工艺放大专家讲座第19页23.2.2其它放大方法（1）相同模拟放大——又称所以分析法利用相同理论和相同无量钢特征数（相同准数），以保持无所以准数相等标准进行放大。相同模拟放大中试放大基本方法制药工艺放大专家讲座第20页（2）时间常数法——指某一变量与其改变速率之比。反应时间、扩散时间、混合时间、停留时间、传质时间、传热时间、溶液临界时间等。时间常数法相同模拟放大制药工艺放大专家讲座第21页（3）数学模拟法——依据相关原理和必要试验结果，对实际过程用数学方程形式加以描述，然后用计算机进行模拟研究、设计和放大。机理模型经验模型混合模型数学模拟放大中试放大基本方法制药工艺放大专家讲座第22页应用数学模拟

数学模拟进行工程放大，主要取决于预测大设备行为数学模型可靠性。比较分析模型计算结果与中试放大或生产设备数据，对模型进行修正，可提升数学模型可靠性。准确模拟需要大量基础研究工作，过程参数定量关系等，所以在实际应用有效事例并不多见，但代表着放大发展方向。

制药工艺放大专家讲座第23页23.3中试研究内容

23.3.1中试前提条件23.3.2工艺路线和单元反应操作方法验证与复审23.3.3设备材质与形式选择23.3.4搅拌器形式与搅拌速度23.3.5反应条件优化23.3.6操作方法确实定23.3.7原辅料和中间体质量控制23.3.8分离纯化方法与工艺流程确实定研究内容工艺放大制药工艺放大专家讲座第24页23.4制订生产工艺规程生产工艺规程中试放大研究一个药品能够采取几个不一样生产工艺过程，但其中必有一个是在特定条件下最为经济合理并能确保产品质量，把这种生产工艺过程各项内容写成文件形式即为生产工艺规程。

制药工艺放大专家讲座第25页工艺规程中试放大研究生产工艺规程是指导生产主要文件，也是组织管理生产基本依据，更是工厂企业关键机密。先进生产工艺规程是工程技术人员、岗位工人和企业管理人员集体创造，属于知识产权范围，要主动组织申报专利，以保护创造者和企业正当利益。同时，生产工艺规程也并不是一成不变。伴随科学技术进步，生产工艺规程也将不停地改进和完善，方便更加好地指导生产。但这决不意味着能够随意更改生产工艺规程，更改生产工艺规程必须推行严格审批手续。制药工艺放大专家讲座第26页生产工艺规程包含以下原始资料和基本内容：

（1）产品介绍（2）反应过程（3）生产工艺流程（4）设备一览表（5）设备使用（6）设备流程和设备检修（7）原辅料、中间体和包装材料质量标准及规格（8）生产工艺过程（9）操作工时与生产周期（10）劳动组织与岗位定员（11）生产技术经济指标（12）技术安全（13）资源综合利用和三废处理（14）附录（相关常数及计算公式等）工艺规程中试放大研究制药工艺放大专家讲座第27页1、从工业化生产对工艺要求出发，分析中试所要处理关键技术问题和经济问题。2、怎样进行中试