《CSCO小细胞肺癌诊疗指南》

《CSCO小细胞肺癌诊疗指南》小细胞肺癌（smallcelllungcancer,SCLC）是肺癌中恶性程度最高的亚型，约占所有肺癌的10%-15%，具有快速增殖、早期广泛转移、对初始放化疗敏感但易复发的特点。本指南聚焦SCLC诊疗全流程，涵盖流行病学特征、病理诊断标准、分期体系、治疗策略（包括局限期与广泛期分层管理）、支持治疗及随访监测等核心内容，基于循证医学证据与中国临床实践需求制定，旨在为临床提供规范化、个体化的诊疗指导。一、流行病学与危险因素SCLC发病与吸烟高度相关，约95%的患者有长期吸烟史，吸烟者发病风险较不吸烟者高10-20倍。我国SCLC年发病率约为1.5-2.0/10万，男性多于女性（男女比例约3:1）。患者确诊时中位年龄为60-70岁，仅约1/3为局限期（LD-SCLC），2/3以上为广泛期（ED-SCLC）。疾病进展迅速，自然病程仅2-4个月，5年总生存率不足5%，但规范治疗可显著延长生存。二、病理诊断与分子特征（一）组织学诊断SCLC需通过组织或细胞学标本确诊，核心特征为：肿瘤细胞小（约为淋巴细胞2-3倍）、核质比高、核深染、核仁不明显、胞质少，常见核分裂象（>10个/10HPF）及肿瘤坏死。需与不典型类癌、大细胞神经内分泌癌（LCNEC）等鉴别：不典型类癌核分裂象≤10个/10HPF且无广泛坏死；LCNEC细胞体积更大，胞质丰富，核仁明显。（二）免疫组化标记神经内分泌标记物（CD56、Synaptophysin/Syn、ChromograninA/CgA）至少2项阳性可支持神经内分泌分化诊断。Ki-67增殖指数通常>50%（多数>70%），是与类癌鉴别的重要指标。需常规检测TTF-1（约90%阳性）以排除转移性腺癌，p40（阴性）排除鳞癌。（三）分子特征SCLC基因组高度不稳定，特征性突变包括TP53（约90%）、RB1（约90%）失活，其他常见变异涉及NOTCH通路（约30%）、PI3K/AKT/mTOR通路（约20%）及表观调控基因（如KMT2D、KDM6A）。驱动基因（如EGFR、ALK、ROS1）突变率<3%，不推荐常规检测。PD-L1表达（CPS评分）在20%-40%患者中≥10，TMB中位值约10-15mut/Mb，可能预测免疫治疗获益。三、分期体系采用美国癌症联合委员会（AJCC）第8版TNM分期（适用于手术患者）与美国退伍军人管理局肺癌研究组（VALG）的局限期/广泛期（LD/ED）分期（临床常用）双体系。-局限期：肿瘤局限于单侧胸腔，可被一个放射野覆盖（包括同侧肺门、纵隔、锁骨上淋巴结转移，对侧纵隔/锁骨上淋巴结转移归为广泛期），对应AJCCT1-4N0-3M0（排除恶性胸腔/心包积液及远处转移）。-广泛期：超出单侧胸腔范围，包括远处转移（脑、肝、骨、肾上腺等）或恶性胸腔/心包积液，对应AJCCM1a/b/c。四、治疗策略（一）局限期小细胞肺癌（LD-SCLC）1.同步放化疗（标准方案）适用于体力状态（PS）0-1的患者。化疗方案首选依托泊苷+顺铂（EP，每3周1次，4-6周期）或依托泊苷+卡铂（EC，肾功能不全者优选），同步胸部放疗（TRT）应在第1-2周期化疗时启动。TRT推荐三维适形放疗（3D-CRT）或调强放疗（IMRT），总剂量45Gy（1.5Gybid，3周）或60-70Gy（2Gyqd，6-7周），后者需确保正常组织受量（食管V50≤35%，肺V20≤30%）。多项III期研究（如CALGB30610）证实，超分割放疗（45Gy/30fbid）较常规分割（60Gy/30fqd）可提高2年生存率（47%vs41%），但需权衡急性食管炎风险（3-4级发生率约20%）。2.手术治疗（严格筛选）仅适用于T1-2N0的早期患者（约占SCLC的3%-5%）。术式推荐肺叶切除+系统性淋巴结清扫，术后需行辅助化疗（EP/EC方案4周期），不推荐术后放疗（PORT）。若术后病理提示N+，需补充纵隔放疗（50-54Gy）。3.序贯放化疗用于无法耐受同步放化疗者（如PS2、严重肺功能不全）。化疗4-6周期后，评估疾病控制者接受胸部放疗（60-70Gy），但生存获益低于同步方案（3年OS：20%vs30%）。4.巩固免疫治疗完全缓解（CR）或部分缓解（PR）患者，推荐度伐利尤单抗（1500mgq4w，至多12个月）巩固治疗。PACIFIC研究显示，同步放化疗后使用度伐利尤单抗可显著延长中位PFS（17.2个月vs5.6个月）和OS（47.5个月vs29.1个月），3年OS率提高至57%vs43%。5.脑预防照射（PCI）经治疗达CR/PR的LD-SCLC患者，推荐PCI（25Gy/10f或30Gy/10f），可降低脑转移风险（3年脑转移率：14.6%vs40.4%），并可能改善OS（2年OS：27%vs13%）。PS≥2、合并严重脑外转移或预期生存<3个月者不推荐。（二）广泛期小细胞肺癌（ED-SCLC）1.一线治疗-PS0-1患者：首选化疗联合免疫治疗。IMpower133研究证实，阿替利珠单抗+EP方案较单纯EP显著延长OS（12.3个月vs10.3个月），中位PFS（5.2个月vs4.3个月）；CASPIAN研究显示，度伐利尤单抗+EP方案OS达12.9个月（vs10.5个月），且双免疫（度伐利尤单抗+替西木单抗+EP）OS为14.0个月（适用于PD-L1高表达者）。中国人群数据支持上述方案，推荐阿替利珠单抗（1200mgd1）或度伐利尤单抗（1500mgd1）联合EP/EC（d1-3），每3周1次，4-6周期后免疫维持至疾病进展或毒性不可耐受。-PS2患者：单药化疗（拓扑替康口服/静脉、伊立替康）或最佳支持治疗（BSC），需个体化评估获益风险。-特殊转移灶处理：脑转移（无症状者可同步全身治疗+PCI；有症状者先局部放疗/手术）、肝转移（优先选择EC方案减少顺铂肾毒性）、骨转移（联合双膦酸盐或地舒单抗）。2.二线治疗根据复发时间分为：-敏感复发（末次化疗结束后>90天复发）：首选拓扑替康（1.5mg/m²d1-5，q3w）、伊立替康（60mg/m²d1,8,15，q4w）或原方案（EP/EC）再挑战；免疫治疗（帕博利珠单抗、纳武利尤单抗）在PD-L1CPS≥10或TMB≥10mut/Mb患者中可能获益（KEYNOTE-158研究ORR18.7%）。-耐药复发（末次化疗结束后≤90天复发）：推荐参加临床试验（如靶向药物、ADC药物）或BSC；单药化疗有效率<10%，需谨慎选择。3.三线及以上治疗无标准方案，可尝试：-靶向治疗：PARP抑制剂（如奥拉帕利，针对BRCA突变或同源重组缺陷）、抗血管生成药物（安罗替尼，ALTER1202研究显示中位OS7.3个月vs4.9个月）；-免疫单药：PD-1/PD-L1抑制剂（用于PD-L1高表达或MSI-H/dMMR者）；-新型药物：如洛拉替尼（针对NTRK融合）、Rova-T（靶向DLL3的ADC，II期研究ORR30%）。五、支持治疗1.症状管理：咯血者予垂体后叶素/氨甲环酸，大咯血需介入栓塞；骨转移疼痛予阿片类药物+放疗；脑转移颅内高压予甘露醇+地塞米松（避免长期使用）。2.化疗毒性处理：骨髓抑制（3-4级中性粒细胞减少予G-CSF，血小板减少予IL-11或TPO-RA）；胃肠道反应（5-HT3受体拮抗剂+NK-1受体拮抗剂预防呕吐）；周围神经病变（补充B族维生素，避免奥沙利铂）。3.营养支持：BMI<18.5或6个月体重下降>5%者，需营养科介入，首选口服营养补充（ONS），必要时管饲或静脉营养。4.心理干预：约40%SCLC患者合并焦虑/抑郁，需通过PHQ-9/GAD-7量表筛查，联合心理疏导或药物治疗（SSRIs类）。六、随访与监测治疗结束后2年内每3个月随访1次，2-5年每6个月1次，5年后每年1次。随访内容包括：-临床评估：症状体征、PS评分、体重变化；-影像学检查：胸部+上腹部增强CT（每6个月1次），脑MRI（每年1次，或有神经系统症状时）；-肿瘤标志物：NSE、ProGRP动态监测（升高>20%提示复