肠道菌群胆汁酸代谢与代谢疾病关联

肠道菌群胆汁酸代谢与代谢疾病关联演讲人01肠道菌群胆汁酸代谢与代谢疾病关联02引言：肠道菌群与胆汁酸代谢的交叉视角及研究意义03肠道菌群与胆汁酸代谢的基础生物学特征04肠道菌群介导的胆汁酸信号调控机制05菌群-胆汁酸轴失调与代谢疾病的关联06靶向菌群-胆汁酸轴的代谢疾病干预策略07总结与展望目录01肠道菌群胆汁酸代谢与代谢疾病关联02引言：肠道菌群与胆汁酸代谢的交叉视角及研究意义引言：肠道菌群与胆汁酸代谢的交叉视角及研究意义在人体复杂的生命网络中，肠道菌群作为“被遗忘的器官”，与宿主形成共生互惠的微生态系统，其代谢活动深刻影响着宿主生理病理过程。胆汁酸作为胆固醇在肝脏中的代谢终产物，不仅是脂质消化吸收的关键facilitators，更作为信号分子通过激活核受体（如FXR、PXR）和膜受体（如TGR5）调控糖脂代谢、能量平衡及炎症反应。近年来，随着微生物组学与代谢组学的发展，肠道菌群对胆汁酸的结构修饰及其与代谢疾病的关联成为研究热点——菌群通过“去共轭化”“脱羟基化”等反应改变胆汁酸组成，而胆汁酸又通过受体信号反馈调节菌群结构，形成“菌群-胆汁酸-宿主”双向调控轴。这一轴系的失衡与肥胖、2型糖尿病（T2DM）、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）等代谢疾病的发生发展密切相关。作为一名长期深耕肠道微生态与代谢疾病交叉领域的研究者，我深刻理解：揭示菌群-胆汁酸轴的调控机制，不仅为代谢疾病提供了新的病理生理学解释，更为靶向干预开辟了全新路径。本文将系统阐述肠道菌群与胆汁酸代谢的相互作用、其在代谢疾病中的核心机制及潜在干预策略，以期为相关研究提供参考。03肠道菌群与胆汁酸代谢的基础生物学特征胆汁酸的合成与经典肠肝循环胆汁酸的代谢始于肝脏，其合成是胆固醇分解代谢的主要途径。人体胆汁酸分为两大类：以鹅去氧胆酸（CDCA）为“原型”的经典途径（占95%）和以石胆酸（LCA）为终产物的替代途径（占5%）。在经典途径中，胆固醇在胆固醇7α-羟化酶（CYP7A1）催化下生成7α-羟基胆固醇，随后经一系列酶促反应（包括CYP8B1、HSD3B7等）形成初级胆汁酸——CDCA（人类）或胆酸（CA，需CYP8B1羟化）。初级胆汁酸在肝细胞内与甘氨酸或牛磺酸结合，形成结合型胆汁酸（如甘氨CDCA、牛磺CA），通过胆管排入胆囊储存。进食后，胆囊收缩，胆汁排入肠道，结合型胆汁酸在乳化脂质、促进脂质消化吸收的同时，约95%通过回肠主动重吸收经门静脉返回肝脏，即“肠肝循环”；剩余5%随粪便排出，每日需肝脏合成新胆汁酸以维持胆汁酸池稳态（约3-5g）。这一精密的合成-分泌-重吸收过程，是维持脂质代谢平衡的基础。肠道菌群对胆汁酸的结构修饰：从“初级”到“次级”的转变肠道菌群是胆汁酸代谢的“二次加工者”，其通过表达一系列胆汁酸修饰酶，将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸，这一过程不可逆且显著改变胆汁酸的生物学功能。目前已知的菌群修饰反应包括：肠道菌群对胆汁酸的结构修饰：从“初级”到“次级”的转变去共轭化（Deconjugation）以Bacteroides（拟杆菌属）、Bifidobacterium（双歧杆菌属）为代表的细菌表达胆盐水解酶（BSH），水解结合型胆汁酸的甘氨酸/牛磺酸侧链，释放游离型初级胆汁酸（如游离CA、CDCA）。这一反应不仅降低胆汁酸的极性，影响其重吸收效率，还为后续修饰反应提供底物。值得注意的是，BSH活性具有菌种特异性——如Bacteroidesthetaiotaomicron的BSH最适pH为6.0，而肠道pH约6.5-7.0，提示其生理功能与肠道微环境密切相关。2.7α-脱羟基化（7α-Dehydroxylation）这是菌群修饰胆汁酸最关键的一步，由梭菌目（Clostridiales）细菌（如Clostridiumscindens、Clostridiumhiranonis）催化。肠道菌群对胆汁酸的结构修饰：从“初级”到“次级”的转变去共轭化（Deconjugation）这些细菌表达胆汁酸7α-脱羟酶（baiCD基因簇），将CDCA转化为脱氧胆酸（DCA），或将CA转化为石胆酸（LCA）。次级胆汁酸（DCA、LCA）疏水性显著增强（LogP：CA为-2.0，DCA为+1.2），细胞毒性增加，但同时也具备更强的受体激活能力。有趣的是，7α-脱羟菌的丰度存在显著个体差异——高纤维饮食人群该菌丰度较高，而高脂饮食人群则显著降低，这可能是饮食通过菌群影响胆汁酸谱的重要机制。肠道菌群对胆汁酸的结构修饰：从“初级”到“次级”的转变氧化还原与侧链修饰除上述核心反应外，菌群还可通过氧化还原（如3β-羟类固醇脱氢酶将DCA转化为异DCA）、侧链缩短（如解偶联胆汁酸为nor胆汁酸）等反应生成更多样化的胆汁酸代谢物。这些代谢物虽丰度较低，但可能具有独特的生物活性，如某些短链胆汁酸可激活肠道上皮细胞的抗炎通路。胆汁酸池的组成：菌群与宿主共同塑造的“代谢指纹”健康人体胆汁酸池由约20种胆汁酸组成，其中初级胆汁酸（CA、CDCA及其结合型）占40%-60%，次级胆汁酸（DCA、LCA及其结合型）占30%-50%，其余为少量硫酸化/葡萄糖醛酸化胆汁酸。这种组成受遗传、饮食、年龄及肠道菌群的共同影响——例如，婴儿肠道菌群尚未定植，胆汁酸池以初级胆汁酸为主；随年龄增长，7α-脱羟菌丰度增加，次级胆汁酸比例升高至成人水平。而菌群失调（如抗生素使用、肠道感染）可导致胆汁酸谱异常：如DCA/LCA比例降低（7α-脱羟菌减少）或结合型胆汁酸积累（BSH菌减少），进而扰乱胆汁酸的信号功能。04肠道菌群介导的胆汁酸信号调控机制肠道菌群介导的胆汁酸信号调控机制胆汁酸不仅是代谢物，更是“激素样”信号分子。肠道菌群通过改变胆汁酸结构，影响其与核受体（FXR、VDR、PXR）和膜受体（TGR5）的结合亲和力，进而调控糖脂代谢、能量平衡及炎症反应，形成“菌群-胆汁酸-受体”信号轴。核受体FXR：胆汁酸代谢与糖脂代谢的“中枢调节器”法尼醇X受体（FXR）属于核受体超家族，在肝脏（高表达）、回肠上皮细胞（高表达）及脂肪组织中低表达。初级胆汁酸（CDCA、CA）是FXR的内源性激动剂，次级胆汁酸（DCA）对FXR的亲和力较低，而LCA则几乎不激活FXR。菌群通过调控胆汁酸池组成，直接影响FXR信号通路：核受体FXR：胆汁酸代谢与糖脂代谢的“中枢调节器”肠道FXR-FGF15/19信号轴回肠上皮细胞中的FXR被激活后，可诱导成纤维细胞生长因子15（FGF15，人源为FGF19）分泌，经门静脉到达肝脏后，结合FGFR4/β-Klotho复合物，抑制CYP7A1表达，减少胆汁酸合成。这一“肠-肝对话”是维持胆汁酸池稳态的核心机制。菌群失调（如7α-脱羟菌减少）导致次级胆汁酸比例降低，初级胆汁酸积累，过度激活肠道FXR，反而可能通过反馈抑制肝脏CYP7A1，导致胆汁酸池萎缩——这一现象在NAFLD患者中尤为常见。核受体FXR：胆汁酸代谢与糖脂代谢的“中枢调节器”肝脏FXR-SHP-脂质合成通路肝脏FXR激活后，诱导小异源二聚体伴侣（SHP）表达，SHP通过抑制肝X受体（LXR）和固醇调节元件结合蛋白-1c（SREBP-1c）的转录活性，减少脂肪酸合成酶（FAS）、乙酰辅酶A羧化酶（ACC）等脂质合成相关基因的表达，抑制肝脏脂肪堆积。值得注意的是，菌群产生的某些代谢物（如短链脂肪酸SCFA）可增强FXR转录活性，与胆汁酸协同调控脂质代谢。膜受体TGR5：能量消耗与胰岛素敏感性的“调控开关”G蛋白偶联受体TGR5（又称GPBAR1）广泛表达于肠道内分泌L细胞、肝脏巨噬细胞、棕色脂肪组织（BAT）及骨骼肌。胆汁酸（尤其是次级胆汁酸DCA、LCA）是TGR5的天然配体，其激活后通过cAMP/PKA信号通路发挥代谢调节作用：膜受体TGR5：能量消耗与胰岛素敏感性的“调控开关”肠道TGR5-GLP-1轴肠道L细胞中的TGR5被激活后，促进胰高血糖素样肽-1（GLP-1）分泌，GLP-1通过作用于胰腺β细胞的GLP-1受体，促进葡萄糖依赖的胰岛素分泌；同时，抑制胰高血糖素分泌，改善餐后血糖波动。临床研究表明，T2DM患者粪便中DCA水平降低，肠道TGR5激活不足，GLP-1分泌减少，这可能是其胰岛素抵抗的重要机制。膜受体TGR5：能量消耗与胰岛素敏感性的“调控开关”外周TGR5-能量消耗在BAT和骨骼肌中，TGR5激活后通过PKA介导的p38MAPK磷酸化，解偶联蛋白1（UCP1）表达增加，促进产热和能量消耗。动物实验显示，敲除TGR5的小鼠在高脂饮食下更易发生肥胖，而补充次级胆汁酸或TGR5激动剂可改善肥胖表型。其他受体：VDR、PXR与炎症-代谢的交叉调控维生素D受体（VDR）和孕烷X受体（PXR）也参与胆汁酸信号调控。次级胆汁酸LCA是VDR的内源性配体，激活VDR后可诱导抗菌肽（如β-防御素）表达，维护肠道屏障完整性，减少脂多糖（LPS）易位，抑制全身炎症反应——这一机制在NAFLD向NASH进展中起保护作用。而PXR可被某些羟基化胆汁酸（如3β,6α,7α-三羟基胆汁酸）激活，诱导CYP3A4表达，促进胆汁酸解毒，减轻肝毒性。菌群失调导致胆汁酸谱异常，可能通过影响VDR/PXR信号，加剧炎症与代谢紊乱的恶性循环。05菌群-胆汁酸轴失调与代谢疾病的关联菌群-胆汁酸轴失调与代谢疾病的关联“菌群-胆汁酸轴”的平衡是维持代谢健康的基础，其失调通过多重机制参与代谢疾病的发生发展。以下从肥胖、T2DM、NAFLD及心血管代谢疾病四个维度，阐述其具体的病理生理联系。肥胖与代谢综合征：从“菌群失调”到“能量过剩”肥胖的核心特征是能量摄入超过消耗，而菌群-胆汁酸轴通过调控食欲、能量吸收及脂肪组织功能参与这一过程：1.菌群失调→胆汁酸谱异常→FXR/TGR5信号抑制肥胖患者常表现为肠道菌群多样性降低，尤其是7α-脱羟菌（如Clostridium）和BSH菌（如Bacteroides）丰度减少，导致次级胆汁酸（DCA、LCA）水平降低。初级胆汁酸（CA、CDCA）过度积累，持续激活肠道FXR，诱导FGF15/19分泌，抑制肝脏CYP7A1，胆汁酸池萎缩；同时，TGR5激活不足，GLP-1分泌减少，食欲调控失衡，能量消耗降低。临床数据显示，肥胖者粪便中DCA水平与BMI呈负相关，而补充DCA可改善高脂饮食诱导的肥胖小鼠的糖耐量。肥胖与代谢综合征：从“菌群失调”到“能量过剩”2.胆汁酸毒性→肠道屏障破坏→低度炎症菌群失调导致结合型胆汁酸积累，可直接损伤肠上皮细胞紧密连接（如降低occludin、claudin-1表达），增加肠道通透性，使LPS等革兰阴性菌成分易位入血，激活TLR4/NF-κB信号，诱导脂肪巨噬细胞浸润，释放TNF-α、IL-6等炎症因子。慢性低度炎症是胰岛素抵抗和脂肪组织功能障碍的关键驱动因素，而胆汁酸在此过程中扮演“炎症启动者”的角色。（二）2型糖尿病（T2DM）：胆汁酸信号与胰岛素抵抗的“双向对话”T2DM的核心病理生理特征是胰岛素抵抗和β细胞功能障碍，菌群-胆汁酸轴通过调控肝脏糖代谢、外周胰岛素敏感性及GLP-1分泌参与其发生：肥胖与代谢综合征：从“菌群失调”到“能量过剩”肝脏FXR-SHP-糖异生通路异常T2DM患者胆汁酸池中CDCA/CA比例升高，过度激活肝脏FXR，诱导SHP表达，抑制磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK）和葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）等糖异生关键酶的表达，理论上应降低肝糖输出。然而，临床研究发现，T2DM患者肝脏FXR活性与胰岛素抵抗呈正相关——这一矛盾现象可能与“FXR抵抗”有关：长期高血糖和高脂血症通过表观遗传修饰（如DNA甲基化）降低FXR表达，导致其调控糖代谢的能力受损，同时SHP过度表达抑制胰岛素信号通路（如抑制IRS-1/Akt磷酸化），加剧胰岛素抵抗。肥胖与代谢综合征：从“菌群失调”到“能量过剩”肠道TGR5-GLP1-胰岛素分泌轴受损T2DM患者肠道菌群中TGR5激动剂（如DCA）产生菌减少，TGR5激活不足，GLP-1分泌降低。GLP-1不仅是“肠促胰岛素激素”，还可通过作用于下丘脑摄食中枢抑制食欲，延缓胃排空，改善餐后血糖。动物实验显示，粪菌移植（FMT）将健康供体的TGR5高表达菌移植至T2DM小鼠，可恢复GLP-1水平，改善糖耐量和胰岛素敏感性。（三）非酒精性脂肪性肝病（NAFLD/NASH）：从“脂质沉积”到“炎症-纤维化”NAFLD是代谢综合征在肝脏的表现，其病理进程涵盖单纯性脂肪变（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝纤维化甚至肝硬化。菌群-胆汁酸轴通过“胆汁酸毒性”“炎症反应”及“纤维化”三个维度参与这一进程：肥胖与代谢综合征：从“菌群失调”到“能量过剩”次级胆汁酸积累与肝细胞损伤NASH患者粪便中DCA/LCA水平显著升高，而肠道屏障功能受损导致其入肝增加。DCA和LCA具有细胞毒性，可诱导肝细胞内质网应激（ERS）、线粒体功能障碍及活性氧（ROS）过度产生，激活caspase-3等凋亡通路，促进肝细胞死亡。临床研究显示，NASH患者肝组织中DCA含量与肝细胞凋亡指数呈正相关，而抑制胆汁酸重吸收（如ASBT抑制剂）可减轻肝损伤。肥胖与代谢综合征：从“菌群失调”到“能量过剩”FXR/VDR信号失衡与炎症-纤维化NASH患者肠道FXR活性降低，FGF15/19分泌减少，肝脏胆汁酸合成增加，形成“胆汁酸淤积-炎症”恶性循环；同时，VDR表达下调，抗菌肽分泌减少，肠道菌群易位加重肝脏炎症。此外，胆汁酸通过激活肝星状细胞（HSCs）的TGR5，促进转化生长因子-β1（TGF-β1）分泌，诱导细胞外基质（ECM）沉积，加速肝纤维化。动物实验证实，FXR激动剂（如奥贝胆酸）可改善NASH小鼠的肝脂肪变和炎症反应，延缓纤维化进展。（四）心血管代谢疾病：胆汁酸、菌群与动脉粥样硬化的“交叉对话”心血管疾病（CVD）是代谢疾病的主要并发症，而菌群-胆汁酸轴通过调控胆固醇代谢、血压及血管功能参与其发生：肥胖与代谢综合征：从“菌群失调”到“能量过剩”胆汁酸与胆固醇逆转运（RCT）胆汁酸是胆固醇排出的主要途径，约占每日胆固醇排泄量的50%。菌群通过调控FXR-SHP信号影响胆固醇7α-羟化酶（CYP7A1）活性，间接影响RCT效率。此外，某些次级胆汁酸（如LCA）可激活肝脏X受体（LXR），促进ATP结合盒转运体A1（ABCA1）表达，增加胆固醇从外周细胞向肝脏的逆转运。然而，菌群失调导致胆汁酸谱异常，可能削弱RCT能力，促进动脉粥样硬化（AS）斑块形成。2.TMAO：菌群-胆汁酸轴的“促动脉粥样硬化代谢物”三甲胺N-氧化物（TMAO）是肠道菌群代谢膳食胆碱、卵磷磷及L-肉碱的产物，其生成需胆汁酸作为“促进剂”——胆汁酸可增强细菌（如Emergenciatimonensis）的肉碱代谢酶活性，促进TMA生成，随后在肝脏被黄素单加氧酶（FMO3）氧化为TMAO。肥胖与代谢综合征：从“菌群失调”到“能量过剩”胆汁酸与胆固醇逆转运（RCT）临床研究显示，TMAO水平与心肌梗死、卒中风险呈正相关，其机制包括：促进巨噬细胞清道夫受体CD36表达，加速泡沫细胞形成；抑制胆固醇逆向转运；诱导内皮细胞炎症反应。而通过调节菌群（如益生菌干预）或抑制胆汁酸重吸收，可降低TMAO水平，改善AS预后。06靶向菌群-胆汁酸轴的代谢疾病干预策略靶向菌群-胆汁酸轴的代谢疾病干预策略基于菌群-胆汁酸轴在代谢疾病中的核心作用，靶向该轴的干预策略已成为研究热点，涵盖饮食调控、益生菌/益生元、药物开发及粪菌移植等多个方向。饮食调控：重塑菌群结构与胆汁酸谱的“基础手段”饮食是影响肠道菌群和胆汁酸代谢的最重要环境因素，通过调整饮食结构可从源头纠正菌群-胆汁酸轴失衡：1.高纤维饮食：促进有益菌定植，抑制次级胆汁酸毒性膳食纤维（可溶性/不可溶性）是肠道菌群的主要“食物”，可被SCFA产生菌（如Faecalibacteriumprausnitzii、Roseburiaintestinalis）发酵，生成丁酸、丙酸等SCFA。SCFA不仅为结肠上皮细胞供能，还可通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）激活肠道FXR，增加FGF15/19分泌，抑制肝脏胆汁酸合成；同时，丁酸可降低肠道pH值，抑制7α-脱羟菌活性，减少DCA/LCA生成。临床研究显示，高纤维饮食（25-30g/天）持续8周，可使T2DM患者粪便中DCA水平降低30%，GLP-1水平升高20%，改善糖耐量。饮食调控：重塑菌群结构与胆汁酸谱的“基础手段”地中海饮食模式：多组分协同调节胆汁酸信号地中海饮食富含橄榄油（单不饱和脂肪酸）、鱼类（n-3多不饱和脂肪酸）、坚果及多酚类物质，可通过多途径调节菌群-胆汁酸轴：橄榄油中的油酸可增加双歧杆菌丰度，促进BSH活性，减少结合型胆汁酸积累；n-3PUFA可降低肠道通透性，减少LPS易位，减轻炎症；多酚类物质（如橄榄多酚、儿茶素）可抑制7α-脱羟菌活性，同时激活TGR5信号。PREDIMED研究显示，地中海饮食可使心血管疾病风险降低30%，其机制可能与胆汁酸谱改善（CA/DCA比例升高）及FXR/TGR5信号激活相关。3.限制热量与间歇性禁食：恢复胆汁酸池稳态热量限制（CR）或间歇性禁食（IF）可通过改善胰岛素敏感性、减少脂肪堆积，间接调节菌群结构。动物实验显示，CR可增加7α-脱羟菌丰度，提高次级胆汁酸水平，激活TGR5-产热通路，改善肥胖；而IF可增加肠道菌群多样性，促进胆汁酸去共轭化，饮食调控：重塑菌群结构与胆汁酸谱的“基础手段”地中海饮食模式：多组分协同调节胆汁酸信号减少初级胆汁酸毒性。临床研究初步证实，16:8轻断食（每日禁食16小时，进食8小时）持续12周，可使NAFLD患者肝脏脂肪含量减少40%，胆汁酸谱中DCA比例升高，ALT水平下降。益生菌与益生元：定向调节菌群活性的“精准干预”益生菌（活的微生物）和益生元（可被菌群利用的底物）可通过增加有益菌丰度、抑制致病菌生长，定向调节胆汁酸代谢：益生菌与益生元：定向调节菌群活性的“精准干预”益生菌：BSH菌与胆汁酸去共轭化乳酸杆菌属（如Lactobacillusplantarum）、双歧杆菌属（如Bifidobacteriumlongum）等益生菌具有BSH活性，可水解结合型胆汁酸，减少其重吸收，增加胆汁酸随粪便排出，降低胆汁酸池容量。此外，某些益生菌（如LactobacillusrhamnosusGG）可增强肠道屏障功能，减少LPS易位，间接改善胆汁酸信号。一项针对T2DM患者的随机对照试验显示，补充LactobacilluscaseiShirota（含BSH活性）12周，可使空腹血糖降低1.2mmol/L，HbA1c降低0.6%，与粪便中结合型胆汁酸减少及游离型胆汁酸增加相关。益生菌与益生元：定向调节菌群活性的“精准干预”益生菌：BSH菌与胆汁酸去共轭化2.益生元：SCFA产生菌与胆汁酸受体激活低聚果糖（FOS）、低聚半乳糖（GOS）、菊粉等益生元可促进双歧杆菌、乳杆菌等SCFA产生菌生长，增加丁酸、丙酸等SCFA水平。SCFA通过GPR41/43受体激活肠道L细胞GLP-1分泌，同时通过HDAC抑制激活FXR信号。动物实验显示，补充菊粉（10%w/w）可改善高脂饮食诱导的肥胖小鼠的糖耐量，其机制与粪便DCA水平降低、TGR5表达增加相关。临床研究证实，益生元联合益生菌（合生元）可协同改善NAFLD患者的肝酶水平和肝脏脂肪含量。药物与代谢物：靶向胆汁酸受体的“精准调控”针对胆汁酸受体的药物开发是代谢疾病干预的重要方向，目前已有多款药物进入临床研究阶段：药物与代谢物：靶向胆汁酸受体的“精准调控”FXR激动剂：改善糖脂代谢与肝损伤奥贝胆酸（OCA）是首个获FDA批准的FXR激动剂，用于治疗原发性胆管炎（PBC）。在代谢疾病中，OCA可通过激活肠道FXR-FGF15/19轴抑制肝脏CYP7A1，减少胆汁酸合成；同时激活肝脏FXR-SHP轴，抑制SREBP-1c介导的脂质合成。临床试验显示，OCA（25mg/d）治疗52周可使NASH患者的肝纤维化改善率达29%（安慰剂组12%），但存在瘙痒（发生率23%）和LDL-C升高（发生率15%）等副作用。新一代选择性肠道FXR激动剂（如Cilofexor）因减少肝脏FXR激活，降低了高脂血症风险，显示出更好的代谢安全性。药物与代谢物：靶向胆汁酸受体的“精准调控”TGR5激动剂：促进能量消耗与胰岛素敏感性INT-777是TGR5选择性激动剂，可激活肠道L细胞GLP-1分泌及BAT产热。动物实验显示，INT-777可改善高脂饮食诱导的肥胖小鼠的糖耐量和胰岛素抵抗，减少白色脂肪组织（WAT）堆积。目前，TGR5/FXR双激动剂（如LMB-763）正处于临床前研究阶段，可同时激活TGR5（促进GLP-1分泌、能量消耗）和FXR（抑制胆汁酸合成、脂质合成），显示出协同治疗效果。3.ASBT抑制剂：减少胆汁酸重吸收，激活肠道FXR回肠钠依赖性胆汁酸转运体（ASBT）是胆汁酸重吸收的关键蛋白，抑制ASBT可增加粪便胆汁酸排泄，激活肠道FXR-FGF15/19信号，同时促进胆固醇转化为胆汁酸（降低血清胆固醇）。A3309是口服ASBT抑制剂，临床研究显示，其可降低T2DM患者的空腹血糖和HbA1c水平，改善胰岛素抵抗，且耐受性良好。药物与代谢