特应性皮炎瘙痒机制研究进展2025

特应性皮炎瘙痒机制研究进展2025一、神经免疫失衡在AD瘙痒中的作用瘙痒感觉的神经传导机制涉及多种离子通道。研究表明，瞬时受体电位(transientreceptorpotential,TRP)通道如TRPV1、TRPA1等以及电压门控钠(NaV)通道、钾(K+)通道共同参与瘙痒信号的传导过程。这一传导通路具有重要的生理保护意义，可使机体在皮避环境中的潜在伤害。从分子机制来看，瘙痒信号膜上特定受体与配体的结合，随后通过TRP通道等阳离子通道的开放引位。初级感觉神经元胞体主要分布于三叉神经神经节负责接收头颈部区域的信号，背根神经中枢轴突则投射至脑干和脊髓。感觉信息在脊髓和脑干进行初步整合后，TRP通道激活在AD瘙痒中亦有重要作用，如表皮中TRPV3通道偶联蛋白酶激活受体2介导胸腺基质淋巴细胞生成素(thymicstromallymphopoietin,TSLP)释放，参与神经源性炎症和影响皮肤屏障功能，在2、2型免疫细胞在AD瘙痒中的作用肥大细胞：肥大细胞在AD瘙痒中起重要作用。肥大细胞通过释放组胺、酶等多种介质，直接或间接激活外周神经末梢，引发瘙痒。在AD患者的而在健康受试者的皮肤中则没有这种表现。这一发现提示特应性皮炎慢性瘙痒中的一种新的神经免疫学机制，强调了TR-PA1(TRPA1(+)肥大细胞在Th2为主的炎症环境中潜在的细胞分子互作机制。PGP9.5+神经纤维密度降低。口服糜蛋白酶抑制剂可改善Nc/Nga急性AD,并发展为具有Th1/Th2/Th17显性特征的慢性皮炎。在AD和IL-13通过激活JAK-STAT信号通路，诱导B细胞发生类别转换，产生特异性IgE抗体，从而启动I型超敏反应。Th2细胞的活化不仅促进了免疫反应，还通过分泌IL-13等因子影响皮肤的屏粒细胞、肥大细胞等炎症细胞至皮损部位，形应细胞释放的组胺、蛋白酶等介质进一步加重炎症反应，形成恶性循环，导致AD病情的持续进展。M2巨噬细胞：在AD的病理过程中，M2型巨噬细胞通过多种机制参与瘙痒的发生和发展。首先，AD患者的M2巨噬细胞处于过度活化状态，其不仅高表达基质金属蛋白酶12(matrixmetalloproteinases,MMPs),而且对Th2型细胞因子IL-4和IL-13的刺激表现出更强的MMP12上调活瘙痒相关受体，间接促进瘙痒的发生。更重要的是，M2型巨噬细胞在AD瘙痒中发挥直接作用。研究发现，AD皮损组织中存在大量IL-31+细胞群体，其中主要亚群为同时表达CD68(泛巨噬细胞标志物)和键致痒因子，其通过与感觉神经元上的IL-31受体结合，直接激抗体阻断IL-31信号通路可选择性清除巨噬细胞，显著减轻模型小鼠的搔抓行为，这一发现证实了M2巨噬细胞通过产生IL-31在AD瘙痒中的关症。在AD模型的背景下，嗜碱性粒细胞被系统激活并导致免疫失调。在子抑制皮肤中促炎细胞的积累，同时促进M2型巨噬细胞的扩张和功能以AD皮肤内的感觉神经元与免疫细胞之间形成了复杂的双向交互网络，这种神经-免疫相互作用在AD的瘙痒和炎症中起关键作用。已有研究证明TSLP通过激活感觉神经元上的TRPA1通道介导瘙痒行为，为AD的神经免疫机制提供了重要证据。进一步的研究表明，感觉神经元中的IL-4R瘙痒症状，凸显了神经元回路在AD病理中的重要性。神经肽在这一交互网络中起关键介导作用。神经肽由DRG神经元合成，并储存在皮肤神经末梢的囊泡中。当神经末梢被激活时，释放的神经肽，如神经递质P物质增强DRG神经元的神经肽合成，形成正反馈环路。在免疫调节方面，神经肽通过将神经信号转化为免疫细胞可识别的化学信号，加剧炎症反应。例如，CGRP广泛分布于外周和中枢神经系统，而SP作为速激肽家族成乳头层，CGRP与SP共存的薄髓或无髓感觉神经纤维通二、皮肤屏障功能障碍在AD瘙痒中的作用1、皮肤屏障受损机制皮肤屏障功能障碍是AD发病的核心机制之一。正常在AD患者中，屏障功能受损导致经皮水分流失增加、皮肤干燥和瘙痒加剧，同时外源刺激易渗透，激发免疫炎症反病原菌定植，进一步恶化病情。这一过程涉及角质层结构异常(如丝聚蛋衡，以及皮肤微生态紊乱等多个病理因素，协同加剧AD的炎症与瘙痒表在AD患者的角质形成细胞中过度表达。当细胞受到病原微生物攻击或炎症刺激时在细胞内大量合成，在以角质形成细胞和成纤维细胞表达为主，作用于免疫细胞介导炎症反应的发生。IL-33通过刺激2型先天淋巴样细胞并产生2型细胞因子如IL-5和IL-13。IL-33还能直接刺激背根神经节TSLP注射到小鼠皮肤后能诱导依赖于IL-7Ra和DRG的抓挠行为。诱导的神经元激活导致脊髓中持续信号传导等2型细胞因子。在卵清蛋白诱导的AD小鼠模型中，IL-25能够导致小抑制FLG和防御素β2抗体的表达，促进棘层增生，导致皮肤屏障功能异常，加重AD的瘙痒。除了细胞因子，越来越多的研究表明，趋化因子也有促进瘙痒的功能。CXCL10是一种调动T细胞和树突状细胞募集的趋化因子。CXCL10已被证明在AD患者的皮肤病变中表达。尽管在幼年小鼠中皮内注射CXCL10被证明缺乏唤起抓痒行为的能力，但CXCL10通过CXCR3直接激活了DRG的神经元，这表明炎症条件可能促进对CXCL10的过敏反应，将其从非致痒分子转化为致痒信号。有研究证实CX-CL10对慢性瘙痒的贡献还依赖于中性粒细胞。这提示除了2型免疫细胞之外，其他细胞的募集在AD瘙痒的发展中可能也发挥重要作用。趋化因子可能以一种保守和协调的方式发挥作用，将免疫细胞吸三、感染与AD瘙痒金黄色葡萄球菌已被明确证实可加重AD,其机制包括：破坏皮肤屏障功能并加剧免疫失调，导致疾病反复发作；通过I号轴驱动皮肤炎症；分泌丝氨酸蛋白酶V8,直接激活感觉神经元上的蛋白酶激活受体1(PAR1),诱发瘙痒和皮肤损伤。近期研究进一步揭示V8-PAR1轴在AD瘙痒中的关键作用，在AD小鼠模型中发现V8通过切沉默或药物抑制PAR1可显著缓解V8及金黄色葡萄球菌诱导的瘙痒和皮肤损伤，提示靶向该通路治疗AD瘙痒的潜力。件。在AD患者中，甘油三酯含量显著降低，并与疾病严重程度呈现负相活性改变，进而促进炎症反应。此外，研究还发现AD患者皮脂中其他脂质成分的比例失调，这些变化共同构成了有利于马拉色菌过度生长的微葡聚糖可激活Th1通路；另一方面，其分泌的蛋白酶等抗原物质可促进烈瘙痒，这提示马拉色菌可能通过诱导IL-31产生而参与AD瘙痒的发生目前关于病毒在AD发病机制中的作用研究较少，但已疱疹病毒，进而诱发疱疹性湿疹。研究发现，疱疹病毒感染可导致AD患反应亢进),而I型免疫反应则受到抑制。这些发现对于AD与菌群的关系止水分的蒸发，有助于保持和恢复皮肤的弹药物治疗方面主要概括为局部治疗、传统系统治疗及新型靶向药物治疗。传统治疗药物仍然是临床主要的治疗方案。局部糖应。局部钙调神经抑制剂，如他克莫司和吡美莫司，通过抑制T细胞的活化和炎症介质的释放，减轻皮肤炎症反应，磷酸腺苷的分解，从而抑制多种炎症细胞因子，如等，有效减轻AD的多种炎症反应。新型生物制剂在AD瘙痒的临床治疗抗可显著改善AD严重程度评分(EASI),从治疗第8周开始持续改善。第16周时，嗜酸性粒细胞水平显著升高，至第48周恢复至基线水平，同时乳酸脱氢酶和IgE水平显著下降。奥马珠单抗通过结合游离IgE,阻断其奥马珠单抗不仅降低游离IgE水平，还可下调循环嗜碱性粒细胞和树突状JAK-STAT信号通路，抑制IL-4、IL-13等细轻炎症和瘙痒。乌帕替尼与阿布昔替尼均为选择性JAK1抑制剂，乌帕替尼30mg在96周内显示出持续的疗效，而15mg剂量在36周后疗效略有下降。而阿布昔替尼在12周时，接受100mg和200mg剂量的患者IGA成功率分别为28.4%和38.1%,而安慰剂组为9.1%。对于中重度Th1/Th2/Th17/Th22等多种炎症反应。目前处于治疗中重度AD的临应。在AD的Ib期试验(STREAM-AD)中，患者第16周湿疹面积和严重程度指数(EASI)改善61.5%,24周持续改善，最高剂量组IGA0/1应答率达45.5%,且耐受性良好。曲罗芦单抗是一种特异性靶向IL-13的单克隆抗通路，减轻Th2型炎症反应。在28周的治疗期间，曲罗芦单抗显著降低平。达到EASI≤7和瘙痒评分(NRS)≤4的患者比例分别为75.8%和51.4%,但该药物目前尚未在中国上市，目前仅在美国、欧盟等地获批用于治疗成人和12岁及以上儿童的中重度AD。Tradipitant作为一种神经激肽-1受体(NK-1)拮抗剂，通过抑制P物质介导的瘙痒信号来减少AD相关的瘙痒，对AD瘙痒具有混合作用。通过随机临床试验发现，在8周的治疗期间，所有患者对Tradipi-tant的耐受性良好，但对于严重的瘙痒没有明显的改善。然而，在轻度AD的患者中，观察到Tradipitant具有快速的止痒效果。Tradipitant可能成为一种轻度AD患者的新型口服治疗方法。五、展望由于AD瘙痒的异质性，不同亚组患者对上述治疗方法的疗效存在差异。整合基因、转录组和神经免疫特征的生物标志物驱动方法，有助于制定针对个体瘙痒症亚型的精准医疗策略。目前针对AD瘙痒的全身性和局部治疗手段仍然有限。未来开发针对瞬时受体电位通道(如TRPV1、TRPV3、TRPA1)