抗感染药物给药方案设计

PK/PD原理与抗感染方案的设计汇报人姓名汇报日期MartinezMN,etal.Dosingregimenmatters:theimportanceofearlyinterventionandrapidattainmentofthepharmacokinetic/pharmacodynamictarget.AntimicrobAgentsChemother.2012Jun;56(6):2795-805.影响成功抗感染治疗的相互作用因素药物：宿主：药动学剂量：药量、给药频次、疗程、常量与变量病原菌：敏感性、药效学目标、MPC和MIC抗生素剂量是影响抗感染治疗结果的重要因素刘老师对于这两组方案一般如何界定优化方案的选择用于什么情况下

yp15:48:39考虑两个方面的因素，对于时间依赖性的抗菌药物，Cmax是否在6~8倍mic；其次t>mic>40%.针对具体细菌，mic存在差异，绿脓、鲍曼mic较高，而其它细菌较低，因此，要针对细菌的情况，确定优化方案浮夸15:52:26这两组在12h内的蓄积浓度1.5gq6h高于3.0gq8h，时间依赖型：低剂量与高频次vs高剂量与低频次，是依据MIC具体分析吧？是否考虑其他综合因素，这只是理论上计算的数值lyp15:56:45当然只是理论上的计算，实际情况更复杂浮夸15:59:43那说的PK/PD更多的是理论数据，比如各类抗菌效果的参数要求，有没有具体某一种药物依据PK/PD制定的优化方案。浮夸16:00:07这种方案的制定要根据药代动力学数值计算吗根据抗菌药物PK，PD特点，抗菌药物大致可分为两大类浓度依赖性抗菌药物

concentrationdependentantimicrobialagents时间依赖性抗菌药物

timedependentantimicrobialagents引言时间依赖性抗生素当血药浓度>致病菌4-5MIC时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加。抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度（MIC）的时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。对该类药物应提高T>MIC（tc>mic>40%τ）这一指标来增加临床疗效。（μg/mL）MICTimeaboveMICTimeaboveMIC%TimeaboveMIChourβ-内酰胺类抗生素包括青霉素类，头孢菌素类，碳青霉烯类等；天然大环内酯类如红霉素，糖肽类抗生素如万古霉素，及林可霉素类时间依赖性抗菌药物DrusanoGL.ClinInfectDis.2003;36(suppl1):S42-S50.-内酰胺类:优化药物暴露时间不同的β-内酰胺类其最优化的药物暴露时间不同疗效最大化所需要的%T>MIC:~60%–70%for头孢菌素类~50%for青霉素类~40%for碳青霉烯类3“D”原则Drug1、PD优异的抗菌活性

(MIC90値低的药物)2、PK具有充分的用药量(安全性高的药物)Dose3、增加每天的用药次数4、增加每次的使用剂量Duration5、延长每次用药的持续时间

TimeaboveMIC最大化文献综述、文献分析与论证EguchiK,etal.Experimentalverificationoftheefficacyofoptimizedtwo-stepinfusiontherapywithmeropenemusinganinvitropharmacodynamicmodelandMonteCarlosimulation.JInfectChemother.2010.16(1):1-9.给药方案的设计延长输注法（prolongedinfusiontherapy，PIT）优化两步滴定法（optimizedtwo-stepinfusiontherapy，OTIT）作者：李昕、李焕德待发表案例男45岁，体重60kg，血肌酐值为72μmol/L,现发热，体温升高39.5，诊断为败血症，血培养为非耐药的鲍曼不动杆菌，如果选择美罗培南作为抗感染药物，如何选择给药方案。致病菌药物敏感（S）中介（I）耐药（R）肠杆菌科美罗培南≤1μg/mL2μg/mL≥4μg/mL亚胺培南≤1μg/mL2μg/mL≥4μg/mL厄他培南≤0.5μg/mL1μg/mL≥2μg/mL铜绿假单胞菌美罗培南≤2μg/mL4μg/mL≥8μg/mL亚胺培南≤2μg/mL4μg/mL≥8μg/mL不动杆菌属美罗培南≤4μg/mL8μg/mL≥16μg/mL亚胺培南≤4μg/mL8μg/mL≥16μg/mL葡萄球菌属美罗培南≤4μg/mL8μg/mL≥16μg/mL亚胺培南≤4μg/mL8μg/mL≥16μg/mL厄他培南≤2μg/mL4μg/mL≥8μg/mL嗜血杆菌属美罗培南≤0.5μg/mL——亚胺培南≤0.5μg/mL或≤4μg/mL——厄他培南≤0.5μg/mL或≤4μg/mL——链球菌属美罗培南≤0.5μg/mL——厄他培南≤1μg/mL——脑膜炎奈瑟菌美罗培南≤0.25μg/mL——注：CL为中央室清除率；Q为室间清除率；V1为中央室表观分布容积；V2为外周室表观分布容积；Ccr为内生肌酐清除率；Age：年龄；WT：体重；η：个体间变异；APACHE：急性生理学及慢性健康状况评分；OEDEMA：水肿，0或1表示药物-人群清除率表观分布容积美罗培南-成年人[1]美罗培南-老年人[2]美罗培南-儿童[3]注：Age为年龄；WT为体重；Scr为血肌酐值；HT为身高；一般情况下应使用Cockcroft公式；当为危重患者时，使用Durate公式计算注：Css为重复给药达稳态时上升段的血药浓度值；C’ss为重复给药达稳态时下降段的血药浓度值；k0为药物静脉滴注的速度，k0=X0/T；T为静滴的时间；τ为两次给药的间隔时间k求算：结果：2.0givgtt3h＞1.0givgtt3h≈2.0givgtt30min＞1.0givgtt30min≈0.5givgtt3h＞0.5givgtt30minLomaestroBM,etal.PharmacodynamicevaluationofextendingtheadministrationtimeofmeropenemusingaMonteCarlosimulation.AntimicrobAgentsChemother.2005.49(1):461-3.针对绿脓杆菌，美平的不同给药方案的效果MIC通过以下方法相应MIC达成标概率1gq8h（3h）1gq8h（1h）500mgq8h

（1h）0.00810010099.950.01610010099.80.12510099.9999.450.2510099.9798.650.510099.8295.4110099.2889.65210096.2165.45499.181.0831.9879.623.124.41614.20032000达标概率％86.479.567.5基于模拟的结果：对于绿脓杆菌和鲍曼不动杆菌，美平0.5gq8h无法达到满意的疗效，推荐美平1gq8h点滴3小时将会有更优异的疗效LomaestroBM,etal.PharmacodynamicevaluationofextendingtheadministrationtimeofmeropenemusingaMonteCarlosimulation.AntimicrobAgentsChemother.2005.49(1):461-3.结果EguchiK,etal.Experimentalverificationoftheefficacyofoptimizedtwo-stepinfusiontherapywithmeropenemusinganinvitropharmacodynamicmodelandMonteCarlosimulation.JInfectChemother.2010.16(1):1-9.优化两步

输注法EguchiK,etal.Experimentalverificationoftheefficacyofoptimizedtwo-stepinfusiontherapywithmeropenemusinganinvitropharmacodynamicmodelandMonteCarlosimulation.JInfectChemother.2010.16(1):1-9.EguchiK,etal.Experimentalverificationoftheefficacyofoptimizedtwo-stepinfusiontherapywithmeropenemusinganinvitropharmacodynamicmodelandMonteCarlosimulation.JInfectChemother.2010.16(1):1-9.EguchiK,etal.Experimentalverificationoftheefficacyofoptimizedtwo-stepinfusiontherapywithmeropenemusinganinvitropharmacodynamicmodelandMonteCarlosimulation.JInfectChemother.2010.16(1):1-9.Table1Pharmacokinetic-pharmacodynamicparametersofmeropenemsimulatedbyaninvitropharmacodyanmicmodelFig.2BactericidalactivityofmeropenemagainstP.aeruginosaEguchiK,etal.Experimentalverificationoftheefficacyofoptimizedtwo-stepinfusiontherapywithmeropenemusinganinvitropharmacodynamicmodelandMonteCarlosimulation.JInfectChemother.2010.16(1):1-9.EguchiK,etal.Experimentalverificationoftheefficacyofoptimizedtwo-stepinfusiontherapywithmeropenemusinganinvitropharmacodynamicmodelandMonteCarlosimulation.JInfectChemother.2010.16(1):1-9.EguchiK,etal.Experimentalverificationoftheefficacyofoptimizedtwo-stepinfusiontherapywithmeropenemusinganinvitropharmacodynamicmodelandMonteCarlosimulation.JInfectChemother.2010.16(1):1-9.1.延长输注与优化两步输注法可以改变时间依耐性性药物T〉mic的时间，体外实验证实直接影响细菌的清除效果。2.临床中可通过辅助设计提高抗感染药物的疗效。3.体内疗效有待于进一步研究。结论与启示[1]LiC,KutiJL,NightingaleCH,etal.Populationpharmacokineticanalysisanddosingregimenoptimizationofmeropeneminadultpatients[J].JClinPharmacol,2006,46(10):1171-1178.[2]ZhouQT,HeB,ZhangC,etal.Pharmacokineticsandpharmacodynamicsofmeropeneminelderlychinesewithlowerrespiratorytractinfections:populationpharmacokineticsanalysisusingnonlinearmixed-effectsmodellingandclinicalpharmacodynamicsstudy[J]