骨巨细胞瘤诊疗指南(2025年版)

骨巨细胞瘤诊疗指南(2025年版)骨巨细胞瘤（GiantCellTumorofBone，GCTB）是一种常见的骨原发交界性肿瘤，具有局部侵袭性强、易复发的特点，少数病例可发生肺转移。其生物学行为介于良性与恶性之间，规范诊疗对改善预后、降低复发率至关重要。本指南基于近年循证医学证据及临床实践进展，结合多学科专家共识，系统阐述GCTB的诊疗流程与关键技术要点。一、疾病概述与流行病学特征骨巨细胞瘤起源于骨髓间充质干细胞分化的单核基质细胞，约占原发骨肿瘤的5%-8%，占良性骨肿瘤的15%-20%。好发于20-40岁成年人，青少年（＜18岁）发病率约占5%-10%，无显著性别差异。病变多发生于长骨骨端，以股骨远端（约30%）、胫骨近端（约25%）、桡骨远端（约10%）最常见；扁骨受累约占10%-15%，其中脊柱（胸椎、腰椎为主）及骶骨病变侵袭性更强，易累及周围神经结构。二、病理与分子生物学特征（一）病理学表现大体标本可见肿瘤呈灰红色或棕褐色，质软易碎，常见出血、囊性变区域。镜下主要由两种细胞构成：①单核基质细胞（GCTB的肿瘤性细胞），呈梭形或卵圆形，核分裂象可见；②散在分布的多核巨细胞（由单核基质细胞分泌RANKL诱导单核细胞融合形成），核数可达10-100个，核形态与基质细胞相似。肿瘤无成骨、成软骨现象，血管丰富，可见纤维分隔。（二）分子生物学特征约90%的GCTB存在H3F3A基因p.G34W（甘氨酸34位突变为色氨酸）致病性突变，为诊断的分子标志物；少数病例可见H3F3B或ATRX突变。单核基质细胞高表达RANKL（核因子κB受体活化因子配体），通过RANK-RANKL信号通路招募并激活破骨细胞样多核巨细胞，导致骨吸收。这一机制是靶向药物（如地诺单抗）治疗的核心靶点。三、临床表现（一）症状多数患者以渐进性疼痛就诊（约80%），早期为间歇性隐痛，随肿瘤增大转为持续性胀痛；病变累及关节时可出现活动受限（约60%），表现为关节僵硬、屈伸困难；局部肿胀或包块（约50%），表面皮肤可见静脉怒张；约15%-20%患者因轻微外伤发生病理性骨折，表现为突发剧痛、活动障碍。（二）体征病变部位压痛明显，表浅者可触及质韧包块，边界不清；关节周围肿瘤可伴关节积液、活动度降低；脊柱或骶骨病变可压迫神经根或脊髓，出现肢体麻木、肌力下降、大小便功能障碍（马尾综合征）。四、辅助检查（一）影像学检查1.X线平片：典型表现为长骨骨端偏心性溶骨性破坏，边界不清，呈“肥皂泡样”或“溶冰样”改变，皮质变薄或中断，无骨膜反应（合并病理性骨折时可见少量骨膜增生）。2.CT扫描：更清晰显示骨皮质破坏范围、肿瘤内分隔及软组织侵犯（≥5mm软组织肿块提示高侵袭性），三维重建可评估关节面受累程度（＞25%关节面破坏者术后关节功能恢复差）。3.MRI检查：T1WI呈等或低信号，T2WI呈混杂高信号（出血区为低信号），增强扫描肿瘤实质部分明显强化。可准确评估髓腔受累范围（正常骨髓高信号被肿瘤低信号取代）、周围软组织水肿及神经血管束关系，是术前分期的核心影像手段。4.骨扫描（ECT）：病变区域放射性核素浓聚，用于筛查多发骨巨细胞瘤（罕见，发生率＜1%）及转移灶。（二）病理学检查1.穿刺活检：为术前确诊的关键。需在影像引导下（CT或超声）选取肿瘤实性区域（避开囊性变、出血区），取材深度需达骨皮质下2-3cm。标本需同时行HE染色、免疫组化（CD68标记多核巨细胞，S-100、CK阴性排除其他肿瘤）及分子检测（H3F3A突变检测）。2.术中冰冻：用于确认肿瘤性质，指导手术方式选择。需注意冰冻切片可能因细胞形态不典型导致误诊（假阴性率约5%-8%），最终诊断依赖石蜡切片及分子检测。（三）分子检测所有疑似GCTB病例均应行H3F3A基因检测（推荐二代测序或Sanger测序），p.G34W突变阳性可作为确诊依据，阴性者需排除其他含多核巨细胞的骨肿瘤（如棕色瘤、动脉瘤样骨囊肿）。五、诊断与鉴别诊断（一）诊断标准采用“临床-影像-病理-分子”四结合模式：-临床：青年患者，长骨骨端疼痛、肿胀；-影像：偏心溶骨破坏，无骨膜反应；-病理：单核基质细胞+多核巨细胞，无成骨；-分子：H3F3Ap.G34W突变阳性。（二）鉴别诊断1.骨囊肿：好发于儿童，干骺端中心性溶骨破坏，边界清晰，囊壁光滑，无软组织肿块；2.动脉瘤样骨囊肿（ABC）：多房性膨胀性破坏，CT可见液-液平面，病理可见血窦及反应性骨壳，H3F3A突变阴性；3.骨纤维结构不良（FD）：病变呈毛玻璃样密度，边界不清，病理可见纤维组织及编织骨，无多核巨细胞；4.转移性骨肿瘤：多有原发肿瘤病史，溶骨破坏常为多发，病理可见异型性明显的肿瘤细胞，免疫组化提示转移来源；5.棕色瘤（甲状旁腺功能亢进）：多发溶骨破坏，血PTH、血钙升高，病理可见多核巨细胞但基质细胞呈结节状排列。六、治疗原则（一）总体策略以手术治疗为主，结合药物、放疗等综合治疗。治疗目标为彻底清除肿瘤、保留功能、降低复发率。手术方式选择需综合评估肿瘤部位（长骨/扁骨）、侵袭程度（皮质破坏、软组织侵犯）、患者年龄（儿童需考虑生长发育）及功能需求（关节保留vs重建）。（二）手术治疗1.刮除术：适用于肿瘤局限于骨内、皮质完整或轻度破坏（＜50%周径）、无明显软组织侵犯的病例（Enneking分期I-II期）。-技术要点：①充分暴露肿瘤，使用高速磨钻（直径8-10mm）沿正常骨组织向肿瘤方向磨除1-2mm（扩大刮除）；②辅助治疗：骨腔内壁用95%酒精（浸泡5分钟）或液氮（冷冻3次，每次5分钟）灭活，减少残留肿瘤细胞；③填充材料：骨水泥（PMMA）因具有局部高温（聚合反应产热达70℃）及显影优势（便于术后复发监测）为首选；自体骨或同种异体骨适用于儿童（避免骨水泥影响生长板）或关节面破坏需支撑的病例。-复发预防：术后2年复发率约10%-15%，主要与刮除不彻底、未行辅助灭活相关。2.切除术：适用于以下情况：①皮质广泛破坏（＞50%周径）或软组织肿块＞5cm（EnnekingIII期）；②刮除术后复发（二次刮除复发率＞30%）；③扁骨病变（如骶骨、脊柱）难以彻底刮除；④关节面破坏＞50%（保留关节功能困难）。-重建方式：长骨切除后可选择：①肿瘤型人工关节置换（股骨远端、胫骨近端常用，5年假体生存率＞90%）；②异体骨-钢板复合重建（适用于年轻患者，需注意感染、骨不连风险）；③骨搬运（骨缺损＞15cm时，通过外固定架逐步延长，疗程3-6个月）。脊柱/骶骨切除需联合神经外科、骨科团队，采用前后路联合入路，重建稳定性（椎弓根螺钉+钛棒系统、骶骨置换假体等）。（三）药物治疗1.地诺单抗（Denosumab）：为RANKL单克隆抗体，通过阻断RANKL-RANK信号抑制破骨细胞活性，诱导肿瘤基质细胞凋亡。-适应症：①不可手术切除的GCTB（如脊柱/骶骨侵犯重要神经血管）；②术前降期（缩小肿瘤体积，便于手术）；③术后复发无法再次手术；④肺转移患者。-用法：120mg皮下注射，每4周1次（首次剂量后第8、15天追加2次负荷剂量以快速起效）。疗程根据疗效调整，术前治疗建议3-6个月（肿瘤体积缩小＞30%为有效），长期治疗需每3个月评估影像学及安全性。-不良反应管理：常见低钙血症（发生率约30%，需补充钙剂及维生素D）、颌骨坏死（＜1%，治疗前需口腔检查，避免拔牙）；罕见骨软化（长期使用＞2年者需监测骨密度）。2.其他药物：传统化疗（如阿霉素、顺铂）对GCTB无效；靶向药物（如索拉非尼）仅用于地诺单抗耐药或无法耐受者，疗效尚需更多证据支持。（四）放疗仅用于无法手术且药物治疗无效的晚期病例（如广泛转移、重要器官侵犯）。推荐立体定向放疗（SBRT），总剂量30-36Gy（分5次），可降低放疗相关肉瘤变风险（传统放疗肉瘤变率约0.5%-2%）。儿童患者避免放疗（影响骨骼发育）。七、随访与监测（一）随访计划术后2年内每3个月随访1次，2-5年每6个月1次，5年后每年1次；药物治疗期间每2个月评估疗效。（二）监测内容1.临床检查：观察局部疼痛、肿胀变化，关节活动度，神经功能（脊柱/骶骨病例）；2.影像学检查：X线（评估骨愈合、骨水泥/假体稳定性）、MRI（重点观察骨腔及周围软组织，T2WI高信号提示复发）；肺转移筛查（每6个月胸部CT，持续5年）；3.实验室检查：血钙、PTH（监测地诺单抗相关低钙血症），血清Ⅰ型前胶原氨基端前肽（PINP）、Ⅰ型胶原羧基端肽（CTX）（反映骨代谢，治疗有效时PINP↓、CTX↓）。八、特殊人群管理（一）儿童GCTB约5%发生于＜18岁患者，多位于骨骺未闭的长骨（如股骨远端、胫骨近端）。治疗需兼顾肿瘤控制与生长发育：①刮除术优先，避免广泛切除影响肢体长度；②骨水泥填充可能阻碍生长板，建议使用自体骨或可吸收材料；③地诺单抗需谨慎（可能影响骨矿化，疗程≤6个月）。（二）肺转移发生率约2%-5%，多为“良性肺转移”（组织学与原发灶一致，无异型性），但10%可进展为恶性。治疗原则：①孤立转移灶（≤3个）：手术切除（胸腔镜或开胸）；②多发转移：地诺单抗治疗（有效率＞80%）；③进展性转移：联合放疗或临床试验。（三）复发病例首次术后复发多在2年内（占70%），二次复发率随手术次数增加而升高（三次术后复发率＞50%）。处理策略：①局部复发：评估是否可再次手术（刮除或切除），联合地诺单抗术前治疗；②多次复发：建议药物治疗（地诺单抗长期维持）或参加靶向药物临床试验。九、多学科协作（MDT）GCTB诊疗需骨科、病理科、影像科、肿瘤内科、放疗科等多学科协作。MDT讨论重点包括：①疑难病