药物化学抗生素课件

第十九章抗生素Antibiotics1可编辑课件PPT概述

1.抗生素定义

2.抗生素特点

3.抗生素作用

4.抗生素作用机制

5.抗生素分类2可编辑课件PPT概述1、定义：抗生素是某些微生物的代谢产物或合成的类似物，在小剂量的情况下能抑制微生物的生长和存活，而对宿主不会产生严重的毒性。2、特点：由生物体产生或人工合成低浓度有机物质对他种生物体有抑制作用Antibiotics3可编辑课件PPT3、作用抗菌：真菌、细菌抗肿瘤：博来霉素治疗皮肤癌抗寄生虫：巴龙霉素（氨基糖甙类）治疗阿米巴痢疾心脑血管疾病：两性霉素B具有降胆固醇作用他汀类美伐他汀——桔青霉菌中产生刺激植物生长：赤霉素概述4可编辑课件PPT4、作用机制抑制细菌细胞壁

干扰核酸的复制作用细菌细胞膜作用机制干扰蛋白质合成氨基糖苷类/四环素类利福霉素/博来霉素β-内酰胺类多烯类、多粘菌素概述5可编辑课件PPT5、分类按抗生素的化学结构概述β-内酰胺类

四环素类氨基糖甙类大环内酯类其它类6可编辑课件PPT第一节β-内酰胺类抗生素

(β-LactamAntibiotics)

7可编辑课件PPT发现第一个用于临床的抗生素由青霉菌的培养液中分离而得青霉素的发现始于一个现象的意外观察，而我唯一的功劳仅是没有忽视观察。

A.Flemingβ-内酰胺类抗生素

(β-LactamAntibiotics)

8可编辑课件PPTβ-内酰胺类抗生素

(β-LactamAntibiotics)

结构确认英国女科学家霍吉肯（DorothyHodgkin）用X-射线方法确证青霉素等的分子结构获得1964年诺贝尔化学奖其发现为通过修饰天然产物和全合成改进的抗生素奠定了基础。9可编辑课件PPTβ-内酰胺类抗生素

(β-LactamAntibiotics)

发展青霉素开创抗生素药物新纪元1940s-1960s天然抗生素开发高潮，许多至今使用1960s开始开发更具优势的半合成抗生素10可编辑课件PPT

β-内酰胺抗生素的结构特征

指分子中含有由四个原子组成β-内酰胺环发挥生物活性的必需基团

-和细菌作用时，内酰胺环开环与细菌发生酰化作用

抑制细菌细胞壁的合成

分子张力比较大

-使化学性质不稳定，易发生开环，导致失活αβ11可编辑课件PPT

β-内酰胺抗生素的分类经典β-内酰胺抗生素Cephalosporins

头孢菌素类Penicillins

青霉素类非经典β-内酰胺抗生素

12可编辑课件PPT

β-内酰胺抗生素的分类经典β-内酰胺抗生素Cephalosporins

头孢菌素类Penicillins

青霉素类非经典β-内酰胺抗生素

13可编辑课件PPT青霉素类Penicillins

Benzylpenicillin青霉素G

又名苄青霉素，盘尼西林用发酵的方法进行制备临床上常用其钠盐或钾盐（粉针剂）治疗G+菌感染的首选药物

天然青霉素NaturalPenicillins

14可编辑课件PPTNaturalPenicillins

注射给药之前还要做皮试反应？为什么青霉素G钾盐必须做成粉针剂型？

为什么青霉素Ｇ不可口服？青霉素类Penicillins

15可编辑课件PPT青霉素G的结构特征氢化噻唑环β-内酰胺环2位羧基6-位酰胺侧链结构组成抗菌活性必须基团16可编辑课件PPT青霉素G的结构特征立体化学母核由β-内酰胺环与氢化噻唑环并合而成稠合环不共平面沿着C-5和N-1轴折叠母核三个手性中心

2S、5R、6R活性必须RRS17可编辑课件PPT青霉素G的结构特征结构特点母核β-内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成

二个环的张力都比较大环中羰基和氮的孤对电子不能共轭易受亲核或亲电试剂进攻，使β-内酰胺环破裂

18可编辑课件PPT1对强酸不稳定，发生裂解2对稀酸不稳定，发生重排3碱性或酶，水解4生产、贮存、使用过程，开环聚合青霉素G的化学性质青霉素分子结构不稳定19可编辑课件PPT对强酸不稳定，发生裂解青霉素G的化学性质20可编辑课件PPT对稀酸不稳定，发生重排青霉素G的化学性质21可编辑课件PPT对强酸不稳定，发生重排青霉素G的化学性质胃酸导致β-内酰胺环开环和侧链水解失去活性所以不能经口服给药

对稀酸不稳定，发生重排22可编辑课件PPT对碱不稳定，水解青霉素G的化学性质在碱性条件下，碱性基团向β-内酰胺环进攻，生成青霉酸，青霉酸加热时易失去二氧化碳，生成青霉噻唑酸，遇氯化高汞青霉噻唑酸进一步分解生成青霉胺和青霉醛。所以青霉素G钾盐必须做成粉针剂型23可编辑课件PPT对β-内酰胺酶不稳定，水解青霉素G的化学性质在β-内酰胺酶的作用下，酶中亲核性基团向β-内酰胺环进攻，生成青霉酸。所以易产生耐药性24可编辑课件PPT生产、贮存、使用过程，开环聚合青霉噻唑聚合物青霉素G的化学性质引入杂质青霉噻唑等高聚物内源性过敏原聚合程度越高，过敏反应越强严重时会导致死亡在临床应用中需严格按要求进行皮试后再使用25可编辑课件PPT优点：安全、价廉、疗效确切，临床仍在大量使用

缺点：对酸碱不稳定耐药性过敏反应：杂质抗菌谱比较狭窄

对G+效果比对G-的效果好如何解决？青霉素G小结26可编辑课件PPTSemi-syntheticAntibiotics不耐酸耐酸的青霉素不耐酶耐酶的青霉素窄谱广谱的青霉素

如何改善青霉素Ｇ，获得

、

、的半合成青霉素？耐酸耐酶广谱27可编辑课件PPT2、Semi-syntheticAntibiotics耐酸的半合成青霉素耐酶的半合成青霉素广谱的半合成青霉素28可编辑课件PPT耐酸青霉素：6位酰胺侧链α位碳原子有吸电性取代基

引入电负性的O，诱导效应，阻碍羰基电子向β-内酰胺环转移增加对酸的稳定性，Designprincipleof

acid-resistantPenicillins青霉素V可口服29可编辑课件PPTDesignprincipleofenzyme-resistant

Penicillins青霉素产生耐药性的原因之一是细菌产生的β-内酰胺酶使青霉素发生分解而失效。通过改变6位侧链，引入立体障碍大的基团，可以阻止青霉素和β-内酰胺酶的活性中心作用，同时可以限制侧链的单键旋转，迫使青霉素分子变成一种与酶活性中心不易适应的构型，降低了青霉素与酶活性中心作用的适应性保护了分子中的β-内酰胺环。30可编辑课件PPT耐酶：侧链引入空间位阻较大基团甲氧西林：有较大空间位阻，阻碍化合物与酶活性中心结合

萘夫西林：Designprincipleofenzyme-resistantPenicillins31可编辑课件PPTDesignprincipleofbroad-spectrum

Penicillins青霉素N

对G+菌的作用低于青霉素G，但却对G-菌却显示较强的抑制作用。分析原因是由于其侧链为亲水性。广谱：侧链引入NH2，COOH，SO3H等亲水性基团32可编辑课件PPT氨苄西林为第一个广谱青霉素，对G+菌、G-菌都有较强抑制作用。口服吸收差，羧基酯化，制成前药，改善吸收效果Ampicillin氨苄西林

匹氨西林PivampicillinDesignprincipleofbroad-spectrum

Penicillins广谱：侧链引入NH2，COOH，SO3H等亲水性基团33可编辑课件PPTAmoxicillin

阿莫西林对酸稳定，口服吸收好。其的抗菌谱和氨苄西林相同，临床上主要用于泌尿系统、呼吸系统、胆道等的感染。（羟氨苄西林）Designprincipleofbroad-spectrum

Penicillins广谱：侧链引入NH2，COOH，SO3H等亲水性基团34可编辑课件PPT在氨苄西林的氨基上引入杂环取代的酰胺基时，由于能迅速穿透多种G-菌的细胞膜，作用强而迅速，抗菌谱更广，对绿脓杆菌的作用增强。Piperacillin

哌拉西林将—NH2

酰化扩大抗菌谱Designprincipleofbroad-spectrum

Penicillins35可编辑课件PPT3、青霉素的构效关系36可编辑课件PPT4、半合成青霉素的合成

Semi-syntheticmethodsforPenicillins6-APA是半合成青霉素的主要中间体。以PenicillinG为原料，在偏碱性条件下经青霉素酰化酶进行酶解而得。6-氨基青霉烷酸6-APA37可编辑课件PPT6-APA是半合成青霉素的主要中间体青霉素酰胺酶/大肠杆菌酰胺酶酶裂解

青霉素G

6-APA

（6-氨基青霉烷酸）4、半合成青霉素的合成

Semi-syntheticmethodsforPenicillins38可编辑课件PPT

(1)酰氯法

(2)酸酐法(3)DCC法得到6-APA后，再与相应的侧链酸进行缩合39可编辑课件PPT二、头孢菌素类Cephalosporins1、天然头孢2、半合成头孢3、头孢类构效关系4、头孢类合成方法40可编辑课件PPT1、天然头孢

头孢菌素C

CephalosporinC头孢菌素C的结构特点母核由β-内酰胺环和氢化噻嗪环骈合而成。稳定性“四元环骈六元环”稠合体系环张力比青霉素小环结构中C-2与C-3双键与N-1未共用电子对共轭比青霉素更稳定

41可编辑课件PPT1、NaturalCephalosporins

头孢菌素C

抗菌谱广、毒性较小。但由于抗菌活性远低于其半合成头孢菌素，所以在临床上几乎没有应用。CephalosporinC42可编辑课件PPTC-３位乙酰氧基引起活性降低较好的离去基团C-2,3间的双键及β-内酰胺环成较大的共轭体系易接受亲核试剂对β-内酰胺羰基的进攻C-3位乙酰氧基带负电荷离去，导致β-内酰胺环开环Cephalosporins失活

1、天然头孢43可编辑课件PPT2、半合成头孢类7位酰胺基取代基:抗菌谱的决定基团，对其进行结构修饰，可扩大抗菌谱,提高抗菌活性，增加对β-内酰胺酶稳定性。7位氢原子:以甲氧基取代可增加β-内酰胺环的稳定性。环中的S原子:影响抗菌效力，将其改为碳或氧可提高抗菌活性。3位取代基:提高抗菌活性，影响药物代谢动力学的性质。改造部位44可编辑课件PPT半合成Cephalosporins衍生物分类45可编辑课件PPT耐甲氧西林葡萄球菌感染多重耐药肺炎链球菌感染常见的革兰氏阴性菌感染2010年10月29日美国FDA批准五代头孢——头孢洛林酯Ceftarolinefosamil46可编辑课件PPT对G+作用强，对G-的β-内酰胺酶的抵抗力较弱，较易产生耐药性。第一代头孢头孢氨苄Cefalexin口服吸收好，对G＋菌活性好。主要用于呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织、生殖器官等部位感染的治疗。先锋霉素Ⅳ47可编辑课件PPT

在化学结构上与第一代头孢菌素没有明显的区别，对G+的抗菌效能与第一代相近或较低，而对G-的作用较第一代强。对多数β-内酰胺酶稳定，抗菌谱较第一代广。

第二代头孢

头孢呋辛Cefuroxime48可编辑课件PPT第三代头孢菌素侧链结构特征2-氨基噻唑-α-甲氧肟基由于亚胺基双键的引入，使其具有顺反异构，顺式体对多数β-内酰胺酶高度稳定性。第三代头孢菌素的抗菌谱更广，对革兰氏阴性菌的作用活性强，但对革兰氏阳性菌的活性比第一代差，部分药物抗铜绿假单胞杆菌活性较强。第三代头孢49可编辑课件PPT头孢噻肟

Cefotaxime第三代头孢耐酶、广谱甲氧肟基对β-内酰胺酶有高度的稳定作用2-氨基噻唑基团可以增加药物与细菌青霉素结合蛋白的亲和力50可编辑课件PPT

头孢曲松Ceftriaxone

头孢他啶Ceftazidime头孢克肟Cefixime头孢曲松的抗菌谱和头孢克肟相似，需注射给药。头孢他啶对G-菌的作用突出，对绿脓杆菌的作用比其它抗生素强。头孢克肟对β-内酰胺酶特别稳定，可口服。2、Semi-syntheticCephalosporins51可编辑课件PPT3位含有带正电荷的季铵基团，增加了药物对细胞膜的穿透力，具有较强的抗菌活性头孢匹罗FourthgenerationofSemi-syntheticCephalosporins52可编辑课件PPT3、半合成头孢菌素构效关系53可编辑课件PPT4、半合成方法7-氨基头孢烷酸（7-ACA）和7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸（7-ADCA）是半合成头孢菌素的关键原料。

7-ACA7-ADCA得到7-ACA和7-ADCA后，采用半合成青霉素类似的合成方法：酰氯法、酸酐法和DCC法，进行半合成头孢菌素的制备和生产。54可编辑课件PPT例：头孢氨苄的合成4、Semi-syntheticmethodsforCephalosporins55可编辑课件PPT三、非经典的β-内酰胺抗生素和β-内酰胺酶抑制剂Nonclassicalβ-LactamAntibioticsandβ-LactamaseInhibitors56可编辑课件PPT非经典的β-内酰胺抗生素1、碳青霉烯2、氧青霉烷3、青霉烷砜类4、单环β−内酰胺抗生素亚胺培南克拉维酸舒巴坦氨曲南β−内酰胺酶抑制剂57可编辑课件PPT1、碳青霉烯类（Carbapenems）

沙纳霉素(硫霉素）Thienamycin抗菌谱较广，抗菌作用强，对β-内酰胺酶也有较强的抑制作用。缺点：化学结构不稳定，且在体内易受肾脱氢肽酶的降解。58可编辑课件PPT亚胺培南Imipenem为沙纳霉素的氨基上亚胺甲基取代的衍生物，化学稳定性增加，对大多数β-内酰胺酶高度稳定。临床常与肾肽酶抑制剂西拉司丁合用抗菌活性和抑酶作用均比沙纳霉素强，尤其对脆弱杆菌、绿脓杆菌有高效。1、碳青霉烯类（Carbapenems）

59可编辑课件PPT2、氧青霉素类

克拉维酸

ClavulanicAcid

第一个用于临床的β--内酰胺酶抑制剂。单独使用无效，常与青霉素类药物联合应用以提高疗效。临床上使用克拉维酸和阿莫西林组成复方制剂称为奥格门汀，可使阿莫西林增效130倍，用于治疗耐阿莫西林细菌所引起的感染。氢化异噁唑环60可编辑课件PPT3、青霉烷砜类舒巴坦

Sulbactam为不可逆竞争性β-内酰胺酶抑制剂，抑酶活性比克拉维酸稍差。与氨苄西林合用时，能显著提高抗菌活性。但不太稳定，极易破坏失效。61可编辑课件PPT互联体前药-舒它西林双酯结构的前体药物舒巴坦口服吸收少Ampicillin与Sulbactam1：1以次甲基相连形成口服后迅速吸收非特定酯酶的作用水解较高的血清浓度的Ampicillin和Sulbactam氨苄西林舒巴坦62可编辑课件PPT4、单环β-内酰胺类

氨曲南Aztreonam改变了人们认为β-内酰胺环不与另一个环骈合就没有抗菌活性的观点在N原子上连有强吸电子磺酸基团有利于β-内酰胺环打开C-2位的a-甲基可以增加Aztreonam对β-内酰胺酶的稳定性在C-3上加入一个非天然的氨噻唑基63可编辑课件PPT

氨曲南Aztreonam

对需氧的革兰氏阴性菌包括绿脓杆菌有很强的活性对需氧的革兰氏阳性菌和厌氧菌作用较小对各种β-内酰胺酶稳定；耐受性好，副作用发生机会少。

未发生过敏性反应，而且与青霉素类和头孢菌素类不发生交叉性过敏反应。能透过血脑屏障副反应少4、单环β-内酰胺类64可编辑课件PPT小结重点药物青霉素、阿莫西林、头孢氨苄半合成青霉素和半合成头孢菌素改造方法、分类特点6-APA、7-ADCA、合成β-内酰胺抗生素结构特征和构效关系

β-内酰胺抗生素和酶抑制剂增效的原理65可编辑课件PPT1、抗生素按化学结构可分为哪几大类？各举一例药物。2、为什么青霉素G不能口服？而青霉素V却可以口服？为什么青霉素G的钠盐或钾盐必须做成粉针剂型？3、简述寻找耐酸、耐酶、广谱青霉素的研究方法。思考题66可编辑课件PPTTetracyclineAntibiotics第二节、四环素类抗生素67可编辑课件PPT苯并蒽环结构,C-4为α结构,由放线菌产生,天然四环素类具有易产生耐药性，化学结构在酸、碱条件下不稳定等缺点。

天然四环素类68可编辑课件PPT天然四环素类金霉素：现已少用，通常制成金霉素软膏土霉素：副作用大，已淘汰四环素：常用，制成盐酸盐69可编辑课件PPT理化性质1酸碱性2稳定性–酸性消除–酸性异构化-二甲氨基–碱性异构化-内酯结构3和金属离子的反应（同沙星类）70可编辑课件PPT化学性质一、酸碱性：酸碱两性酸性：烯醇结构碱性：二甲氨基71可编辑课件PPT化学性质稳定性弱酸：脱水消除1.酸性条件下强酸：差向异构化72可编辑课件PPT理化性质脱水消除导致药物活性消失差向异构化导致活性下降，毒性增加73可编辑课件PPT理化性质稳定性：碱性条件下，经电子转移，重排，开环，最终生成无活性内酯结构74可编辑课件PPT理化性质与金属离子反应四环素类可与多种金属离子形成不溶性盐或络合物，从而降低该类药物药效，且钙络合物呈黄色沉淀可沉积于骨骼和牙齿上，影响骨骼生长，产生四环素牙。75可编辑课件PPT抗菌谱各种G+和G-菌引起的感染不足之处细菌对这类抗生素耐药现象比较严重毒副作用较多稳定性差，体内易代谢失活临床应用受到一定的限制76可编辑课件PPT半合成四环素类针对四环素不稳定因素，其中6位羟基为酸性变质主要基团，经研究发现其并非活性基团，故半合成四环素类改造主要方向是去除6位羟基，得到多西环素、米诺环素、美他环素等77可编辑课件PPT78可编辑课件PPT第三节、氨基糖苷类抗生素(AmiaoglycosideAatibiotics)79可编辑课件PPTAminoglycosideAntibiotics的类型

按化学结构可分为4类：链霉素卡那霉素类庆大霉素类新霉素80可编辑课件PPT氨基糖甙类抗生素结构特征

苷元：1，3二氨基肌醇糖：氨基糖

链霉素Streptomycin链霉胍链霉糖N－甲基-L-葡萄糖胺链霉胺81可编辑课件PPTAminoglycosideAntibiotics的共性性质：

氨基糖与氨基醇形成的苷，呈碱性；临床多用硫酸盐含苷键，易水解；作用特点：

毒性大。除肾毒性外，对第八对脑神经有毒性而引起失聪（耳毒性）。抗菌谱广。对耐酸性结核分枝杆菌也有抑制作用（链霉素、卡那霉素等）

抗菌机制为抑制细菌蛋白质的生物合成而呈现杀菌作用。易产生耐药性（钝化酶）82可编辑课件PPT临床药物链霉素：抗结核一线药物，抗结核作用强，但副作用大卡那霉素：广谱抗菌药，副作用大，易耐药，临床常用其衍生物（阿米卡星、阿贝卡星）庆大霉素：广谱抗生素，常用于铜绿假单孢菌感染，临床较为常用新霉素：极少使用83可编辑课件PPT链霉素性质一、茚三酮反应

氨基糖苷类蓝紫色

二、硫酸盐鉴别：与BaCl2生成白色沉淀三、N-甲基葡萄糖胺反应链霉素N-甲基葡萄糖胺红色（庆大霉素）茚三酮水解对二甲氨基苯甲醛84可编辑课件PPT链霉素性质

链霉胍橙红色链霉素

链霉糖麦芽酚紫红色水解OH-8-羟基喹啉次溴酸钠坂口反应重排Fe3+麦芽酚反应85可编辑课件PPT第四节、大环内酯类抗生素

MacrolideAntibiotics

86可编辑课件PPT结构特征分子中含有一个14元或16元环的内酯结构，通过内酯环上的羟基和去氧氨基糖或6-去氧糖缩合成碱性的苷。

化学性质不稳定，在酸性条件下易发生苷键的水解，遇碱性条件内酯环水解，在体内也易被酶分解毒性较低，无严重不良反应。作用机理为抑制细菌的蛋白质合成。大环内酯类的共性87可编辑课件PPT组分通常指ErythromycinA杂质组分B和CC的活性较弱，只为A的1/5，而毒性则为5倍，B活性低毒性大

红霉素Erythromycin

大环内酯类代表药物88可编辑课件PPT碱性甙红霉内酯环14原子大环

–无双键

–偶数碳上有六个甲基

–9位羰基

–C-3、C-5、C-6、C-11、C-12共有五个羟基

C-3与去氧氨基糖相连

C-5与克拉定糖连结

红霉素Erythromycin红霉内酯环

去氧氨基糖克拉定糖大环内酯类代表药物89可编辑课件PPT克拉定糖

红霉素Erythromycin

对G+有很强的抗菌作用对G-百日咳杆菌、流感杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌等亦有效–而对大多数肠道G-杆菌则无活性耐青霉素的金黄色葡萄球菌和溶血性链环菌引起的感染的首选药物大环内酯类代表药物90可编辑课件PPT不稳定性多个羟基及9位羰基在酸性条件下不稳定易发生分子内的脱水环合红霉素水溶性小，只能口服，但在胃酸中不稳定，易分解迅速失去活性。

红霉素Erythromycin

大环内酯类代表药物91可编辑课件PPT大环内酯类代表药物化学性质：1、碱性：内酯环水解开环2、酸性：1）苷键水解

2）大环降解92可编辑课件PPT红霉素

8,9-脱水-6,9-半缩酮6,9-9,12-螺旋酮

红霉素在酸性条件下不稳定

93可编辑课件PPT一、成盐或成酯成盐：增加溶解度供注射

红霉素乳糖醛酸盐成酯：增加稳定性，改善苦味，延长作用时间等，均为前药

红霉素碳酸乙酯红霉素硬脂酸酯琥乙红霉素依托红霉素红霉素半合成衍生物94可编辑