肝胆外科胰腺囊性肿瘤和神经内分泌肿瘤疾病诊疗技术

肝胆外科胰腺囊性肿瘤和神经内分泌肿瘤疾病诊疗

技术

胰腺肿瘤中大部分为胰腺导管腺癌。在过去的20年里，

人们对胰腺囊性肿瘤和神经内分泌肿瘤的认识已越来越深

刻。本章的目的是更详细地介绍这类肿瘤，特别是导管内乳

头状黏液瘤(IPMNs)和胰腺神经内分泌肿瘤(NETs)o如有

可能，还将从循证的角度，提供一些关于这类肿瘤的检查和

治疗方面的建议。

一、导管内乳头状黏液瘤

从1982年以来，人们就认识到IPMNs是区别于胰腺导

管腺癌的另一类肿瘤。之后，世界卫生组织阐明了它的定义。

IPMNs是一种肉眼可见的、分泌黏蛋白的胰腺上皮细胞肿瘤,

起源于主胰管(MDTPMN)或其分支(BD-IPMN),常有乳头

状结构。它与胰球黏液囊性肿瘤(MCNs)的不同点在于没有

卵巢样基质。

IPMNs在人群中发病率大约为2.04/10万(95%置信区间

为L28-2.80),但在60岁后，这一数字显著升高。其确切

病因尚不清楚，虽然有报道认为其与胰腺外的原发病(主要

为结直肠、乳腺和前列腺的疾病)有一定的关联性(10%),

但不如其与原发性胰腺腺癌的关联性更高。与腹腔内其他疾

病相比，IPMNs也被证实为胰腺癌的一个预测因子，优势比

为7.18o

（一）临床表现

IPMNs主要表现为胰管梗阻的相关症状。JohnsHopkins

团队报道了从临床表现和人口学方面比较IPMNs和胰腺腺癌

得出的经验。尽管二者的平均发病年龄相似（70岁），但临

床表现却有显著差异。在60名IPMNs患者中，59%表现为腹

痛，只有16%表现为阻塞性黄疸；而在胰腺腺癌患者中，该

比例分别为38%和74吼这60名患者中只有5名患者的肿瘤

位于胰体尾部。IPMNs患者既往更可能有吸烟史，14%的患者

有急性胰腺炎发作史（胰腺导管腺癌该比例为3%）,29%的患

者有体重减轻。浸润性恶性肿瘤的相关症状主要为黄疸、体

重减轻、呕吐、糖尿病。罹患浸润性IPMNs患者的平均年龄

较非浸润性大5岁（68岁vs.63岁）。鉴于此，有学者认为

IPMNs是一种缓慢生长的肿瘤，具有发展为浸润性肿瘤的高

度潜能。该肿瘤的一个重要特点就是在对其他疾病进行断面

成像检查中越来越多地被偶然发现。在行胰十二指肠切除术

的偶发瘤中，IPMN占36%。

（-）辅助检查

对于可疑IPMN,CT和MRI是主要的非侵入性的放射性

影像学检查。MD-IPMN的典型表现为主胰管的明显扩张，而

BD-IPMN可表现为葡萄串样结构的小囊肿。尽管MRI和CT可

准确地显示肿瘤的位置及与胰管的交通情况，但在判断良、

恶性方面仍显不足。与恶性度有关的放射学特点包括实性肿

物、胆管扩张＞15mm、肿瘤体积不断增大（BD-IPMN,增长

率＞2mm/y）、主腹管直径不断增宽（MD-IPMN）O近来有少数

病例系列分析结果显示，F标记的氟脱氧葡萄糖PET/CT可鉴

别IPMNs的良、恶性。一组包含29例患者的研究证实，标

准摄取值（SUV值）＞2.5的肿瘤诊断为恶性的准确性有96%。

IPMN与其他囊性肿瘤（特别是BD-IPMN与MCN）的鉴别很困

难，患者临床特征的重要性不可低估，特别是年龄、性别、

胰腺炎病史以及遗传综合征。在放射学方面，肿瘤位于钩突、

非重力依赖性腔内充盈缺损（乳头状突起）或呈簇分布的重

力依赖性腔内充盈缺损（黏蛋白），以及胰管的上游扩张（MCN

的胰管是正常的）都支持分支型IPMN的诊断。鉴别弥漫性

MD-IPMN和慢性阻塞性胰腺炎对影像学是一个挑战（临床上

认为，IPMN的患者一般年长20岁，且没有大量饮酒史），但

高质量的横断面成像检查发现腔内充盈缺损（黏蛋白或乳头

增生）、胰管分支的囊状扩张（特别是在钩突）、扩张的胰管

与正常胰管间有交通，且无梗阻性病变或大开口的乳头的证

据，均支持IPMN的诊断。

尽管相对于横断面成像检查，超声内镜（EUS）的作用

近来受到质疑，但其优势是在评估的同时能够对囊液进行取

样或对实体肿瘤进行活检。支持恶性肿瘤的EUS表现包括主

胰管＞10mm（MD-IPMN）、肿瘤直径＞40mm并有厚的不规则间

隔以及壁结节＞10mni(BD-IPMN)o在一组包含74例IPMN患

者的报道中，21例(28%)为浸润性癌，EUS细针穿刺治检

的敏感性、特异性、准确性分别为，5%、91%、86%o在这一

研究中，囊液中CEA、CA19-9水平的升高不能预测恶性肿瘤。

重要的是，没有黏蛋白并不能排除TPMN。如坏死为唯一表现,

则强烈提示浸润性癌；大量的背景炎症反应和副染色质清除

则怀疑为原位癌。

尽管MRI(包括使用轧增强)正在逐步替代ERCP,但后

者仍用于诊断IPMN。ERCP观察到分泌黏蛋白的大开口的乳

头则具有诊断意义。ERCP也可实施导管内容物活检和抽吸检

查，但其检出率不到50%。

虽然IPMN没有特异性的肿瘤标志物，但血清CA19-9已

被证实为恶性肿瘤的独立预测因子，而CEA并不是。

鉴于BD-IPMN的诊断率越来越高，而恶性率相对较低,

目前已提出了IPMN的临床放射学评分系统。基于对64例行

切除手术患者的分析，Fujino等提出了预测同时患有

BD&MD-IPMN的患者出现浸

润性癌的临床放射学评分系统。这一系统包括7个因子,

每个都有指定的分值。截断值为3分，3分或以上预测恶性

肿瘤的敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值、总体准

确率分别为95%、82%、91%.90%、91%o良性肿瘤不可能大

于4分，恶性肿瘤不可能小于2分。显而易见，如果这个系

统能够在更大量的病例中得到证实，那将是一个预测潜在恶

性肿瘤的简单而有效的手段。Hwang等的研究纳入了237名

患BD-IPMN并行切除手术的患者，采用多元分析法来确定判

断恶性度或侵袭性的独立预测因子，并制订了规范。壁结节

的出现、血清CEA升高或囊肿＞28mm则足以断定肿瘤有潜在

的恶变倾向或侵袭性，且有手术的指征。当考虑这些评分系

统的价值时，很重要的一点是放射学测量值由于扫描方式的

不同常有差异，可能与最终的病理学测量值不能吻合一致。

（三）病理学表现

IPMNs有70%位于胰头部，5%〜10%呈弥漫性分布于整个

腺体，其余的位于胰体尾部，在切片上呈弥漫性或节段性分

布，有乳头状上皮突起，累及胰管扩张，内有稠厚的黏蛋白。

突起和黏蛋白可沿着胰管延伸并进入周围的组织结构中，包

括壶腹部、十二指肠、胆管。主胰管和囊肿之间常有交通。

IPMNs以起源部位为依据分为主胰管型、分支胰管型和混合

型。这对于分支腹管型很重要，因后者恶性的可能性较小。

由于继发于肿瘤的慢性阻塞性胰腺炎导致的瘢痕和组织萎

缩，周围的胰腺实质可能会显得比较坚硬。如出现凝胶状或

实性的结节，则应怀疑有恶性成分。显微镜下的典型表现是

见到分泌黏蛋白的异型性的柱状上皮细胞（低、中、高级别

异型增生或浸润性癌）。其生长方式多样，从扁平型（沿胰

管扩张）到乳头状突起。肿瘤有沿胰管扩张的趋势，20%~

30%的患者可呈多灶性分布。IPMNs可呈肠上皮、胃上皮以及

少见的胰胆管上皮分化。胃型较多为BD-IPMNs,相对于小肠

型的IPMNs,胃型似乎有不同的恶性倾向（恶性度较低）、生

长方式及黏蛋白种类。浸润性癌一般发生在局部，并认为是

由不典型增生逐步发展形成。其侵袭性的生长方式与潜在的

细胞分化能力有关，可以表现为分泌黏蛋白的结节（肠型），

也可以沿导管生长（胰胆管型）。

将IPMN从病理上与其他胰腺囊性肿瘤相鉴别很重要。

缺少卵巢样基质有助于IPMN与MCN相鉴别。对于0.5〜1cm

的病灶，很难将胰腺上皮内瘤变（PanIN）与IPMN相鉴别，

后者一般乳头更高且结构更复杂、腔内有大量的黏蛋白。粗

斑点状的染色质和平滑的核膜是将腹腺囊性内分泌肿瘤与

IPMN相鉴别的要点。

（四）治疗

在制订对IPMNs患者最合适的治疗措施时，以下方法应

加以考虑。鉴于其主要发生于老年人，且主要位于胰头部，

评估患者的并存疾病和基础状况是否适合手术是很有必要

的。如患者不能耐受手术，则简单的对症治疗也是可以的。

同样，对于偶然诊断为IPMNs的患者，如果肿瘤不会进展到

需要手术干预的程度，密切的随访也不提倡。假设该患者以

后可能需要手术（如果必要），那么就应对其进行合适的分

期（标准与胰腺癌相同）以确定是否可行治愈性手术。

同一个IAP指南推荐所有有症状的BD-IPMNs患者均应

行手术治疗，这是基于手术将改善症状，同时也是由于文献

认为有症状的患者有更高的恶性比例（患浸润性癌的风险为

30%）o对于无症状的患者，指南建议肿瘤230nlm或有壁结节

者由于有较高的恶性比例，也应行切除手术。尽管多个研究

采用多元分析确定了一些恶性的危险因素，但这些研究样本

量均较小。Nagai等对这一做法提出异议，提倡对BD-IPMNs

行积极的手术切除，认为确定的危险因素没有足够高的阴性

预测价值、浸润性癌患者生存率明显较低、有经验的中心可

以实施外科手术而病死率和死亡率也较低。

自IAP指南发布后，一项包括两个中心的研究已经进行

了报道，该研究包括145例BD-IPMNs并行手术切除的患者。

在这145名患者中，22%为恶性肿瘤（原位癌或浸润性癌）,

40%的患者无症状。尽管单变量分析没有得出临床症状是恶

性肿瘤的预测因子，但黄疸和腹痛更可能与恶性肿瘤有关。

放射学上恶性肿瘤体积更大、病理学上厚壁、直径230mni的

结节很可能为恶性肿瘤。但是，值得注意的是影像学上无法

评估除直径以外的因子，并且放射学和病理学在测量直径时

有明显的偏差（放射学上一般偏大15%）。作者认为他们的结

果支持了IAP指南，特别是对无症状、无恶性肿瘤特征的患

者实施非手术治疗。

因为BDTPMN可能是癌前病变，尽管增长缓慢，如果保

守治疗有效，也应了解其长期随访结果。在两个同一时期的

关于BD-IPMNs的大型前瞻性研究中，手术的适应证依据IAP

指南，将患者分为手术组和密切随访组。在两个研究中，18%

的患者在首次就诊达到手术的标准。3/20例、8/34例患者

最终病理诊断为恶性（原位癌或浸润性癌）。对于随访组的

患者，前2年每3~6个月随访1次，并进行CT、EUS、MRI

检查。在随访过程中，5%和12%的患者相继进行了手术（中

位时间12〜18个月），这些患者中0/5例、2/18例被诊断恶

性肿瘤，其余的患者（84例、132例）继续随访，在中位随

访期30个月内无疾病导致的死亡。

这两项研究中的随访方法也引起了新的问题。两项研究

均频繁使用最先进的影像学检查，许多卫生系统可能难以提

供。研究表明，虽然对于BD-IPMN,目前的建议对于检测肿

瘤的恶性度很敏感，但特异性较低，因此对许多患者来说，

密切随访和接受手术没有明显的裨益。进一步的工作将需要

尝试发现有高恶变风险的患者亚组，以提高干预措施的针对

性。

对于有手术适应证的患者，需要对胰腺切除及淋巴结清

扫的范围作出决策。Fujino等综述了57例因IPMN行手术治

疗的患者资料。术前影像学显示局部病变的患者行局部切除

术，采用术中超声（I0US）定位胰腺切除的部位，而弥漫性

病变的患者行全胰切除术；同时行冰冻切片检查，浸润性癌

的患者行根治性切除手术，而非浸润性癌者，切缘阴性就足

够了o33例MD-IPMNs患者中，14例达到全胰切除术的标准，

24例BD-IPMNs患者行部分切除术，2例由于并发症再次行

全胰切除术。将IOUS与最终病理结果相对照，IOUS显示肿

瘤沿胰管扩散的准确度分别为：主胰管型74%,分支胰管型

96%o行部分切除手术的患者中，30例行冰冻切片检查，29

例患者结果与最终结果一致，只有1例患者横切面有浸涧性

癌累及，另2例未行冰冻切片检查的患者切缘有浸润性癌累

及。

回顾16例行全胰切除术患者的最终病理结果发现，12

例患者适合行该手术（恶性或潜在恶性的组织分布于整个胰

腺）。在这16例患者中，有6例有长期的严重低血糖，其中

2例死于该并发症。41例行部分胰腺切除术的患者中，5例

有切缘受累（3例为浸润性癌，2例为异型增生），3例浸润

性癌的患者均死于肿瘤转移。切缘阴性的34例患者中，7例

死于肿瘤转移，2例分别在2年和12年时罹患了异时性胰腺

疾病。根据研究结果，作者认为应尽可能实施胰腺部分切除

术，并且肿瘤复发的风险小于全胰切除术后长期严重的并发

症。

尽管Fujino等报道认为冰冻切片准确性较高，但其对

病理医生有较高的要求，而且，并不是所有的切缘阳性者均

需要行切除手术。IAP指南建议切缘见到腺瘤或异型增生，

则不需要进一步切除；如切缘见到原位癌或浸润性癌，则需

进一步手术。但文献并未涉及术中可能破碎的浸润性癌细胞

（如从切除的癌组织上脱落等）所带来的影响以及其对长期

生存的影响。而这一点尤其重要，因为越来越多的报道认为

对于胰腺内低级别病变限制性切除手术可获得较好的长期

随访结果。正是由于这一点，对于ID-IPMNs,考虑到切缘阳

性及复发的风险，作者建议限制性手术需谨慎。

（五）预后

切除术后影响生存的决定因素是肿瘤的浸润性。非浸润

性肿瘤患者的5年生存率为77%〜100%,而浸润性癌者则为

13%〜68%。已报道的其他与浸润性癌患者生存率较差有关的

因素包括：黄疸、肿瘤类型（管型较胶样型差）、血管受侵、

周围神经受侵、肿瘤分化差、肿瘤恶性部分比例、淋巴结阳

性率。据报道，淋巴结阳性者在浸润性癌患者中高达41%o

对于恶性肿瘤，分支胰管型与主胰管型生存率相似，而切缘

的状况与长期随访结果无关。一些多元分析且每个变量均有

足够病例数的研究发现，淋巴结受累、恶性部分＞2cm、消

瘦、形态学亚型、管型癌是预后较差的独立危险因子。浸润

性IPMN似乎较镇腺导管细胞癌有较好的预后，尽管管型癌

可能并非如此。在一些正式的试验中没有涉及辅助疗法对浸

润性癌的作用。尽管有一些回顾性分析的结果，但放疗和化

疗的作用仍不明确，目前仍不建议作为标准的治疗。

切除术后的复发可分为弥漫性（包括周围腹膜复发）和

局限性（局限在残余胰腺内）。White等对78例非浸润性

IPMNs行切除手术的患者进行了13年的随访。中位随访时间

为40个月，只有6例（7.7%）局部复发，其中3例再次手

术，并继续随访。重要的是，复发时间差异很大，从8〜62

个月不等，这显示了长期随访的必要性。切缘阳性和复发有

显著的相关性，可是没有其他报道证实这点。考虑到与全胰

切除术密切相关的早期并发症发生率和晚期的死亡率，作者

赞成行胰腺部分切除后密切随访，反对行全胰切除术。

在一组患BD-IPMNs行切除术的患者中（n=145）,复发

率为6.9%o129例非浸润性肿瘤患者中4例平均随访34个

月局部复发；16例浸润性癌患者中，6例平均随访24个月

发生远处转移（3例同时有局部复发，6例均在复发2年内

死亡）。这些结果得到了Park等的进一步支持，他们指出

CA19-9升高和肿瘤位于胰头部为浸润性癌复发的独立危险

因子。由于复发似乎最常发生在剩余的胰腺内，To-mimaru

等建议行胰管胃吻合术以利于在随访中行内镜检查。另外,

IPMNs与其他胃肠道恶性肿瘤有关，医生应对此提高警惕，

并对新出现的消化道症状及时进行检查。

二、胰腺内分泌肿瘤

胰腺神经内分泌肿瘤（PNETs）是一种罕见的肿瘤，发

病率仅（0.2~0.4）/10万，但对尸体标本的研究报道其发

病率达10%o85%的PNETs患者无症状（无功能性），其他为

有症状的肿瘤，其中主要的为类癌、胰岛素瘤、胃泌素瘤。

其病因仍不明确，主要为一些散发病例，但与一些遗传性综

合征有一定的关联性，如VonHippel-Lindau综合征、多发

性内分泌肿瘤T（multipleendocrineneoplasiaT,MENT）、

神经纤维瘤病I型、结节性硬化病。

（一）临床表现

肿瘤的临床表现取决于其功能状态。无功能性肿瘤常无

症状，其症状主要与肿瘤的压迫或出现转移有关。对于功能

性肿瘤，其症状主要与特定的激素产物有关。

（二）辅助检查

检查的顺序取决于临床表现。一般的原则是，对于有功

能性肿瘤，定性为先（生化学）、定位为次（放射学）。

（三）生物叱学

特定的胃肠激素可用于检测功能性肿瘤。对于可疑胰岛

素瘤或类癌者，可测空腹血糖、胰岛素、C-肽和24h尿5-

羟基呻噪乙酸（5-HIAA）o对大多数PNETs,包括无功能性肿

瘤，血清嗜铝粒蛋白A（源于神经崎的细胞产生的蛋白质）

都会升高。尽管它具有一定的敏感性，但特异性却不高，对

检验结果需注意其假阳性。嗜辂粒蛋白A的升高与瘤负荷（不

包括胃泌素瘤）、对治疗的反应和复发有关。其他检查，如

血钙、甲状旁腺激素、降钙素和甲状腺功能试验也应考虑，

特别是怀疑患者有MEN-I的病史。对于怀疑有遗传性疾病者,

首先需行基因检测。

（四）放射学

对于无功能性肿瘤，定位诊断常不重要，高品质的动脉

期和静脉期CT图像就足够指导治疗，特别是确定手术的适

应证。PNET的CT特征为胰腺内富血管或高密度的病灶，但

是肿瘤也可呈囊性或内有钙化。对于意外发现的胰腺内大肿

块，特别是其没有血管包绕或成纤维反应，临床医师也需注

意PNET的可能性。

生长抑素瘤、血管活性肠肽瘤、胰高血糖素瘤往往体积

较大，增强CT易于诊断和分期，但对于胰岛素瘤和胃泌素

瘤有困难，除非出现广泛的转移。多数胰岛素瘤不超过2cm,

且为单发。CT上肿瘤为富血管并有均匀强化或环形强化，但

由于肿瘤常轮廓不一致，定位的要点是明确血管密集的部位

（注人增强剂后25s的图像为最佳）。胰岛素瘤的MRI特点

包括T加权像上低信号，在脂肪抑制像（T和T2加权像）

上尤其清晰。相对于胰岛素瘤，胃泌素瘤可为多发或发生于

胰腺外（胃泌素瘤三角区域：内至胰体颈交界部，下至十二

指肠二、三段交界处，上至胆总管与胆囊管连接部），影像

学上为少血管肿瘤。该肿瘤有较高的（70%〜80%）淋巴结和

肝转移率。CT发现胃泌素瘤的敏感性低至30%〜50%,与其

体积有关。对于胰岛素瘤，CT成像可稍好，如采用薄层扫描，

敏感性可达94加有报道显示联合使用EUS,敏感性达100%。

EUS对显示十二指肠壁、区域淋巴结、胰头部尤其有效，

有报道敏感性为79%〜100%,但取决于操作者。同样，术中

超声也很有效，特别是对于胃泌素瘤，可发现隐蔽的多原发

灶或转移灶。其可发现胰头部的小病灶，有报道其敏感性高

达97%。

PNET肝转移常显示为平扫期稍低密度病灶，增强后为富

血管的病灶，由于门脉期与肝实质等密度，故行动脉期扫描

很重要。MRI显示肝转移灶为T加权像上低信号病灶、T2加

权像上高信号病灶。有15%的肝转移灶只在轧增强后即刻扫

描图像上可见。

此外，生长抑素受体闪烁显像（SRS）对PNETs（除胰岛

素瘤外）的分期知治疗很有用，其原理是PNETs表达生长抑

素受体。放射性同位素（有数种）标记的生长抑素类似物,

其中有几种均能够获得功能性成像，但这需要该类似物在扫

描前停留在肿瘤内。作为一种单一的检查手段，这可能是检

测PNETs最敏感的，但联合使用影像学检查（特别是MRI和

EUS）也能达到这一效果，且又有能提供详细的解剖信息的

优势。SRS确实具有反映肿瘤功能状态的优势，而使用治疗

剂量的同位素标记的生长抑素类似物或间碘苯甲服（MIBG）

很重要。对于大多数PNETs,F标记的脱氧葡萄糖PET无价

值，然而研发新的替代物是有希望的。侵入性检查，如选择

性动脉血钙（胰岛素瘤）及促胰液素（胃泌素瘤）刺激后肝

静脉或门静脉血采样并不常规使用，只有在高度怀疑、非侵

入性检查无法定位肿瘤的情况下才使用。

（五）治疗

一旦确诊为功能性肿瘤，减轻症状和并发症的首要措施

是控制过量的激素水平。推荐采用生长抑素类似物在术前及

术中注射控制类癌危象。手术是治愈局限性的PNETs的唯一

方法。具体方法取决于肿瘤的类型及是否有遗传性综合征。

对于遗传性PNETs的处理不在本章讨论的范围内，读者可查

阅更详细的综述。

局限性胰岛素瘤中，80%以上为单发、良性、小