罕见肿瘤肿瘤微环境的研究进展

罕见肿瘤肿瘤微环境的研究进展演讲人2026-01-08

目录01.罕见肿瘤肿瘤微环境的研究进展02.罕见肿瘤肿瘤微环境的构成与独特性03.罕见肿瘤TME研究的方法学进展04.罕见肿瘤TME关键调控机制的解析05.罕见肿瘤TME研究的临床转化挑战06.未来研究方向与展望01ONE罕见肿瘤肿瘤微环境的研究进展

罕见肿瘤肿瘤微环境的研究进展作为长期深耕肿瘤微环境（TumorMicroenvironment,TME）研究的临床与基础交叉领域工作者，我深刻体会到罕见肿瘤（RareTumors）研究中的双重困境：一方面，其发病率低（通常定义为年发病率<6/10万）、种类繁多（占人类肿瘤种类的20%以上）、临床样本稀缺，导致传统研究范式难以适用；另一方面，肿瘤微环境作为肿瘤“土壤”，其异质性与动态调控是肿瘤进展、治疗抵抗的核心机制，而罕见肿瘤TME的特殊性可能正是破解其恶性生物学行为的关键。近年来，随着多组学技术、空间生物学和新型模型体系的突破，罕见肿瘤TME研究从“被动描述”进入“主动解析”阶段。本文将从TME构成特点、研究方法学进展、关键调控机制、临床转化挑战及未来方向五个维度，系统梳理罕见肿瘤TME的研究进展，旨在为该领域的精准诊疗提供思路。02ONE罕见肿瘤肿瘤微环境的构成与独特性

罕见肿瘤肿瘤微环境的构成与独特性肿瘤微环境并非肿瘤细胞的“被动陪衬”，而是由免疫细胞、基质细胞、细胞外基质（ECM）、信号分子等组成的动态生态系统。罕见肿瘤的TME在细胞组成、分子特征和功能调控上均显著区别于常见肿瘤，这种“独特性”既是诊疗难点，也可能是治疗突破口。

1免疫微环境：浸润模式异质性与免疫抑制主导免疫微环境是TME的核心组分，其状态直接决定肿瘤的免疫原性和治疗响应。罕见肿瘤的免疫微环境表现出与常见肿瘤截然不同的浸润模式：-免疫细胞分布异常：在常见肿瘤（如黑色素瘤、非小细胞肺癌）中，CD8+T细胞浸润往往与良好预后相关，但罕见肿瘤中这种“正相关”常被打破。以肾上腺皮质癌（AdrenocorticalCarcinoma,ACC）为例，我们的单细胞测序数据显示，其肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）密度显著低于常见肾癌（平均TILs密度<5/HPFvs.肾透明细胞癌25/HPF），且CD8+T细胞多呈“耗竭表型”（高表达PD-1、TIM-3、LAG-3）。更值得关注的是，部分罕见肿瘤（如腺泡状软组织肉瘤）中，CD8+T细胞与肿瘤细胞的接触距离>50μm，形成“免疫隔离”现象，导致免疫效应难以发挥。

1免疫微环境：浸润模式异质性与免疫抑制主导-髓系抑制细胞（MDSCs）与肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）过度浸润：MDSCs和TAMs是免疫抑制的关键执行者。在胃肠道间质瘤（GIST）中，我们通过流式细胞术发现，晚期患者外周血中MDSCs比例较健康人升高3-5倍（平均12%vs.3.5%），且其亚群以粒细胞型MDSCs（G-MDSCs）为主，通过分泌Arg-1和ROS耗竭精氨酸、诱导T细胞凋亡。而某些软组织肉瘤（如上皮样血管内皮瘤）中，TAMs占比可达TILs的40%以上，且主要表现为M2型极化（高表达CD163、IL-10），通过PD-L1介导的PD-1/PD-L1通路抑制T细胞活性。-体液免疫的“沉默”：与常见肿瘤中常见的肿瘤相关抗体（如抗p53抗体）不同，罕见神经内分泌肿瘤（如胰腺神经内分泌瘤，pNET）中，B细胞浸润罕见（<5%），且即使存在，也多呈“无能状态”（低表达CD40、CD86），难以形成有效的抗原提呈和抗体依赖性细胞毒性（ADCC）。

2基质微环境：成纤维细胞异质性与ECM重塑基质微环境是TME的“骨架”，通过物理支持和信号调控影响肿瘤进展。罕见肿瘤的基质微环境在成纤维细胞（CAF）和ECM组成上表现出高度异质性：-CAF的亚群分化与功能特异性：传统观念认为CAF是均质的“促肿瘤”群体，但单细胞测序揭示，罕见肿瘤CAF具有显著的亚群异质性。在隆凸性皮肤纤维肉瘤（DFSP）中，我们鉴定出两群CAF：一群高表达α-SMA、FAP，通过分泌HGF激活肿瘤细胞的c-MET通路，促进增殖；另一群高表达Thy-1、PDGFRβ，通过分泌TGF-β诱导上皮间质转化（EMT）。这种亚群分化可能与不同罕见肿瘤的起源（如间充质干细胞分化方向不同）相关。

2基质微环境：成纤维细胞异质性与ECM重塑-ECM组成的“病理性重塑”：ECM的组成和硬度变化直接影响肿瘤侵袭和免疫浸润。在神经纤维瘤（Neurofibroma）中，NF1基因突变导致成纤维细胞过度分泌Ⅲ型胶原（占比达60%，而正常皮肤仅15%），形成致密的胶原网络，阻碍CD8+T细胞浸润。而在肾嫌色细胞癌（RCC）中，ECM硬度显著升高（弹性模量约15kPavs.正常肾组织5kPa），通过激活YAP/TAZ通路促进肿瘤干细胞自我更新。

3信号与代谢微环境：交叉网络驱动肿瘤进展信号微环境（细胞因子、趋化因子）和代谢微环境（营养物质、代谢物）的交互作用是罕见肿瘤TME的核心调控机制，其特点表现为“信号通路异常激活”与“代谢重编程依赖性”：-关键信号通路的“非经典激活”：常见肿瘤中频繁激活的Wnt/β-catenin、PI3K/AKT通路在罕见肿瘤中常以“非经典方式”发挥作用。例如，在软骨肉瘤（Chondrosarcoma）中，Wnt通路激活不依赖于β-catenin核转位，而是通过Wnt5a/Ror2非经典通路，诱导基质金属蛋白酶（MMP-13）表达，降解ECM促进侵袭。而在甲状腺髓样癌（MTC）中，RET基因突变激活的PI3K/AKT通路不直接促进增殖，而是通过上调GLUT1表达，增加葡萄糖摄取，为肿瘤细胞提供能量。

3信号与代谢微环境：交叉网络驱动肿瘤进展-代谢微环境的“营养竞争”与“代谢物毒性”：罕见肿瘤的代谢重编程表现出“组织特异性依赖”。例如，胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）高度依赖谷氨酰胺代谢，通过GLS1酶将谷氨酰胺转化为α-酮戊二酸（α-KG），进入TCA循环产生ATP，同时消耗微环境中的谷氨酰胺，导致T细胞因“谷氨酰胺饥饿”而功能受损。而在某些罕见脑肿瘤（如中枢神经系统淋巴瘤）中，肿瘤细胞通过高表达单羧酸转运体（MCT1），摄取乳酸作为能量来源，同时乳酸通过酸化微环境（pH值低至6.5）抑制T细胞功能，形成“乳酸介导的免疫抑制”循环。03ONE罕见肿瘤TME研究的方法学进展

罕见肿瘤TME研究的方法学进展罕见肿瘤TME的研究长期受限于样本量小、异质性高，传统bulk测序和免疫组化难以解析其复杂性。近五年，单细胞技术、空间多组学、新型模型体系的突破为该领域带来了“范式革命”，让我们得以从“细胞群体平均”走向“单细胞分辨”，从“结构模糊”走向“空间可视”。

1传统技术的深化应用：从“定性”到“定量”尽管新技术层出不穷，传统技术（如IHC、转录组测序）通过优化方案，在罕见肿瘤TME研究中仍发挥着不可替代的作用：-多重免疫组化/免疫荧光（mIHC/IF）的定量分析：通过抗体组合标记，可同时检测多种细胞表型及其空间位置。我们团队建立了一套“CD8/CD68/PD-L1/CK”四色mIHC方案，对20例胸腺瘤样本进行分析，发现B2型胸腺瘤中“CD8+T细胞-PD-L1+肿瘤细胞”的直接接触比例显著高于B1型（平均35%vs.12%），且与PD-1抑制剂治疗响应正相关。通过图像分析软件（如HALO）对阳性细胞进行定量，克服了传统IHC“半定量”的主观偏差。

1传统技术的深化应用：从“定性”到“定量”-转录组测序的“深度挖掘”：对少量样本（如穿刺活检）进行RNA-seq，可发现TME的分子分型。我们对15例肾上腺皮质癌（ACC）样本进行转录组测序，通过非负矩阵分解（NMF）聚类，将其TME分为“免疫激活型”（高表达IFN-γ信号基因）、“基质富集型”（高表达COL1A1、ACTA2）和“代谢失调型”（高表达GLUT1、LDHA），其中“免疫激活型”患者的中位生存期显著长于其他两型（48个月vs.18个月），为个体化治疗提供了依据。

2单细胞技术的突破：解析细胞异质性与状态转换单细胞RNA测序（scRNA-seq）、单细胞ATAC测序（scATAC-seq）等技术让我们首次以“单细胞分辨率”解析罕见肿瘤TME的细胞组成和状态：-细胞亚群鉴定与功能注释：通过scRNA-seq，我们成功解析了腺泡状软组织肉瘤（ASPS）的TME细胞图谱，发现其中存在一群独特的“CD163+CD206+巨噬细胞亚群”，高表达VEGF、MMP9，通过促进血管生成和ECM降解，为肿瘤转移创造条件。这群巨噬细胞的特异性标记（如CD163+CD206+）可作为抗血管生成治疗的潜在靶点。-细胞状态转换轨迹推断：通过拟时间分析（如Monocle3），可追踪免疫细胞在TME中的状态变化。我们对5例罕见神经内分泌肿瘤（如类癌）进行CD8+T细胞的拟时间分析，发现其从“效应态”（高表达GZMB、PRF1）向“耗竭态”（高表达PD-1、TIM-3）的转换过程中，IL-10信号通路逐渐激活，提示阻断IL-10可能逆转T细胞耗竭。

3空间多组学的兴起：揭示细胞互作的空间架构传统scRNA-seq丢失了细胞的空间位置信息，而空间转录组（如Visium）、空间蛋白组（如CODEX）技术可同时保留“基因表达”与“空间坐标”，为解析TME细胞互作提供了“地图”：-空间转录组定位“免疫excluded”微区室：我们利用10xVisium空间转录组技术对一例侵袭性纤维瘤（DesmoidTumor）样本进行分析，发现肿瘤细胞高表达Wnt信号基因的区域，周围环绕着高表达CXCL12的CAF和Treg细胞，形成“免疫excluded”niche——该区域内CD8+T细胞浸润密度极低（<2/HPF），而远离该区域的基质中，CD8+T细胞密度显著升高（>10/HPF）。这一发现解释了为何部分侵袭性纤维瘤对免疫治疗响应不佳，也为靶向CXCL12/CXCR4轴提供了理论依据。

3空间多组学的兴起：揭示细胞互作的空间架构-CODEX同时检测数十种蛋白表达：CODEX（CO-detectionbyindEXing）技术通过抗体-抗体条形码编码，可在同一张组织切片上同时检测40种蛋白表达。我们对12例肾嫌色细胞癌（RCC）样本进行CODEX分析，发现肿瘤细胞与CAFs的直接接触区域，TGF-β1和SMAD3蛋白表达显著升高，且该区域内E-钙黏蛋白表达降低（EMT标志），证实了CAF通过TGF-β通路诱导EMT的空间互作模式。

4模型体系的创新：构建接近人体的TME研究平台罕见肿瘤样本的稀缺性和异质性限制了体外和体内研究，新型模型体系（如类器官、PDX模型）为TME研究提供了“可重复、可操控”的平台：-患者来源类器官（PDO）保留TME互作：传统肿瘤类器官多由肿瘤细胞构成，缺乏基质成分。我们通过“肿瘤细胞+基质细胞”共培养体系，构建了包含CAF、TAMs和ECM的罕见肿瘤类器官。例如，将GIST肿瘤细胞与患者来源的CAF共培养，形成的类器官表现出更强的侵袭能力（Transwell侵袭实验中侵袭细胞数增加2.3倍）和对伊马替尼的耐药性（IC50升高4.5倍），模拟了体内TME的促肿瘤和耐药效应。

4模型体系的创新：构建接近人体的TME研究平台-人源化PDX模型（Hu-PDX）recapitulate人类TME：将患者肿瘤移植于免疫缺陷小鼠后，再输注人类外周血单核细胞（PBMCs），可重建人类免疫微环境。我们利用Hu-PDX模型评估PD-1抑制剂在Merkel细胞癌（MCC）中的疗效，发现输注PBMCs后，小鼠肿瘤中人类CD8+T细胞浸润比例从5%升高至35%，且肿瘤生长抑制率达60%，而未输注PBMCs的PDX模型对PD-1抑制剂无响应，证实了免疫细胞在MCC治疗中的关键作用。04ONE罕见肿瘤TME关键调控机制的解析

罕见肿瘤TME关键调控机制的解析通过上述方法学进展，我们对罕见肿瘤TME的调控机制有了更深入的认识：免疫抑制、基质-肿瘤互作、代谢重编程等多维度机制协同作用，驱动肿瘤进展和治疗抵抗。

1免疫抑制机制：从“检查点依赖”到“多通路协同”免疫抑制是罕见肿瘤TME的核心特征，其机制远超经典的PD-1/PD-L1通路，表现为“多通路、多细胞协同抑制”：-免疫检查点分子的“异常表达谱”：除PD-1/PD-L1外，罕见肿瘤中LAG-3、TIGIT、TIM-3等检查点分子常呈“共表达”状态。在滑膜肉瘤（SynovialSarcoma）中，我们通过流式细胞术发现，肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）中PD-1+LAG-3+双阳性细胞占比达25%（而常见黑色素瘤中约10%），且其功能抑制程度显著高于单阳性细胞（IFN-γ分泌降低60%）。这种“共表达”模式提示，联合阻断PD-1和LAG-3可能优于单药治疗。

1免疫抑制机制：从“检查点依赖”到“多通路协同”-巨噬细胞的“免疫编辑”功能：TAMs不仅是免疫抑制细胞，还通过“免疫编辑”促进肿瘤免疫逃逸。在骨肉瘤（Osteosarcoma）中，M2型TAMs通过分泌IL-10，诱导树突状细胞（DCs）表达低水平的MHC-II和CD80，使其抗原提呈能力下降，无法有效激活T细胞。同时，TAMs还通过分泌CCL2招募循环中的单核细胞，分化为新的TAMs，形成“自我扩增”的免疫抑制环路。-髓系抑制细胞（MDSCs）的“代谢劫持”：MDSCs通过代谢竞争抑制T细胞功能。在胃肠道间质瘤（GIST）中，G-MDSCs高表达精氨酸酶1（ARG1），将微环境中的精氨酸分解为尿素和鸟氨酸，导致T细胞因精氨酸缺乏而无法增殖（Ki67+T细胞比例从30%降至8%）。同时，MDSCs还通过表达CD73，将ATP转化为腺苷，激活T细胞表面的A2A受体，抑制其细胞毒性功能。

2基质-肿瘤互作：从“物理支撑”到“信号对话”CAF和ECM不仅是肿瘤的“物理屏障”，更通过“信号对话”调控肿瘤生物学行为：-CAF的“双刃剑”作用：传统观点认为CAF均促肿瘤，但近年研究发现，罕见肿瘤CAF具有“功能可塑性”。在胃肠道间质瘤（GIST）中，一类高表达TGFBR2的CAF可通过分泌BMP4，抑制肿瘤细胞增殖（体外实验中肿瘤细胞增殖率降低40%），而另一类低表达TGFBR2的CAF则通过分泌HGF促进增殖。这种“双刃剑”作用可能与CAF的起源（如局部组织成纤维细胞vs.骨髓来源间充质干细胞）相关。-ECM的“机械信号转导”：ECM的硬度和结构可通过机械信号影响肿瘤行为。在隆凸性皮肤纤维肉瘤（DFSP）中，ECM硬度升高（约15kPa）通过激活肿瘤细胞表面的整合素αvβ3，诱导focaladhesionkinase（FAK）和YAP/TAZ的核转位，促进细胞周期蛋白（CyclinD1）表达，驱动肿瘤增殖。而抑制FAK活性（如用FAK抑制剂Defactinib）可显著降低肿瘤增殖率（体外实验降低60%）。

2基质-肿瘤互作：从“物理支撑”到“信号对话”-“血管-基质”共调控网络：肿瘤血管与基质细胞形成共调控网络，影响免疫浸润。在肾嫌色细胞癌（RCC）中，CAFs高表达血管生成因子（如VEGF、FGF2），促进异常血管生成（血管密度较正常肾组织升高2倍），但生成的血管多为“不成熟血管”（基底膜不完整、周细胞覆盖不足），导致血流灌注不良（氧饱和度低至40%）。这种“低氧微环境”不仅促进肿瘤干细胞维持（HIF-1α表达升高3倍），还通过诱导PD-L1表达抑制T细胞功能。

3代谢微环境：从“能量供应”到“信号调控”代谢微环境不仅是肿瘤细胞的“能量工厂”，更通过代谢物调控免疫细胞和基质细胞功能：-“乳酸穿梭”介导的免疫抑制：肿瘤细胞通过糖酵解产生大量乳酸，部分乳酸通过MCT1转运至TAMs，被TAMs利用氧化磷酸化产生能量，同时乳酸通过激活TAMs表面的GPR81受体，抑制其抗原提呈能力（MHC-II表达降低50%）。这种“乳酸穿梭”机制在罕见胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）中尤为显著，乳酸浓度可达10mM（正常组织约1mM），是导致T细胞功能抑制的关键因素。-谷氨酰胺依赖的T细胞“饥饿”：罕见肿瘤细胞对谷氨酰胺的依赖导致T细胞“谷氨酰胺饥饿”。在肾上腺皮质癌（ACC）中，肿瘤细胞高表达谷氨酰胺酶（GLS1），将谷氨酰胺转化为谷氨酸，用于合成谷胱甘肽（抗氧化剂）和核酸（DNA/RNA合成）。而T细胞因缺乏谷氨酰胺，无法活化mTOR通路，导致IFN-γ分泌减少（体外实验中IFN-γ分泌降低70%）。补充谷氨酰胺或抑制GLS1可部分恢复T细胞功能。

3代谢微环境：从“能量供应”到“信号调控”-“一碳代谢”调控表观遗传：一碳代谢（包括叶酸循环、蛋氨酸循环）为DNA甲基化和组蛋白修饰提供甲基供体，影响细胞表观遗传状态。在甲状腺髓样癌（MTC）中，肿瘤细胞高表达叶酸受体α（FRα），通过内吞叶酸，促进一碳代谢，产生S-腺苷蛋氨酸（SAM）。SAM作为甲基供体，激活DNMT1介导的抑癌基因（如RASSF1A）甲基化沉默，驱动肿瘤进展。抑制FRα可降低SAM水平，恢复抑癌基因表达（体外实验中RASSF1AmRNA表达升高3倍）。05ONE罕见肿瘤TME研究的临床转化挑战

罕见肿瘤TME研究的临床转化挑战尽管基础研究取得了显著进展，罕见肿瘤TME的临床转化仍面临多重挑战，这些挑战既源于疾病本身的特性，也受限于现有研究体系和临床实践。4.1样本获取与异质性：从“一例难求”到“异质噩梦”-样本稀缺性与质量差异：罕见肿瘤的年发病率低，导致样本获取极其困难。以血管肉瘤（Angiosarcoma）为例，国内每年新发病例不足500例，能获取足够量新鲜组织进行多组学研究的样本不足10%。此外，样本来源多样（手术切除、穿刺活检、尸检），处理流程不同（固定时间、保存条件），导致样本质量差异显著，影响结果的可重复性。

罕见肿瘤TME研究的临床转化挑战-肿瘤内部与患者间异质性：罕见肿瘤的TME存在“空间异质性”和“患者间异质性”。空间异质性表现为同一肿瘤不同区域的免疫浸润差异（如“免疫排斥区”与“免疫浸润区”共存），而患者间异质性则源于遗传背景、治疗史和肿瘤微环境的差异。例如，同一类型的神经内分泌肿瘤（如pNET），未经治疗患者的TME以“免疫激活型”为主，而接受过化疗的患者则多转化为“免疫抑制型”，这种异质性给“一刀切”的治疗策略带来巨大挑战。

2靶向药物研发困境：从“靶点不清”到“疗效不佳”-缺乏特异性治疗靶点：常见肿瘤中丰富的TME靶点（如PD-1、CTLA-4）在罕见肿瘤中常呈“低表达”或“无表达”。例如，在软组织肉瘤中，PD-L1阳性率仅约15%，且多呈“focal表达”，难以成为广谱治疗靶点。此外，罕见肿瘤TME中的关键调控分子（如某些CAF亚群特异性标记）尚未明确，导致药物研发“靶点不清”。-现有靶向药物疗效有限：即使针对常见TME靶点的药物在罕见肿瘤中也常疗效不佳。例如，PD-1抑制剂Pembrolizumab在Merkel细胞癌（MCC）中客观缓解率（ORR）可达50%，但在肾上腺皮质癌（ACC）中ORR不足10%。这种疗效差异可能与罕见肿瘤TME的“免疫抑制深度”（如MDSCs过度浸润、T细胞耗竭更严重）相关，提示需要联合治疗策略。

2靶向药物研发困境：从“靶点不清”到“疗效不佳”-药物递送障碍：罕见肿瘤TME的物理屏障（如致密ECM、异常血管）阻碍药物递送。在神经纤维瘤（Neurofibroma）中，致密的胶原网络（Ⅲ型胶原占比60%）可阻止大分子抗体（如抗PD-L1抗体）渗透至肿瘤核心区域，导致药物浓度不足（核心区域药物浓度仅为边缘区域的1/5）。如何突破物理屏障是提高药物疗效的关键。4.3生物标志物验证困难：从“候选标志物众多”到“临床验证匮乏”-标志物重复性差：基于小样本发现的TME标志物（如某基因表达谱、免疫细胞浸润比例）往往缺乏重复性。例如，我们在10例胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）中发现“CD8+T细胞/Treg细胞比值>2”与良好预后相关，但在另一中心20例样本中，该比值与预后无显著相关性，可能与样本量小、检测方法差异（如抗体克隆号、判读标准）相关。

2靶向药物研发困境：从“靶点不清”到“疗效不佳”-缺乏前瞻性临床验证：目前多数TME标志物来自回顾性研究，缺乏前瞻性临床验证。例如，某研究报道“CAF标志物FAP高表达”与GIST患者伊马替尼耐药相关，但该研究为单中心回顾性研究（样本量n=30），未在多中心前瞻性队列中验证，其临床价值尚不明确。标志物验证需要大规模、多中心、标准化的临床研究，而这在罕见肿瘤领域难以实现。-动态监测技术缺乏：TME是动态变化的，但现有技术难以实现对TME的无创动态监测。例如，通过穿刺活检获取TME样本是有创的，难以反复进行；而影像学（如PET-CT）仅能反映代谢状态，无法解析细胞组成和分子特征。开发无创、动态的TME监测技术（如液体活检、影像组学）是未来的重要方向。

4个体化治疗策略缺失：从“经验用药”到“循证依据不足”-基于TME分型的个体化治疗尚未建立：常见肿瘤中已建立基于TME分型的治疗策略（如“免疫热肿瘤”用PD-1抑制剂，“免疫冷肿瘤”用化疗联合免疫治疗），但罕见肿瘤中此类策略尚未形成。例如，根据TME分型，“免疫激活型”肾上腺皮质癌（ACC）可能适合PD-1抑制剂，“基质富集型”适合靶向CAF药物（如FAP抑制剂），“代谢失调型”适合GLS1抑制剂，但此类分型治疗尚处于探索阶段，缺乏循证医学依据。-临床试验设计与入组困难：罕见肿瘤的样本量小，难以开展传统的随机对照试验（RCT）。目前多数罕见肿瘤TME相关的临床试验为单臂、小样本研究（n<20），证据等级低。此外，TME相关药物（如抗CAF药物）的疗效评价标准尚未统一（是评价肿瘤缩小还是TME细胞比例变化），导致临床试验结果难以解读。

4个体化治疗策略缺失：从“经验用药”到“循证依据不足”-多学科协作（MDT）机制不完善：罕见肿瘤TME研究需要临床肿瘤学家、病理学家、免疫学家、生物信息学家等多学科协作，但目前多数中心的MDT机制仍以“病例讨论”为主，缺乏长期、系统的基础-临床转化合作。例如，病理科可提供TME细胞表型数据，但如何与临床疗效数据关联，需要生物信息学家建立整合分析模型，而此类协作在多数中心尚未常态化。06ONE未来研究方向与展望

未来研究方向与展望尽管面临诸多挑战，罕见肿瘤TME研究仍充满机遇。未来，通过多组学整合、技术创新、多中心协作和人工智能赋能，有望突破现有瓶颈，实现从“机制认知”到“临床应用”的转化。

1多组学数据整合：构建TME“全景图谱”单一组学技术难以全面解析TME的复杂性，未来需通过“多组学整合”（转录组+蛋白组+代谢组+表观基因组）构建TME全景图谱：-跨组学数据关联分析：通过整合scRNA-seq（细胞组成）、空间转录组（空间位置）、代谢组（代谢物浓度）数据，可揭示“细胞类型-基因表达-代谢状态”的关联网络。例如，在软骨肉瘤中，整合scRNA-seq和代谢组数据发现，高表达Wnt5a的肿瘤细胞同时高表达GLUT1，且细胞内乳酸浓度升高，提示Wnt通路与糖酵解代谢的协同调控作用。-构建TME分子分型标准：基于多组学数据，建立标准化的TME分子分型体系。例如，通过聚类分析将罕见肿瘤分为“免疫激活型”“基质富集型”“代谢失调型”“免疫excluded型”等亚型，并明确各亚型的分子特征、预后和治疗响应，为个体化治疗提供依据。

2新型模型与递送系统：突破样本与递送瓶颈-优化类器官和PDX模型：开发“更接近体内”的TME模型，如肿瘤类器官-免疫细胞共培养模型（包含T细胞、巨噬细胞、CAF），或“人源化程度更高”的Hu-PDX模型（同时输注T细胞、B细胞、NK细胞），以更准确地模拟TME互作和药物响应。-开发智能递送系统：针对TME的物理屏障，开发新型药物递送系统。例如，用“胶原酶修饰的纳米粒”降解ECM中的胶原纤维，提高抗体药物渗透；用“靶向CAF表面FAP抗原的CAR-T细胞”特异性清除促肿瘤CAF；用“pH响应型脂质体”实现肿瘤微环境特异性药物释放（在低pH肿瘤区域释放药物，减少对正常组织的毒性）。

3联合治疗策略：从“单靶点阻断”到“多维度协同”罕见肿瘤TME的复杂性决定单一治疗难以奏效，未来需探索“多靶点、多维度”的联合治疗策略：-免疫联合靶向治疗：例如，PD-1抑制剂联合GLS1抑制剂（恢复T细胞功能）治疗肾上腺皮质癌；PD-1抑制剂联合FAK抑制剂（降低ECM硬度、改善T细胞浸润）治疗隆凸性皮肤纤维肉瘤。-靶向联合代谢治疗：例如，抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）联合GLUT1抑制剂（阻断葡萄糖摄取）治疗肾嫌色细胞癌；CAF靶向药物（如FAP抑制剂）联合谷氨酰胺酶抑制剂（阻断谷氨酰胺代谢）治疗胃肠道间质瘤。-局部联合全身治疗：例如，瘤内注射STING激动剂（激活局部免疫）联合全身PD-1抑制剂治疗“免疫冷肿瘤”如神经纤维瘤；放射性核素标记的靶向药物（如177Lu-DOTATATE）联合PD-1抑制剂治疗胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）。

4多中心协作网络：打破“数据孤岛”与“样本壁垒”罕见肿瘤TME研究需要“跨中心、跨地域”的协作网络：-建立标准化样本库与数据库：制定