垂体泌乳素腺瘤诊疗：垂体学会国际共识声明2023年

最新：垂体泌乳素携瘤诊疗：垂体学会国际共识声明(2023)

由垂体学会主办的国际多学科研讨会的共识声明为泌乳素瘤的诊断和治

疗的临床实践提供了基于证据的分级共识推荐和关键总结点。流行病学和

发病机制，垂体激素分泌紊乱的临床表现，高泌乳素血症的评估和生化评

估，最佳使用成像策略和疾病相关并发症得到陈述。深入讨论了泌乳素瘤

治疗的最新证据，包括多巴胺激动剂治疗的疗效、不良反应和停药的选择，

以及手术、术前药物治疗和放射治疗的适应证。讨论了特殊情况下泌乳素

瘤的处理，包括囊性病变、混合分泌生长激素和分泌泌乳素腺瘤以及巨大

和进袭性泌乳素瘤。此外，还概述对怀孕和生育的考虑因素，以及儿童和

青少年、潜在精神疾病患者、绝经后女性、变性人和慢性肾病患者的泌乳

素瘤的管理。研讨会的结论是，尽管治疗耐药抵抗性很少见，但仍需要额

外的治疗方案来应对治疗这些患者的临床挑战，并需要促进国际登记，以

实现风险分层和治疗策略的优化。引言垂体学会(ThePituitarySociety)

于2006年［Casanueva,F.F.etal.GuidelinesofthePituitarySociety

forthediagnosisandmanagementofprolactinomas.Clin.

Endocrinol.65,265-273(2006)］和2011年［Melmed,S.etal.

Diagnosisandtreatmentofhyperprolactinemia:anEndocrine

Societyclinicalpracticeguideline.J.Clin.Endocrinol.Metab.96,

273-288(2011).］联合发表分泌泌乳素腺瘤(prolactin-secreting

adenomas)(以下简称泌乳素瘤prolactinomas)的诊断和管理指南。这

一更新的共识声明考虑了包括将转录因子纳入垂体腺瘤分类、多巴胺激动

剂治疗的长期不良影响、多巴胺激动剂停药后的结果和外科肿瘤切除的进

展等显著影响临床实践的新证据。此外，还涵盖了妊娠期的处理，高泌乳

素血症对骨折风险的影响，囊性和进袭性泌乳素瘤的处理，以及儿童和跨

性别患者(transgender)的泌乳素瘤。除非另有说明，当使用术语〃男人〃

和“女人"时,本文指的是顺性女性"和"顺性男性"(Unlessotherwise

specified,thetextreferstociswomenandcismen,whentheterms

方法垂体学会于年月主办了关于

menandwomenareused.)o20221

泌乳素瘤诊断和管理的共识虚拟研讨会。讲习班联合主席(S.P.、S.M.、

F.F.C.)和垂体学会规划(PituitarySocietyProgramme)联合主任(M.F.、

A.G.)确定了与泌乳素瘤珍断和管理有关的主题，代表13个拥有不同卫生

保健系统的国家的36位垂体疾病临床管理专家出席。组织者根据他们在

该领域的发表记录和公认地位，根据他们对特定主题的专业知识选择演讲

者。演讲者在15分钟内总结了他们指定主题的关键数据，充分参考了在

研讨会前大约一个月录制的幻灯片演讲。演讲者和主持人严格审查了

2022年1月之前发表的Pubmed索引的英文论文。搜索词包括〃泌乳素

瘤"、"分泌泌乳素腺瘤'和与讨论主题相关的术语，包括"流行病学〃、〃发病

机制"、"临床症状"、"评估"、"成像"、〃并发症"、"多巴胺激动剂"、"手术"

和“放射治疗”[/prolactinoma,,'prolactin-secretingadenoma,and

termsassociatedwithtopicsfordiscussion,including

'epidemiology','pathogenesis','clinicalsymptoms；'assessment',

'imaging','complications','dopamineagonists','surgery'and

'radiationther叩y'.]。将讲座记录下来，并编写了一份主要调查结果的摘

要，请研讨会与会者事先审查和评论。在为期两天的会议中，演讲者对他

们指定的主题进行了5分钟的重点总结参与者被分成小组进行扩展讨论,

然后向整个小组报告他们的结论和评论。每届会议主席提出推荐，由研讨

会与会者多数表决。在有争议或票数接近的情况下，重新拟订推荐并再次

提出，以供表决和协商一致。会议结束后，对共识推荐、幻灯片演讲、摘

要和讨论点进行了整理，并由主要作者（S.P、m.f.、S.M.）准备了一份草稿。

基于指南证据分级原则,以及垂体学会先前发表的共识声明，根据证据的

质量将共识推荐分为弱或强（Box1）。推荐和讨论点分发给所有参与者进行

审杳，并酌情添加使用原始搜索关键词在文献综述中确定的最新数据

（2022年1月至2023年1月）。在最终审定之前,稿件初稿分三轮分发给

所有作者。提出了一致的推荐和要点，补充资料中包括了额外的背景讨论

和支持性参考资料。Box1证据分级和推荐基于指南证据分级原则,以及垂

体学会先前发表的共识声明。证据•极低质量:由一个或几个小型非对照研

究支持的专家意见。•低质量:有大量小型非对照研究支持。•中等质量：有一

项或几项大型非对照研究或荟萃分析支持。•高质量:有对照研究或大系列

的大型非对照研究支持，并有足够长的随访推荐推荐•弱:基于非常低质量

或低质量的证据。•强:基于中等质量或高质量的证据。背景流行病学•泌乳

素微腺瘤很少增殖，不太关注腺瘤的持续长期生长

（强）［Microprolactinomasrarelyproliferateandareoflow

concernforpersistentlong-termadenomagrowth（strong）.］。•

尤其是男性的泌乳素大腺瘤，与微腺瘤相比，具有不同的临床预后，需要

更密切的随访（强）［Macroprolactinomas,especiallyinmen,havea

diferentclinicalprognosiscomparedwithmicroadenomasand

requirecloserfollow-up（strong）.]o泌乳素瘤是最常见的由泌乳素细

胞引起的良性分泌泌乳素腺瘤，占男性和女性垂体腺瘤的50%。在25-44

岁年龄段，泌乳素瘤主要影响女性，男女比例为5:1至10:1,而绝经后这

一比例趋于平衡。女性的标准化发病率是男性的三倍。女性泌乳素大腺瘤

和泌乳素微腺瘤的比例约为1:8,男性为4:1。泌乳素微腺瘤（最大直径

<10mm）是最常见的泌丸素瘤类型，很少生长为泌乳素大腺瘤（直径2

10mm）。泌乳素巨腺瘤（泌乳素大腺瘤>40毫米）是罕见的。在过去的二十

年中，研究表明泌乳素瘤的患病率高于先前所预测的。发病率和流行率见

补充表1和补充BOX1o补充表1泌乳素瘤的流行病学。

补充Box1:背景

流行病学有症状的泌乳素瘤的患病率从每10万人25例到63例不等。发病率估计

为每10万人2至8.2冽新发病例，其中80-90%发生在女性中。在10%的尸检中

发现小的亚临床微腺瘤。在女性中，泌乳素瘤通常在25至40岁之间被诊断出来；

几乎所有的（90%）为微掇瘤。在青春期前和绝经后女性则，泌乳素瘤是罕见的。在

男性中，泌乳素瘤通常是大腺瘤，通常在40岁以后发现。在第五个十年之后，男

女发病率相同。

分子致病机制虽然激素因素，包括雌激素，促进泌乳素瘤的生长，但肿瘤发生的分

子机制是目前研究的主题。PTTG1（垂体肿瘤转化蛋白1）（securin安全素）,Er

bB（表皮生长因子受体）家族,和肝素结合分泌转化蛋白（heparin-bindingsec

retorytransformingprotein）启动实验性泌丸素瘤的肿瘤发生。PTTG过表达导

致泌乳素瘤基因组不稳定、DNA损伤反应启动和衰老。一种罕见的功能获得性PR

LRAsn492Ile突变与泌乳素瘤Akt信号传导和增殖增加有关。泌乳素瘤也可能非

常罕见地与SDHx、PRKAR1A和MAX种系突变相关。虽然尚未确定编码D2受体

(D2R)的DRD2突变，但在对DA耐药的泌乳素瘤中显示了D2R表达降低。神经生

长因子(NGF)可促进泌乳素细胞分化和增殖，并可恢复DA耐药泌乳素瘤的敏感性。

在DA耐药的泌乳素瘤中,高水平的KBTBD6/7可能促进D2R的降解D2R对DA

治疗的反应受损,表现为D2R功能所需的丝蛋白A水平降低，而丝蛋白A(filami

nA)恢复了反应。

分子发病机制

•对于有垂体腺瘤家族史的患者和年龄<30岁的大腺瘤患者，可以考虑进

行MEN1种系突变筛查(弱)[MEN1germlinemutationscreening

couldbeconsideredinpatientswithafamilyhistoryofpituitary

adenomasandinpatientsaged<30yearsoldwith

macroadenomas(weak).]。•不应常规进行体细胞突变筛查

(强)[Somaticmutationscreeningshouldnotberoutinely

有待进一步阐明泌乳素瘤发病的分子机制。泌乳

performed(strong).]e

素瘤大多是散发性单克隆肿瘤，这意味着体细胞遗传事件赋予了生长优

势。在一个研究系列的20%的泌乳素瘤中发现剪接因子3亚基B1[A

hotspotsomaticmutationinsplicingfactor3subunit

B1](SF3B1R625H)的热点体细胞突变,与没有这种突变的泌乳素瘤相比，

该突变与较高的血清泌乳素水平和潜在的更具进袭性的行为有关。泌乳素

瘤很少与种系突变相关，当这些突变存在时，发病年龄通常比体细胞突变

小。多发性内分泌肿瘤1型患者(有MEN1种系突变)的泌乳素大腺瘤比，

没有这些突变的患者更具进袭性，并且具有MEN1突变的泌乳素瘤可能对

治疗产生耐药性。相比之下，MEN1突变的泌乳素微腺瘤的进袭性可能比

以前认为的要小。由于致病性AIP变异很少被检测到，为了避免不必要的

检测和成本，不推荐进行筛查。进一步讨论见补充B0X1。

临床表现

高泌乳素血症和性腺功能减退(Hyperprolactinaemiaand

hypogonadism)•影像学上出现鞍区肿块需要对高泌乳素血症进行评估

G虽)[Thepresenceofasellarmassonimagingrequires

evaluationforhyperprolactinaemia(strong).]。•除了已知的生理原

因(例如，孕妇或哺乳期女性)，溢乳应引起对高泌乳素血症的检查(强)。

重要的是，没有溢乳并不能排除高泌乳素血症(强)[Galactorrhoea

shouldtriggerinvestigationforhyperprolactinaemia,exceptfor

knownphysiologicalreasons(forexample,pregnantor

lactatingwomen)(strong).Importantly,absenceof

galactorrhoeadoesnotexcludehyperprolactinaemia(strong).]。

•女性性欲减退和/或不孕症、新发月经紊舌I或闭经，以及男性勃起功能障

碍和/或促性腺功能减退性性腺功能障碍，会引起对高泌乳素血症的检查

G虽)[Lossoflibidoand/orinfertility,new-onsetmenstrual

irregularitiesoramenorrhoeainwomen,aswellaserectile

dysfunctionand/orhypogonadotrophichypogonadisminmen,

shouldtriggerinvestigationforhyperprolactinaemia

(strong).]。•分泌泌乳素腺瘤与肥胖和代谢综合征的可能性增加有关

(弱)[Prolactin-secretingadenomashavebeenassociatedwith

increasedlikelihoodofobesityandthemetabolicsyndrome

应激、妊娠和哺乳期泌乳素分泌增加会抑制下丘脑

(weak).]okisspeptin

神经元功能，从而减少产生促性腺激素释放激素(GnRH)。泌乳素瘤的临

床表现在一定程度上反映了泌乳素引起的下丘脑-垂体-性腺轴的抑制，这

种抑制通常在泌乳素血清水平正常化后恢复，尽管特别是在患有泌乳素大

腺瘤的男性中，性腺功能减退可能持续存在。高泌乳素血症导致伴或不伴

溢乳的女性月经稀发或闭经，男性勃起功能障碍，而在两性中均可观察到

性欲减退和不育。虽然据报道，肥胖在泌乳素瘤患者中的发病率是无功能

垂体腺瘤患者的四倍，但这种疾病可能继发于相关的性腺功能减退(见补充

BOX2作进一步讨论)。

补充BOX2:临床表现

高泌乳素血症和性腺功能减退由于女性患者通常在月经紊乱或溢乳时寻求早期医疗

护理，因此她们在诊断泌乳素瘤时通常较年轻，并且与男性相比，PRL水平较低，

腺瘤尺寸较小，微腺瘤百分比较高。泌乳素瘤的增殖潜力在男性中较高;2370%的

泌乳素巨腺瘤在男性中被观察到，并且它们表现出更强的疾病表现。其他表现包括

女性雄激素分泌过多，男性贫血或肌肉减少、骨密度降低、椎体骨折、抑郁、焦虑，

也可能发生生活质量下降。

治疗前后其他垂体激素缺乏多巴胺激动剂治疗的效果对12名接受卡麦角林治疗的

患者进行前瞻性评估,并在治疗前进行评估，结果显示分别有83%、36%和17%

的患者存在GH/TSH/ACTH缺乏;治疗3年后,25%的患者恢复了TSH,并伴有腺

瘤缩小。缺乏率和恢复率变化很大。一项对57例接受DA治疗的患者的研究发现，

在基线时,治疗前ACTH兴奋试验异常的患者占36%（大腺瘤,微腺瘤）;其中，67%

的患者在接受DA治疗后恢复，这与较低的基线PRL水平有关。手术效果因为一些

研究系列包括先前接受过DA治疗的患者，应谨慎解释外科研究系列所报告的基线

ACTH/TSH缺乏症患病率。在泌乳素巨腺瘤（240mm）患者中，GH/TSH/ACTH缺

乏症的患病率分别为26・41%、23-26%和25.6-30.4%。在一项研究中，TSH/ACT

H轴术后恢复率分别为35.3%和22.2%。据报道在45%的患者中的非泌乳素巨腺瘤

的术后新发TSH/ACTH缺乏症并不常见尽管数据通常由经验丰富的垂体外科医生

发表。放射治疗的效果在一项大型回顾性队列研究中，在中位随访60个月（范围4-

266个月）时，立体定向放射治疗导致新发的GH/TSH/ACTH缺乏的风险分别为6%、

15%和11%，但对11项研究的综述显示，5-42%的患者发生垂体功能不全。尚未

确定新发前垂体功能减退的危险因素。由于放射照射＞20年后可能出现新乏垂体激

素缺乏，因此需要长期随访。

SupoMm*nuryBoxZ

HyperproUcbnemia皿Hypogon*tem

As-KEyor

tiwyounottalpfOtKftnanaduonomandVMG

lo*efPRLieveiismale*adenanaM».andaPerperceftoeofffKroadenomM

compefVdmemTtw0fotprotadnonm•in

70%crtpco4»cbnomotKObWfWdrHWMB.*Mtheythov«more

C-pf*MnlMon

OtherprrMntongrdudehw*«n^oge*wnr»femmesJEMor

rwdbcedrra^Om«*smMBIMWR»d>c»dboneavwal.n"Qrtot*.frtdirws

<We*wnaxMty.andee^uoedqu*yaItemayaHooccur2

OtherPWuiUryHO«MWDaActenciMMomAftorTrMtmnt

£W*ct“OopM*h<The^»y

PtBpec^vevsbtfeodVpg«mc»Bwpc5»»*»JatwMedpno«Io

shewedGHTTSKWCIHdelkeocetgB3U.and7%pafeorA

mmctvHyrew«ry«hec3dEReC■»notedBTSN加25%d

P«er<»rtongiMncmasrvWc^e〃Me0*t>o<h(k0oencrandreowety

ph,Orwof57(aitertaraomngDAihBtapyto«Mdfor52wim

txrdgeMTM4o<ZACTHsltnUtfonMl力36、

(m»ao>nv3Po«denom«t)・bMe4ne.oftheee6fOK

WMpreaclad，ZHnePRLQI〃

£»<toTSury«ry

dbigACTWTSH3ftomyf^poodtnwylw«withouM8

merpEdicMonMMmeMMMUMpaMipiMlotayIraaMnthDA

ihe*apyAmoc5jtunegvnlpnMBcftxjna*(MOnwni.theptea^feed

GHHatACTHEoenowF2^1%,2>2<9%皿X6304YrewOve^»-•

Pottopefr^MfyofT»«ACTHAMBwmwns353%E222%.

rexectfmonestuOy"Newpo«operaiveTSHACTHEctenoe*rnor^hrt

pciMcfenomat«reunoofTwort.rvpof>dmV2"”Wtoughdtfss99nH»*)r

pubUhed*8rts*MhexptnencedpttiwyturQeom>>**

EffectcfRtdMtfofvTt^9py

Th9*ofnewGM/TSM4ACTH0Ha»na»»•••mutoff3f

Map,26%.15Wan]11U.mceOveM”■E0nMowoof60monlM

gnge♦R0fcnE«8rIpsgotpedu?co*iorl如打了Ataof11

NK»Fp^terynwfloengQCWEJr12%erfpMrtt*口Ugx>

fornewMttfkrP>poc4i«tart»mnotbMntdontted•A*n««pksUryhormone

<J<*oenc«e4ooutlocar>20yeersatevradiM»oeoowrekntbWmMRAHOIS

12asl22-------------------------------------------------------------------------------------------^mn\sK7i

基于现有的数据，对患有泌乳素微腺瘤和泌乳素大腺瘤的男性和绝经前女

性进行促性腺功能减退筛查可能是有必要的。治疗前后其他垂体激素缺乏

•泌乳素大腺瘤和(不太常见的)泌乳素微腺瘤可导致生长激素(GH)、促甲

状腺激素(TSH)和促肾上腺皮质激素(ACTH)轴缺乏。应评估患者的相关

临床特征，检测垂体激素缺乏，并根据标准指南进行适当治疗

G虽)[Macroprolactinomasand,lessfrequently,

microprolactinomascancausegrowthhormone(GH),

thyroid-stimulatinghormone(TSH)andadrenocorticotrophic

hormone(ACTH)axisdefciencies.Patientsshouldbeevaluated

forassociatedclinicalfeatures,testedforpituitaryhormone

deficienciesandappropriatelytreatedperstandardguidelines

(strong).]。•手术切除泌乳素瘤可以解决垂体功能减退，但也可能导致新

发缺乏。推荐进行术后复查(强)[Surgicalresectionofprolactinomas

canresolvehypopituitarismbutcanalsocausenew-onset

defciencies.Postoperativeretestingisrecommended

(strong).].泌乳素瘤患者的GH、TSH和/或ACTH缺乏的患病率和临床

病程主要来自回顾性研究,与性腺功能减退症相比，这些研究较少得到很

好的描述。激素缺乏在泌乳素大腺瘤患者中比在泌乳素微腺瘤患者中更为

常见。在一项针对81名男性的研究中，10・19mm大小的泌乳素大腺瘤

治疗前TSH或ACTH缺乏的患病率分别为6.7%和0%,20-39mm大小

的泌乳素大腺瘤治疗前TSH或ACTH缺乏的患病率分别为17.9%和

6.9%,>40mm大小的泌乳素巨腺瘤治疗前TSH和ACTH缺乏的患病率

分别为26.1%和33.3%。由于手术和放疗均可诱发垂体功能减退，治疗后

评估时间表应个体化(进一步讨论见补充BOX2)。讨论了所有诊断时大小

为6-9mm的大腺瘤和微腺瘤患者的GH、TSH和ACTH缺乏筛查;共识

是在有效的多巴胺激动剂治疗后重新检测垂体功能，这取决于基线垂体缺

乏和肿块的扩大，以及泌乳素和腺瘤的反应。对于接受手术切除的患者，

推荐进行GH、TSH和ACTH缺乏筛查，并根据基线腺瘤大小、手术结果

和术后症状，推荐在手术后约6-12周重新检测。一些参与者得出结论，

在诊断时激素缺乏的患者，以及那些尺寸＞6mm的泌乳素瘤患者，都应

该在手术后重新检测。高泌乳素血症的初步评估高泌乳素血症的病因•对血

清泌乳素水平低于正常上限(ULN)5倍的高泌乳素血症患者，应重复进行

泌乳素检测(强)。如果怀疑应激的影响，推荐进行留置针泌乳素采血

G虽)[Patientswithhyperprolactinaemiabutserumlevelsof

prolactinlessthanfivetimestheupperlimitofnormal(ULN)

shouldundergorepeatprolactintesting

(strong).Cannulatedprolactinsamplingisrecommendedifan

一般情况下，垂体腺瘤

infuenceofstressissuspected(strong).]o•

大小与血清泌乳素水平相关;出现差异应引起对其他可能原因的考虑

G虽)[Ingeneral,pituitaryadenomasizeandserumlevelsof

prolactincorrelate;discrepancyshouldtriggerconsiderationof

otherpossiblecauses(strong).]。•应严格审查用药情况，以排除药物

引起的高泌乳素血症(强)[Medicationuseshouldberigorously

reviewedtoexcludedrug-inducedhyperprolactinaemia

(strong).]。•原发性甲状腺功能减退、肾功能不全和肝功能衰竭应被认为

是轻度高泌乳素血症的原因(强)[Primaryhypothyroidism,renal

insufciencyandliverfailureshouldberecognizedascausesof

不应忽视妊娠是高泌乳素血症

mildhyperprolactinaemia(strong).］o•

的原因(强)［Pregnancyshouldnotbeoverlookedasacauseof

hyperprolactinaemia(strong).］。泌乳素的分泌受到下丘脑源性多巴

胺的慢性抑制控制(图1)o多巴胺穿过垂体柄，通过D2受体(D2R)抑制泌

乳素分泌泌乳素细胞增殖。这些抑制作用与雌激素相反。神经内分泌对泌

乳素分泌的调节。多巴胺从下丘脑穿过垂体门静脉系统到达垂体前叶，在

垂体前叶与多巴胺2受体(D2R)结合并阻断泌乳素的分泌。累及垂体柄的

鞍上和漏斗部病变，以及D2R上具有拮抗剂活性的药物可导致泌乳素分

泌增加。相比之下，来自下丘脑的促甲状腺激素释放激素(TRH)和血管活

性肠肽(VIP)刺激垂体分泌泌乳素，雌激素也是如此。泌乳素是由肾脏系

统清除的，因此慢性肾功能不全可引起血清泌乳素水平升高。高泌乳素血

症最常见的病理原因是由泌乳素瘤产生超量的泌乳素。然而，鞍旁或鞍内

肿块冲击(impingingon)垂体柄，包括非分泌性垂体腺瘤，可损害多

巴胺流动(compromisedopamineflow)和导致高泌乳素血症(Box2)。

因此，血清泌乳素水平升高(高达正常上限［ULN］的6倍)，可能反映有下丘

脑-垂体病变或局部创伤、手术、放疗、颅骨骨折或颈内动脉瘤。对应垂体

腺瘤大小的泌乳素临界值可区分真正的泌乳素瘤和其他垂体病变

(Pituitaryadenomasize-adaptedcut-offsforprolactinmight

雌激

distinguishtrueprolactinomasfromotherpituitarylesions)o

素可诱导高泌乳素血症，但口服避孕药对泌乳素瘤发生的影响尚存争议。

在一项病例对照分析中绝经期激素治疗和雌激素-孕酮联合口服避孕药发

生泌乳素瘤的风险略有增加，但在前瞻性队列分析中，口服避孕药的风险

未出现(见补充B0X3关于妊娠期泌乳素超量的讨论)。

补充B0X3:初步评估.

高泌乳素血症的原因在怀孕期间，孕妇的PRL水平高于非妊娠参考范围6周，并且

在预期哺乳时水平上升至300ng/mL,而泌乳素细胞大小和数目•增加导致垂体增

大，所有这些可能是由雌激素介导的。PRL分泌脉冲在睡眠开始后很快增强，尤其

是在非快速眼动睡眠时。PRLR基因的一种非常罕见的杂合突变(His188Arg)导致P

RL部分不敏感，伴有高泌乳素血症、月经稀发，有时还会导致不育。报告有高泌乳

素血症和产后无乳女性的种系失活的PRLR变异。

生化评价Macroprolactinemia(巨泌乳素血症)聚乙二醇沉淀法(PEGprecipit

ation)是一种与凝胶色谱相结合的廉价方法。由于巨泌乳素血症和单体PRL水平

升高的患者可能被错误分类,因此建议报告单体PRL而不是总PRL的百分比。PE

G方法的局限性包括一些PRL检测方法的干扰以及非常高的胃求蛋白水平导致巨泌

乳素假阳性结果。

原发性甲状腺功能减退可表现为高泌乳素血症，这是可逆的甲状腺激素替

代。颅内低血压可引起高泌乳素血症。应激(例如，由于静脉穿刺)可导致

血清泌乳素水平上升两到四倍，并持续1小时。当血清泌乳素水平低于

ULN的5倍或怀疑有应激影响时，推荐反复或静脉穿刺泌乳素采血进行检

测。生理性泌乳素增加可发生在运动、高蛋白饮食和饮酒之后。因为PCOS

本身很少与高泌乳素血症相关，对多囊卵巢综合征(PCOS)患者需要进一步

评估血清泌乳素水平升高。高泌乳素伴淋巴细胞性垂体炎可能反映自身免

疫细胞的作用或垂体柄效应。垂体炎应考虑明显特发性高泌乳素血症。肢

端肥大症患者的泌乳素与生长激素的协同分泌或促甲状腺素瘤患者的泌

乳素与促甲状腺激素的协同分泌是由于多激素腺瘤或垂体柄效应所致。许

多药物作为多巴胺拮抗剂或血清素激动剂可引起高泌乳素血症和溢乳

（Box2）oB0X2高泌乳素血症的病因学

生理性

妊娠;刺激乳房或乳头;应急;睡眠;性交;锻炼

病理性

下丘脑■垂体柄损伤

垂体腺瘤;颅咽管瘤;Rathke裂囊肿;鞍上垂体肿块扩展;脑膜瘤;生殖细胞瘤;下丘脑或

垂体转移瘤;肉芽肿性疾病;浸润;垂体和/或脑部的照射;低颅内压;外伤（垂体柄切断

术、鞍区手术、严重颅脑损伤）

垂体

泌乳素瘤;肢端肥大症;大腺瘤（压迫性）;特发性;多激素腺瘤;淋巴细胞垂体炎;鞍旁肿

块

非垂体疾病

异位泌乳素分泌;原发性甲状腺功能减退症7慢性肾功能衰竭;肝硬化;假孕;癫痫发作；

营养不良;神经性厌食;胸部（神经源性，胸壁创伤，穿孔，手术，带状疱疹）

遗传性

泌乳素受体（PRLR）编码基因失活突变

药物性

多巴胺受体阻滞剂

吩曝嗪类药物；氯丙嗪；奋乃静;丁酰苯（氟哌咤醇）;硫杂葱类;胃复安;吗丁琳;阿立必

利。

多巴胺合成抑制剂

a甲基多巴

儿茶酚胺消耗剂

利血平

胆碱能受体激动剂

毒扁豆碱

降压药

拉贝洛尔；利血平；异搏定

H2抗组胺药

西咪替丁;雷尼替丁

雌激素

口服避孕药（有争议，见正文讨论）。

抗惊厥药物

苯妥英

精神安定剂

氯丙嗪;利培酮;丙嗪;异丙嗪;三氟啦嗪;氟奋乃静;丁酰拉嗪;奋乃静;硫乙拉嗪;甲硫哒

嗪;氟哌陡醇;匹莫齐特;氨飒睡吨;吗琳呀酮

阿片类药物和阿片类激动剂

海洛因;美沙酮;脱水吗啡;吗啡

三环类抗抑郁药

选择性血清素再摄取抑制剂

生化评价•对于症状不T且血清泌乳素水平变化的患者应怀疑为假阳性

或假阴性结果(强)[Inpatientswithinconsistentsymptomsand

variableserumlevelsofprolactin,false-positiveor

标准泌

false-negativeresultsshouldbesuspected(strong).]o•

乳素测定参考范围可能不足以识别轻度高泌乳素IfiU定(弱)[Standard

prolactinassayreferencerangesmightnotbesufciently

应稀

validatedtorecognizemildhyperprolactinaemia(weak)]o•

释泌乳素水平高于检测上限的血清样本以提供准确值(强)[Serum

sampleswithprolactinlevelsabovetheupperdetectionlimit

shouldbedilutedtoprovideanexactvalue(strong)J。•应在血清

泌乳素水平中度升高(v200ng/ml)的患者中，至少在临床或影像学表现

不一致的患者中，对巨泌乳素血症(Macroprolactinaemia)进行评估

G虽)。[Macroprolactinaemiashouldbeevaluatedinpatients

withmoderatelyincreasedserumlevelsofprolactin(<200

ng/ml),atleastinthosewithdiscordantclinicalorimaging

fndings(strong).]•症状不一致，且泌乳素的测量值不一致，尽管罕见，

但应将生物素暴露或嗜异性或人类抗动物抗体视作实验室结果错误的原

因G虽)[Withinconsistentsymptomsandinconsistent

measurementvaluesforprolactin,biotinexposureor

heterophilicorhumananti-animalantibodies,althoughrare.

shouldbeconsideredasacauseoferroneouslaboratory

results(strong).]。•对于具有高泌乳素血症典型特征但血清泌乳素水平

正常或轻微升高的巨大腺瘤患者，应在1：100稀释后重新测量样品，以排

除高剂量钩状效应(强)[Inpatientswithgiantadenomaandtypical

featuresofhyperprolactinaemiabutnormalorslightlyelevated

serumlevelsofprolactin,samplesshouldbere-measuredafter

1:100dilutiontoexcludeahigh-dosehookefect(strong)J。对

高泌乳素血症的正确生化诊断是进一步调查的先决条件，但可能会受到与

泌乳素测量值增加相关的潜在重叠条件的阻碍。在症状和生化结果不一致

的患者中，应怀疑存在检测假象(anassayartefact)。检测方法误差、

巨泌乳素血症和高剂量钩状效应都是泌乳素测量假阳性或假阴性的可能

原因[Assayerrors,macroprolactinaemiaandhigh-dosehook

effectareallpossiblereasonsforfalse-positiveorfalse-negative

prolactinmeasurements](图2)。图2:泌乳素瘤的诊断算法。高泌乳素

血症的临床体征和症状，促性腺激素性腺功能减退症的实验室结果或MRI

上的鞍区肿块都应触发对泌乳素的评估。如果观察到中度血浓度升高(4

200ng/ml),应考虑除泌乳素瘤外的其他诊断。与临床发现不一致的模

棱两可或可疑的结果应提示进一步的与诊断程序相关的检查。如果泌乳素

水平＞200ng/ml,相比其他诊断更可能发生有泌乳素瘤。影像学结果与

临床表现不一致，应提示对非泌乳素瘤的垂体柄效应或高剂量钩状效应进

行检查。ULN，正常上限。泌乳素检测。通常通过免疫分析法测量泌乳素,

根据WHO84/500国际标准进行校准，该标准只含有23kDa单体泌乳

素。诊断取决于确定的测定特异性和性别特异性参考间隔。然而，公布的

上限低于大多数制造商提出的上限，女性正常值高于男性的，并且可能提

供不同的测量单位(即兴奋和抑制试验产生的结

1|Jg/l=21.2mIU/l)o

果不具有特异性，因此基本上已被放弃。巨泌乳素血症

(Macroprolactinaemia)。与"大〃泌乳素(40-60kDa)和“大-大'泌乳素

(150kDa)相比，主要循环形式的泌乳素分子量为23kDa。在10-25%的

高泌乳素血症患者中，血清中可检出大泌乳素和大-大泌乳素。抗泌乳素自

身抗体(主要是IgG)与泌乳素结合导致大-大泌乳素，从而导致巨泌乳素血

症。由于这些变异干扰泌乳素测定，但在生物学上无活性，大多数大泌乳

素血症患者缺乏高泌乳素血症的典型临床症状。聚乙二醇沉淀后的泌乳素

恢复通常可以区分大泌乳素血症和真正的高泌乳素血症(见补充

BOX3)o

钩状效应(Hookeffect)。在两位点免疫放射测定或化学发光测定中,

用极高浓度泌乳素孵育使两种抗体饱和并防止夹心形成，从而产生所谓的

钩状效应。因此，血清泌乳素水平非常高的患者在检测测量中可能只显示

适度升高的水平。钩状效应在目前的检测中很少遇到，但当泌乳素水平仅

轻度升高且临床怀疑为泌乳素大腺瘤时应考虑钩状效应。成像MRI(磁共

振成像)•对诊断时确诊为高泌乳素血症的患者(如果没有明显的其他^腺

瘤性原因导致高泌乳素血症)，为证明垂体腺瘤对药物治疗的反应，以及在

手术后3-6个月建立基线状态，应进行MRI检查(强)。药物治疗开始后

MRI检直的时机取决于腺瘤大小、接近视交叉程度以及泌乳素对治疗的应

答反应［MRIshouldbeperformedinpatientswithconfrmed

hyperprolactinaemiaatdiagnosis(ifnoothernon-adenomatous

causesforhyperprolactinaemiaareevident),todemonstrate

pituitaryadenomaresponsetomedicaltreatment,andtoestablish

baselinestatus3-6monthsaftersurgery(strong).TimingofMRI

aftermedicaltherapyinitiationdependsonadenomasize,

proximitytotheopticchiasmandprolactinresponsetotherapy.]。

•随访影像频率应根据临床、生化和组织学因素，以及既往影像结果来确定

(强)[Follow-upimagingfrequencyshouldbebasedonclinical,

biochemicalandhistologicalfactors,aswellaspreviousimaging

results(strong).]。•有对治疗有抵抗性的泌乳素瘤、包括视力改变、头痛

或溢乳;新发垂体功能障碍等新出现的症状、血清泌乳素水平有新的上升证

据，应进行连续影像学检查(强)[Serialimagingshouldbeperformed

fortreatment-resistantprolactinoma;newonsetofsymptoms,

includingvisualchanges,headachesorgalactorrhoea;new-onset

pituitarydysfunction;andevidenceofanewincreaseinserum

动态铝基对比增强对泌乳素瘤的初

levelsofprolactin(strong).]o•MRI

步诊断很重要(强)。对于随访磁共振，应谨慎使用礼剂;在进一步的研究阐

明可能的长期保留风险之前，选大环螯合物，而不是线性螯合物(强)

[Dynamicgadolinium-basedMRIcontrastenhancementis

importantforinitialdiagnosisofprolactinoma(strong).For

follow-upMRIs,gadoliniumshouldbeusedjudiciously;

macrocyclicchelatesarepreferredoverlinearchelatesuntilfurther

由于肾

studiesclarifypossiblelong-termretentionrisks(strong).]o•

源性全身性纤维化的风险，慢性肾脏疾病(CKD)患者应谨慎使用包剂

(强)[Gadoliniumshouldbeusedwithcautioninpatientswith

chronickidneydisease(CKD)owingtotheriskofnephrogenic

systemicfbrosis(strong).]。•对具有进袭性行为高风险的垂体腺瘤患者

需要更为密切的监测(强)[Patientswithpituitaryadenomaathighrisk

ofaggressivebehaviourrequireclosersurveillance(strong).]oMRI

是诊断垂体和鞍旁病变以及治疗或未治疗垂体腺瘤的随访监测的推荐成

像方式。然而，重复成像会带来成本负担，并且线性铝基对比剂可能会滞

留;因此，确定最佳成像频率以安全评估治疗反应是至关重要的，但证据很

少。泌乳素大腺瘤的扩展通常伴有生化和临床变化，血清泌乳素水平通常

与垂体腺瘤大小相关，但也有例外。由于未使用多巴胺激动剂治疗的微腺

瘤很少会增大，因此MRI(作为监测泌乳素的辅助手段)通常仅在怀疑腺瘤

生长或视交叉接近或评估手术可能性时才有必要。泌乳素瘤在T2加权

MRI上表现为典型的轻度高信号。男性可能表现出不均匀的T2强度信号,

反映坏死和出血，与均质性腺瘤相比，这可能与血清泌乳素水平升高和多

巴胺激动剂反应较差有关。女性T2低信号与多巴胺激动剂耐药性有关。

多巴胺激动剂治疗时T2高信号升高，但在出血性或高信号腺瘤中可能不

明显。T2回波梯度成像可能对出血的诊断有帮助。药物渔旗幽回鞍叁

对于泌乳素大腺瘤应在开始多巴胺激动剂治疗后3-6个月再次进行MRI

检直，因为在开始卡麦角林治疗后3个月的尺寸减小可以预测进一步的长

期疗效和/或生化控制。对于泌乳素微腺瘤，重新扫描取决于临床和生化随

访，但可以在1年后重复，或至少在考虑停用多巴胺激动剂时重复。由于

经多巴胺激动剂治疗的生化耐药泌乳素瘤可发生腺瘤生长，因此应考虑血

清泌乳素水平持续升高或升高的随访影像学检查。如果多巴胺激动剂治疗

后未显示皱缩，且初始血清泌乳素水平不能明确指示泌乳素瘤，则应重新

考虑由无功能腺瘤引起的垂体柄效应。对于有治疗应答的泌乳素微腺瘤和

泌乳素大腺瘤，除非血清泌乳素水平持续升高，否则不需要超过1年的连

续影像学检查。然而，部分有应答反应性泌乳素大腺瘤或那些靠近视交叉

的泌乳素大腺瘤可能需要在头3年每年定期进行影像学检查，此后次数减

少。提示垂体卒中的症状需要及时影像学检查。可能会遇到不一致的结果，

显示泌乳素血清水平正常化而没有实质性的肿块缩小，或明显的收缩而泌

乳素血清水平完全正常化。虽然泌乳素血清水平通常在头6个月内恢复正

常，早期也可出现明显的肿块缩小，但一些泌乳素瘤在接受多巴胺激动剂

治疗的数年时间内只能缓慢缩小。当考虑停用多巴按激动剂时，MRI上没

有残留的腺瘤是一个有利的预后因素，因为没有复发。如果血清泌乳素水

平进行性升高，或出现头痛、视力改变或垂体功能障碍，停用多巴胺激动

剂后应进行MRI检查。手术后的时间安排。应在术后3-6个月进行MRI,

以建立新的基线。对于多巴胺激动剂耐药、部分切除的腺瘤，可在初始成

像间隔6-12个月时进行连续影像学检查。完全切除的腺瘤只有在血清泌

乳素水平升高，或出现头痛、视力改变或垂体功能障碍时才应重新成像。

如果将手术作为泌乳素微腺瘤的一线治疗，并且术后泌乳素血清水平达到

正常，则只有在高泌乳素血症复发时才需要重复成像。在怀孕期间。妊娠

是泌乳素瘤增大的危险因素，尤其是泌乳素大腺瘤，未做过手术的患者风

险增加。如果怀孕的泌乳素瘤患者出现严重程度增加或不同特征的头痛，

或视力改变，通常表明腺瘤增大，则应进行MRI检查，不使用对比剂。即

使患有泌乳素微腺瘤的孕妇也有怀孕期间中风的报道，因此需要对相关症

状进行影像学检查。新型成像策略•在常规临床实践中，新型成像策略的作

用有限G虽)[Thereisalimitedrolefornovelimagingstrategiesin

routineclinicalpractice(strong).]。•对多巴胺激动剂治疗的反应可能

通过功能成像预测(弱)[Responsetodopamineagonisttherapy

mightbepredictedbyfunctionalimaging(weak).]。•复合磁

成像技术的功能成像应用可能改善术前患者泌乳弱§的定位

(弱)[Functionalimaging叩pliedwithhybridMRItechniques

mightimprovepreoperativeprolactinomalocalizationin

在接受手术的患者中，特别是手术治愈

selectedpatients(weak).]o

的期望很高的泌乳素微腺瘤，或接受立体定向放射外科的患者，准确的腺

瘤定位可以降低垂体功能减退的风险。尽管动态和体积MRI序列在识别以

前不可见的肿块方面很有用，但分子(功能)成像可以指导有针对性的干预。

分子11C-蛋氨酸PET成像有望作为MRI的辅助手段，在MRI不确定的

情况下定位新发和残留的泌乳素瘤见补充BOX4作进一步讨论)。补充

BOX4:成像

新型成像策略使用靶向D2R多巴胺受体的放射配体进行功能成像可以预测未来对

药物治疗的反应，而“C•蛋氨酸、18-氟脱氧葡萄糖和18F-DOPA,通过PET/CT

与MRI(PET/MRCR)或PET/MR共同配准，可以精确定位微腺瘤并随后成功进行

手术。同样，也可以确定耐药泌乳素瘤初次治疗后残留肿瘤的部位，为进一步的决

策提供信息。

并发症性腺功能减退(Hypogonadism)•高泌乳素血症、泌乳素微腺瘤、

性腺功能正常的女性可采取随访观察(弱)[Womenwith

hyperprolactinaemia,microprolactinomaandnormalgonadal

functioncanbefollowedbyobservation(weak).]。•除非希望怀孕,

对绝经前患有泌乳素微腺瘤的女性的治疗，应包括，在没有其他干预的情

况下选择适当的性激素替代(强)[Unlesspregnancyisdesired,

managementofpremenopausalwomenwith

microprolactinomashouldincludetheoptionofadequatesex

hormonereplacementwithoutotherinterventions(strong).]o•

联合口服避孕药可用于接受多巴胺激动剂治疗的高泌乳素血症女性，但其

可能会降低多巴胺激动剂治疗的效果，并可能导蝇续溢乳

(§§)[Combinedoralcontraceptivescanbeusedinwomenwith

hyperprolactinaemiatreatedwithdopamineagonisttherapy,

buttheymightreduceefcacyofdopamineagonisttherapyand

绝

couldcontributetopersistenceofgalactorrhoea(weak).]o•

经后患有泌乳素微腺瘤的女性，通常表现为轻度至中度泌乳素升高，可能

不需要干预，可以通过每年评估泌乳素来观察(弱)[Postmenopausal

womenwithmicroprolactinoma,whousuallypresentwithmild

tomoderateprolactinelevation,mightnotrequire

interventionandcanbeobservedbyannual

prolactinevaluation(weak).]。•在接受泌乳素瘤治疗期间，持续6

个月以上性腺功能减退的男性应考虑睾酮替代(弱)。而由于腺瘤生长的可

能性，需要谨慎对待大的垂体腺瘤(弱)。因为促性腺促性腺轴可能会恢复,

并且可能不再需要持续的睾酮替代，应根据血清泌乳素水平每隔6个月重

神平估睾酮替代适应证(弱)[Menwithongoinghypogonadismfor

morethan6monthswhilebeingtreatedforprolactinoma

shouldbeconsideredfortestosteronereplacement

(weak).Cautionisneededforlargepituitaryadenomasdueto

thepotentialforadenomagrowth(weak).Indicationfor

testosteronereplacementshouldbere-evaluatedat

6-monthintervalsbasedonserumlevelsofprolactin,asthe

gonadotrophicaxiscouldrecoverandongoingtestosterone