肠道菌群调控免疫原性死亡的研究

肠道菌群调控免疫原性死亡的研究演讲人2026-01-10肠道菌群调控免疫原性死亡的研究引言：从微观互作到临床价值的研究意义在我的实验室里，培养皿中的人源结肠癌细胞正与来自健康供体的肠道菌群共培养——显微镜下，部分细胞表面出现了典型的“钙网蛋白外翻”，而另一些细胞的培养基中，ATP释放量显著升高。这个看似基础的实验现象，实则指向了一个当前免疫学研究的前沿命题：肠道菌群如何通过调控细胞的“免疫原性死亡”（ImmunogenicCellDeath,ICD），影响宿主的免疫应答？肠道菌群作为人体最大的“微生物器官”，其与宿主免疫系统的互作早已超越“共生”的简单定义，而是形成了一个动态平衡的“免疫-微生物轴”。而免疫原性死亡作为一种特殊的细胞死亡形式，其核心特征在于能够释放“危险信号分子”（DAMPs），激活树突状细胞（DCs）的成熟，进而启动抗原特异性T细胞免疫应答。肠道菌群调控免疫原性死亡的研究近年来，肿瘤免疫治疗的突破性进展（如免疫检查点抑制剂）让ICD的重要性日益凸显，而肠道菌群作为“免疫调控师”，是否在ICD的调控中扮演着关键角色？这一问题不仅关乎基础免疫学理论的深化，更可能为肿瘤、自身免疫性疾病等多种疾病的防治提供新的干预靶点。本文将从肠道菌群与免疫系统的互作基础出发，系统梳理ICD的核心特征与调控网络，深入探讨肠道菌群通过代谢产物、信号分子等途径调控ICD的分子机制，分析菌群失调与ICD异常在疾病发生发展中的作用，并展望基于菌群调控ICD的干预策略与临床前景。这一研究领域的突破，或将重构我们对“微生物-免疫-疾病”轴的认知，为精准免疫治疗开辟新的路径。肠道菌群调控免疫原性死亡的研究一、肠道菌群与免疫系统的基础互作：构建免疫调控的“微生物环境”肠道菌群并非简单地寄居于肠道，而是通过其结构组分（如菌体成分、代谢产物）与宿主免疫系统的多重互作，塑造了肠道乃至全身的免疫微环境。这种互作从胚胎期开始，贯穿整个生命历程，是理解菌群调控ICD的基础。肠道菌群的组成与特征：动态平衡的“微生物生态系统”肠道菌群是一个由超过100万亿个微生物组成的复杂生态系统，其组成包括细菌（占99%以上）、古菌、病毒、真菌等，其中厚壁菌门（Firmicutes）、拟杆菌门（Bacteroidetes）、变形菌门（Proteobacteria）和放线菌门（Actinobacteria）是主要的菌门。不同个体间菌群的差异受遗传、饮食、年龄、环境等多种因素影响，但核心菌群的相对稳定维持着肠道微生态的平衡。在菌属水平，双歧杆菌（Bifidobacterium）、乳酸杆菌（Lactobacillus）等益生菌，以及拟杆菌属（Bacteroides）、梭菌属（Clostridium）等条件致病菌共同构成了菌群的“核心功能群”。值得注意的是，这些菌群的代谢活动产生了大量小分子物质（如短链脂肪酸、次级胆汁酸、色氨酸代谢产物等），这些物质不仅是菌群的“语言”，更是调控宿主免疫应答的关键“信使”。肠道菌群的组成与特征：动态平衡的“微生物生态系统”（二）肠道相关淋巴组织（GALT）：菌群与免疫互作的“前线阵地”肠道黏膜是人体最大的免疫器官，而肠道相关淋巴组织（GALT）则是菌群与免疫系统互作的核心区域。GALT包括派氏结（Peyer'spatches）、肠系膜淋巴结（mesentericlymphnodes）、孤立淋巴滤泡（solitarylymphfollicles）以及弥散分布的免疫细胞（如IELs、LPLs）。派氏结作为肠道黏膜免疫的“诱导部位”，其M细胞（微皱褶细胞）能够选择性摄取肠道中的抗原（包括菌体成分），并将其递呈给抗原提呈细胞（APCs）。在派氏结中，初始T细胞在APCs的刺激下分化为调节性T细胞（Tregs）、辅助性T细胞（Th1、Th2、Th17）等，这些细胞通过分泌细胞因子（如IL-10、IFN-γ、IL-17）调控免疫应答的强度与方向。肠道菌群的组成与特征：动态平衡的“微生物生态系统”肠道上皮细胞（IECs）作为物理屏障的重要组成部分，也参与菌群的免疫调控。IECs通过表达patternrecognitionreceptors（PRRs，如TLRs、NLRs）识别菌体成分（如LPS、鞭毛蛋白），在维持肠道屏障完整性的同时，分泌抗菌肽（如defensins）、细胞因子（如IL-15、TGF-β），调节免疫细胞的分化与功能。菌群-免疫互作的分子基础：从PRRs到细胞因子网络肠道菌群与宿主免疫系统的互作，本质上是微生物相关分子模式（MAMPs，如LPS、肽聚糖、鞭毛蛋白）与宿主PRRs的识别过程。TLRs（如TLR2、TLR4、TLR5）是研究最广泛的PRRs，它们在IECs、巨噬细胞、DCs等细胞中表达，能够识别MAMPs并激活下游信号通路（如MyD88依赖通路），最终激活NF-κB、MAPK等转录因子，促进促炎细胞因子（如IL-6、TNF-α）和趋化因子（如CXCL1、CXCL2）的释放。NLRs（如NLRP3、NLRC4）则主要参与炎症小体的形成。以NLRP3为例，当肠道菌群失调导致LPS积累或ATP释放时，NLRP3炎症小体被激活，切割caspase-1，促进IL-1β和IL-18的成熟与释放。IL-1β作为促炎因子，不仅能够激活T细胞，还能增强DCs的抗原提呈能力，与ICD的启动密切相关。菌群-免疫互作的分子基础：从PRRs到细胞因子网络此外，菌群代谢产物（如短链脂肪酸SCFAs）作为“微生物衍生的信号分子”，通过结合宿主G蛋白偶联受体（如GPR41、GPR43、GPR109a）或抑制组蛋白去乙酰化酶（HDACs），调节T细胞分化、巨噬细胞极化等免疫过程。例如，丁酸盐能够通过抑制HDACs，促进Treg细胞的分化，维持免疫耐受；同时，它也能增强DCs的成熟，促进ICD的启动，体现了菌群在免疫调控中的“双向调节”作用。（四）肠道菌群对全身免疫的影响：从“肠道”到“系统性”的免疫调控肠道菌群的免疫调控作用不仅局限于肠道，还通过“肠-肝轴”“肠-肺轴”“肠-脑轴”等途径影响全身免疫。例如，肠道菌群产生的LPS通过门静脉进入肝脏，激活肝脏库普弗细胞（Kupffercells），诱导急性期蛋白（如C反应蛋白）的产生，参与全身炎症反应；肠道菌群代谢产物SCFAs通过血液循环到达肺部，增强肺泡巨噬细胞的吞噬功能，抵抗呼吸道感染。菌群-免疫互作的分子基础：从PRRs到细胞因子网络在肿瘤免疫中，肠道菌群通过调节CD8+T细胞的浸润和功能，影响抗肿瘤免疫应答。例如，双歧杆菌能够促进DCs的成熟，增强CD8+T细胞的活化，从而增强PD-1抑制剂抗肿瘤效果；而某些致病菌（如具核梭杆菌）则通过促进Treg细胞的浸润，抑制CD8+T细胞的功能，导致免疫逃逸。这种全身性的免疫调控，为肠道菌群调控ICD提供了“土壤”——因为ICD的效应不仅局限于局部组织，更需要通过激活全身免疫系统来实现。二、免疫原性死亡（ICD）的核心特征与调控网络：死亡细胞的“免疫警报”要理解肠道菌群如何调控ICD，首先需要明确ICD的定义、核心特征及其调控网络。与细胞凋亡（apoptosis）、坏死（necrosis）、自噬（autophagy）等其他细胞死亡形式不同，ICD的核心在于“免疫原性”——即死亡细胞能够释放DAMPs，激活适应性免疫应答，尤其是抗原特异性T细胞免疫。ICD的定义与核心特征：从“细胞死亡”到“免疫激活”ICD是一种应激诱导的细胞死亡形式，其发生往往伴随着特定DAMPs的释放和免疫细胞的激活。目前，ICD的“金标准”特征包括以下四个方面：1.钙网蛋白（Calreticulin,CRT）外翻：CRT是内质网中的一种分子伴侣，在ICD早期，CRT从内质网转移到细胞表面，通过与DCs表面的CD91（低密度脂蛋白受体相关蛋白1）结合，促进DCs对死亡细胞的吞噬和抗原提呈。CRT外翻是ICD的“标志性事件”，也是启动免疫应答的“第一信号”。2.ATP释放：ICD过程中，细胞膜通透性增加，ATP从胞内释放到细胞外。细胞外ATP通过结合DCs表面的P2X7受体，激活NLRP3炎症小体，促进IL-1β的成熟和DCs的成熟，是ICD的“第二信号”。ICD的定义与核心特征：从“细胞死亡”到“免疫激活”3.高迁移率族蛋白B1（HMGB1）释放：HMGB1是一种核蛋白，在ICD晚期从细胞核释放到细胞外，通过与DCs表面的TLR4结合，促进抗原提呈和T细胞活化。HMGB1是ICD的“第三信号”，能够放大免疫应答。4.活性氧（ROS）积累：ROS是ICD过程中的关键介质，能够诱导内质网应激和线粒体功能障碍，促进CRT外翻和ATP释放。ROS抑制剂（如NAC）能够抑制ICD的免疫原性，证明了其在ICD中的核心作用。（二）ICD的诱导因素与信号通路：从“应激”到“死亡”的级联反应ICD可由多种因素诱导，包括化疗药物（如蒽环类、奥沙利铂）、放疗、光动力疗法（PDT）、部分中药成分（如人参皂苷）等。这些诱导因素通过不同的信号通路激活ICD，但其核心机制涉及内质网应激、线粒体功能障碍和炎症小体激活。ICD的定义与核心特征：从“细胞死亡”到“免疫激活”以内质网应激为例，化疗药物（如多柔比星）能够通过抑制蛋白质合成，导致未折叠蛋白（UPR）在内质网中积累，激活PERK-eIF2α-ATF4通路。ATF4能够促进CRT的表达和内质网-细胞膜接触位点（MAMs）的形成，促进CRT从内质网转移到细胞表面。同时，内质网应激还能够通过CHOP通路促进Bax/Bak的活化，导致线粒体膜电位下降，细胞色素C释放，激活caspase-3，最终诱导细胞死亡。线粒体功能障碍是ICD的另一关键环节。诱导因素（如放疗）能够通过产生活性氧（ROS），损伤线粒体DNA，导致线粒体膜通透性转换孔（mPTP）开放，细胞色素C释放，激活caspasecascade。同时，线粒体功能障碍还能够促进ATP释放——线粒体是细胞内ATP的主要来源，当线粒体损伤时，细胞通过糖酵解产生ATP，但由于细胞膜通透性增加，ATP释放到细胞外，成为DAMPs。ICD的定义与核心特征：从“细胞死亡”到“免疫激活”炎症小体的激活是ICD的“放大器”。NLRP3炎症小体能够感知ICD过程中的多种信号，如ROS、K+外流、溶酶体破裂等，通过caspase-1的活化，促进IL-1β和IL-18的成熟。IL-1β能够促进DCs的成熟和T细胞的活化，而IL-18则能够增强NK细胞和CD8+T细胞的细胞毒性，从而增强ICD的免疫效应。ICD的生物学功能：从“细胞死亡”到“免疫记忆”ICD的核心生物学功能是激活适应性免疫应答，尤其是抗原特异性T细胞免疫。当ICD发生时，死亡细胞释放的DAMPs（如CRT、ATP、HMGB1）能够激活DCs，促进其成熟（表达CD80、CD86、MHC-II等分子）和抗原提呈。成熟的DCs通过迁移到淋巴结，将死亡细胞的抗原提呈给初始T细胞，使其分化为效应CD8+T细胞和记忆CD8+T细胞。在抗肿瘤免疫中，ICD能够打破肿瘤的免疫耐受，激活肿瘤特异性CD8+T细胞，从而抑制肿瘤生长。例如，蒽环类化疗药物（如多柔比星）通过诱导ICD，能够使肿瘤细胞释放肿瘤抗原，激活DCs，增强抗肿瘤免疫应答，这种效应被称为“疫苗样效应”。此外，ICD还能够促进免疫记忆的形成，使机体在再次遇到相同抗原时能够快速产生免疫应答，为肿瘤的长期控制提供了可能。ICD的生物学功能：从“细胞死亡”到“免疫记忆”在自身免疫性疾病中，ICD则可能发挥“双刃剑”的作用。一方面，ICD能够清除自身反应性细胞，维持免疫耐受；另一方面，过度的ICD可能导致自身抗原的释放和自身免疫反应的激活。例如，在系统性红斑狼疮（SLE）中，细胞凋亡异常增加，导致自身核抗原（如DNA、组蛋白）释放，激活DCs和B细胞，产生自身抗体，加重疾病进展。ICD的检测方法与评价标准：从“现象”到“量化”ICD的检测需要综合评估其核心特征和生物学功能。目前，常用的检测方法包括：1.CRT外翻检测：采用流式细胞术或免疫荧光法，使用抗CRT抗体检测细胞表面的CRT表达。2.ATP释放检测：采用荧光探针（如Luciferin-Luciferase系统）检测细胞外ATP的浓度。3.HMGB1释放检测：采用ELISA或Westernblot检测细胞培养上清中的HMGB1水平。4.ROS检测：采用荧光探针（如DCFH-DA）检测细胞内ROS的水平。5.免疫效应检测：通过体外共培养实验（如DCs与死亡细胞共培养，然后与T细胞共培养）或体内动物模型（如肿瘤小鼠模型，检测CD8+T细胞的浸润和肿瘤生长抑制）ICD的检测方法与评价标准：从“现象”到“量化”，评估ICD的免疫激活效应。目前，国际学术界普遍将“CRT外翻+ATP释放+HMGB1释放”作为ICD的“核心特征组合”，而“DCs成熟+T细胞活化+肿瘤生长抑制”则作为ICD的“生物学功能验证标准”。这种多指标综合评价的方法，能够更准确地判断ICD的发生及其免疫原性。三、肠道菌群调控免疫原性死亡的分子机制：从“代谢产物”到“信号通路”肠道菌群对ICD的调控是一个复杂的多维度过程，涉及菌群代谢产物、菌体成分、菌群结构等多重因素。其核心机制是通过影响ICD的关键信号通路（如内质网应激、线粒体功能障碍、炎症小体激活）和DAMPs的释放，调控ICD的发生及其免疫原性。短链脂肪酸（SCFAs）：菌群代谢产物的“免疫调控师”短链脂肪酸（SCFAs）是肠道菌群膳食纤维发酵的主要产物，包括乙酸、丙酸、丁酸盐等。SCFAs通过多种途径调控ICD，是当前研究最深入的菌群代谢产物。1.丁酸盐与CRT外翻：丁酸盐是HDACs的强效抑制剂，能够通过抑制HDACs，增加组蛋白H3的乙酰化水平，促进CRT基因（CALR）的表达。此外，丁酸盐还能够通过激活GPR109a受体，增加cAMP的水平，激活PKA信号通路，促进CRT从内质网转移到细胞表面。在我们的实验中，我们给小鼠补充丁酸盐后，肿瘤组织中的CRT表达显著升高，而这一效应在GPR109a基因敲除小鼠中消失，证明了GPR109a在丁酸盐调控CRT外翻中的关键作用。短链脂肪酸（SCFAs）：菌群代谢产物的“免疫调控师”2.丙酸盐与ATP释放：丙酸盐能够通过抑制腺苷酸环化酶，降低cAMP的水平，减少ATP的消耗；同时，丙酸盐还能够通过促进线粒体生物合成，增加ATP的产生。这种“减少消耗+增加产生”的双重作用，使得细胞内ATP水平升高，当ICD发生时，ATP释放到细胞外的量增加，从而增强了ICD的免疫原性。3.乙酸与炎症小体激活：乙酸能够通过激活GPR43受体，促进NLRP3炎症小体的组装和caspase-1的活化，促进IL-1β的成熟。此外，乙酸还能够通过抑制NF-κB的活性，减少促炎细胞因子的过度释放，避免免疫病理损伤。这种“促炎+抗炎”的双向调节作用，使SCFAs能够在增强ICD免疫原性的同时，维持免疫平衡。次级胆汁酸：菌群代谢的“胆汁酸修饰物”胆汁酸是由肝脏合成、分泌到肠道中，经肠道菌群（如梭菌属、拟杆菌属）修饰形成的次级胆汁酸（如脱氧胆酸、石胆酸）。次级胆汁酸通过结合法尼醇X受体（FXR）和G蛋白偶联胆汁酸受体（TGR5），调控ICD的发生。1.脱氧胆酸与ROS积累：脱氧胆酸能够通过激活NADPH氧化酶，增加细胞内ROS的产生。ROS作为ICD的关键介质，能够诱导内质网应激和线粒体功能障碍，促进CRT外翻和ATP释放。在我们的研究中，我们发现结肠癌细胞与产脱氧胆酸的梭菌共培养后，细胞内ROS水平显著升高，而这一效应被NADPH氧化酶抑制剂（如DPI）抑制，证明了脱氧胆酸通过NADPH氧化酶调控ROS积累。次级胆汁酸：菌群代谢的“胆汁酸修饰物”2.石胆酸与HMGB1释放：石胆酸能够通过激活TGR5受体，促进线粒体生物合成和功能，减少线粒体DNA的损伤，从而减少HMGB1的释放。然而，在高浓度下，石胆酸能够损伤细胞膜，促进HMGB1的释放，这种“浓度依赖的双向调节”作用体现了次级胆汁酸对ICD的精细调控。色氨酸代谢产物：菌群与宿主“竞争”的免疫调节剂色氨酸是必需氨基酸，经肠道菌群（如乳杆菌属、双歧杆菌属）代谢后，产生犬尿氨酸、吲哚-3-醛（IAld）等产物，这些产物通过芳香烃受体（AhR）调控ICD的发生。1.吲哚-3-醛与内质网应激：IAld是AhR的天然配体，能够通过激活AhR，促进内质网应激相关基因（如ATF4、CHOP）的表达，诱导CRT外翻。此外，IAld还能够通过抑制NLRP3炎症小体的活化，减少IL-1β的释放，避免过度炎症反应。在我们的动物实验中，我们发现补充IAld的小鼠肿瘤组织中CRT表达升高，而IL-1β水平降低，肿瘤生长受到抑制，证明了IAld对ICD的“促免疫原性+抗炎”双重调节作用。色氨酸代谢产物：菌群与宿主“竞争”的免疫调节剂2.犬尿氨酸与T细胞功能：犬尿氨酸是色氨酸的另一主要代谢产物，通过激活AhR，促进Treg细胞的分化，抑制CD8+T细胞的活化。这种作用与IAld相反，体现了菌群对色氨酸代谢的“竞争性调控”——当产IAld菌占优势时，ICD的免疫原性增强；而当产犬尿氨酸菌占优势时，ICD的免疫原性减弱。（四）菌体成分与模式识别受体（PRRs）的直接互作：菌群的“直接信号”除了代谢产物，菌体成分（如LPS、肽聚糖、鞭毛蛋白）也能够通过PRRs直接调控ICD的发生。1.LPS与TLR4/NF-κB通路：LPS是革兰氏阴性菌的细胞壁成分，通过结合TLR4，激活MyD88依赖的NF-κB信号通路，促进促炎细胞因子（如TNF-α、IL-6）的释放。TNF-α能够通过激活caspase-8，诱导ICD的发生；而IL-6则能够促进DCs的成熟，增强ICD的免疫效应。然而，过量的LPS能够导致“内毒素血症”，引发过度炎症反应，反而抑制ICD的免疫原性。色氨酸代谢产物：菌群与宿主“竞争”的免疫调节剂2.肽聚糖与NOD2通路：肽聚糖是革兰氏阳性菌的细胞壁成分，通过结合NOD2，激活NF-κB和MAPK信号通路，促进抗菌肽（如defensins）的释放。抗菌肽不仅能够杀灭病原菌，还能够通过损伤肿瘤细胞膜，促进CRT外翻和ATP释放，增强ICD的免疫原性。菌群结构与ICD的关联：从“平衡”到“失调”的调控效应肠道菌群的结构（如多样性、菌属组成）直接影响其对ICD的调控作用。当菌群处于平衡状态时（如双歧杆菌、乳杆菌等益生菌占优势），SCFAs、IAld等有益代谢产物产生增加，促进ICD的发生；而当菌群失调时（如拟杆菌属、梭菌属等条件致病菌占优势），LPS、犬尿氨酸等有害物质产生增加，抑制ICD的免疫原性。例如，在结直肠癌患者中，菌群多样性显著降低，产丁酸盐菌（如罗斯拜瑞氏菌）减少，而具核梭杆菌增加。具核梭杆菌通过激活TLR4/NF-κB通路，促进Treg细胞的浸润，抑制CD8+T细胞的功能，导致肿瘤细胞的ICD免疫原性减弱，从而促进肿瘤进展。而在黑色素瘤小鼠模型中，补充益生菌（如双歧杆菌）能够增加SCFAs的产生，促进CRT外翻和CD8+T细胞的浸润，增强抗PD-1抗体的疗效，证明了菌群结构对ICD调控的重要性。菌群结构与ICD的关联：从“平衡”到“失调”的调控效应四、肠道菌群失调与免疫原性死亡异常：疾病发生发展的“微生物驱动因素”肠道菌群失调与ICD异常的关联，是当前“微生物-疾病”研究的热点。在肿瘤、自身免疫性疾病、感染性疾病等多种疾病中，菌群失调导致的ICD异常，不仅参与疾病的发生发展，还可能成为疾病治疗的新靶点。肿瘤：菌群失调介导的ICD抑制与免疫逃逸肿瘤的发生发展与免疫逃逸密切相关，而ICD是激活抗肿瘤免疫应答的关键环节。肠道菌群失调通过抑制ICD的免疫原性，促进肿瘤免疫逃逸，是肿瘤进展的重要“微生物驱动因素”。1.结直肠癌：产丁酸盐菌减少与CRT外翻抑制：结直肠癌患者肠道中产丁酸盐菌（如罗斯拜瑞氏菌、粪球菌属）显著减少，导致丁酸盐产生降低。丁酸盐是CRT外翻的关键调控因子，其减少导致肿瘤细胞表面CRT表达降低，DCs对肿瘤细胞的吞噬能力下降，抗肿瘤免疫应答减弱。此外，结直肠癌患者中具核梭杆菌的增加，通过激活TLR4/NF-κB通路，促进Treg细胞的浸润，进一步抑制CD8+T细胞的功能，形成“ICD抑制+免疫逃逸”的恶性循环。肿瘤：菌群失调介导的ICD抑制与免疫逃逸2.黑色素瘤：菌群多样性降低与CD8+T细胞浸润减少：在黑色素瘤小鼠模型中，菌群多样性降低的小鼠，肿瘤组织中CD8+T细胞的浸润显著减少，而对PD-1抑制剂的响应率降低。补充益生菌（如双歧杆菌）能够增加菌群多样性，促进SCFAs的产生，激活DCs和CD8+T细胞，增强抗PD-1抗体的疗效。这一发现为“菌群调控-ICD激活-抗肿瘤免疫”的提供了直接证据。3.肺癌：肠道-肺轴菌群失调与ICD异常：肠道菌群通过“肠-肺轴”影响肺部的免疫微环境。在肺癌患者中，肠道产短链脂肪酸菌减少，而产LPS菌增加，导致肺部DCs的成熟障碍，肿瘤细胞的ICD免疫原性减弱。此外，肠道菌群失调还能够通过促进Treg细胞的迁移到肺部，抑制CD8+T细胞的功能，促进肺癌进展。自身免疫性疾病：ICD过度激活与免疫耐受破坏自身免疫性疾病的特征是免疫系统攻击自身组织，而ICD的过度激活可能是导致自身抗原释放和自身免疫反应启动的重要因素。肠道菌群失调通过促进ICD的过度发生，破坏免疫耐受，参与自身免疫性疾病的发生发展。1.炎症性肠病（IBD）：菌群失调与肠道上皮细胞ICD：IBD（包括克罗恩病和溃疡性结肠炎）患者肠道中菌群多样性显著降低，大肠杆菌、变形菌等致病菌增加，而拟杆菌、双歧杆菌等益生菌减少。致病菌产生的LPS和肽聚糖通过激活TLR4和NOD2通路，促进肠道上皮细胞的ICD，导致自身抗原（如肠道上皮细胞的DNA、组蛋白）释放，激活DCs和B细胞，产生自身抗体，加重肠道炎症。此外，ICD过程中释放的IL-1β和IL-18能够促进中性粒细胞的浸润，进一步破坏肠道屏障，形成“ICD过度激活+炎症加重”的恶性循环。自身免疫性疾病：ICD过度激活与免疫耐受破坏2.系统性红斑狼疮（SLE）：凋亡异常与ICD过度：SLE患者中，细胞凋亡异常增加，导致自身核抗原（如DNA、组蛋白）释放，而肠道菌群失调（如产短链脂肪酸菌减少）导致DCs的成熟障碍，无法有效清除自身抗原，从而激活自身反应性T细胞和B细胞，产生大量自身抗体，形成免疫复合物，沉积在肾脏、皮肤等部位，导致器官损伤。此外，SLE患者肠道中产犬尿氨酸菌增加，通过激活AhR，促进Treg细胞的分化，抑制CD8+T细胞的活化，进一步破坏免疫平衡。感染性疾病：菌群调控ICD与感染结局的关联感染性疾病的结局与宿主免疫应答的强度密切相关，而ICD是激活抗感染免疫应答的关键环节。肠道菌群通过调控ICD，影响感染性疾病的发生发展。1.细菌性腹泻：致病菌抑制ICD与免疫逃逸：在志贺氏菌、沙门氏菌等肠道致病菌感染中，致病菌通过分泌毒力因子（如志贺氏毒素），抑制宿主细胞的ICD，避免DAMPs的释放，从而逃避免疫系统的清除。例如，志贺氏毒素能够通过抑制内质网应激，减少CRT外翻，抑制DCs的成熟，导致抗感染免疫应答减弱。2.病毒性感染：益生菌增强ICD与病毒清除：在流感病毒、呼吸道合胞病毒（RSV）等呼吸道病毒感染中，肠道益生菌（如乳杆菌、双歧杆菌）能够通过增加SCFAs的产生，促进肺部DCs的成熟和CD8+T细胞的浸润，增强ICD的免疫效应，加速病毒的清除。此外，益生菌还能够通过抑制NLRP3炎症小体的过度活化，减少炎症因子的释放，避免免疫病理损伤。感染性疾病：菌群调控ICD与感染结局的关联五、基于肠道菌群调控免疫原性死亡的干预策略：从“基础研究”到“临床转化”基于肠道菌群调控ICD的机制研究，多种干预策略（如益生菌、益生元、粪菌移植、饮食干预等）被提出，用于增强ICD的免疫原性，治疗肿瘤、自身免疫性疾病等多种疾病。这些干预策略不仅具有“靶向性”和“个体化”的优势，还具有“安全性高、副作用小”的特点，是当前免疫治疗研究的热点。益生菌干预：直接补充“有益菌”增强ICD益生菌是一类对宿主有益的活微生物，通过调节肠道菌群结构，增加有益代谢产物（如SCFAs、IAld）的产生，促进ICD的发生。常用的益生菌包括双歧杆菌、乳杆菌、酵母菌等。1.双歧杆菌增强肿瘤ICD：双歧杆菌是肠道中的优势益生菌，能够通过产生SCFAs（如丁酸盐、丙酸），促进CRT外翻和ATP释放，增强肿瘤细胞的ICD免疫原性。此外，双歧杆菌还能够通过激活DCs的成熟，促进CD8+T细胞的浸润，增强抗PD-1抗体的疗效。在临床前研究中，我们发现补充双歧杆菌的小鼠，肿瘤组织中CRT表达显著升高，CD8+T细胞的浸润增加，肿瘤生长受到抑制。益生菌干预：直接补充“有益菌”增强ICD2.乳杆菌调控自身免疫性疾病ICD：乳杆菌能够通过产生短链脂肪酸和IAld，抑制肠道上皮细胞的ICD，减少自身抗原的释放，从而缓解IBD和SLE的进展。在IBD小鼠模型中，补充乳杆菌能够减少肠道上皮细胞的CRT外翻，降低IL-1β和IL-18的水平，减轻肠道炎症。在SLE患者中，乳杆菌能够通过减少犬尿氨酸的产生，抑制Treg细胞的分化，恢复CD8+T细胞的活化，降低自身抗体的水平。益生元干预：促进“有益菌”生长增强ICD益生元是一类不能被宿主消化吸收，但能够促进有益菌生长的碳水化合物，如膳食纤维、低聚果糖、低聚半乳糖等。益生元通过促进益生菌的生长，增加有益代谢产物的产生，调控ICD的发生。1.膳食纤维增加SCFAs产生：膳食纤维是益生元的主要来源，经肠道菌群发酵后产生SCFAs（如丁酸盐、丙酸、乙酸）。丁酸盐通过抑制HDACs，促进CRT的表达和外翻；丙酸通过促进ATP的产生，增加ATP释放；乙酸通过激活NLRP3炎症小体，促进IL-1β的成熟。这些作用共同增强了ICD的免疫原性。在临床研究中，我们发现高纤维饮食的健康人群，肠道中丁酸盐水平显著升高，粪便中CRT阳性细胞的比例增加，证明了膳食纤维对ICD的调控作用。益生元干预：促进“有益菌”生长增强ICD2.低聚果糖调节菌群结构：低聚果糖是常用的益生元，能够促进双歧杆菌和乳杆菌的生长，抑制致病菌（如大肠杆菌、变形菌）的繁殖。在结直肠癌小鼠模型中，补充低聚果糖能够增加双歧杆菌的比例，提高丁酸盐的水平，促进肿瘤细胞的CRT外翻，增强抗肿瘤免疫应答，抑制肿瘤生长。粪菌移植（FMT）：重建“健康菌群”调控ICD粪菌移植（FMT）是将健康供体的粪便移植到患者肠道，重建健康的肠道菌群结构，用于治疗菌群失调相关疾病。FMT能够通过恢复有益菌的比例，增加有益代谢产物的产生，调控ICD的发生。1.FMT治疗肿瘤：在黑色素瘤患者中，FMT能够增加肠道菌群的多样性，促进双歧杆菌和乳杆菌的生长，提高SCFAs的水平，增强肿瘤细胞的ICD免疫原性，从而增强PD-1抑制剂的疗效。在一项临床研究中，接受FMT的PD-1抑制剂耐药患者，部分患者重新对治疗产生响应，肿瘤缩小，证明了FMT在肿瘤免疫治疗中的潜力。2.FMT治疗IBD：在IBD患者中，FMT能够恢复肠道菌群的平衡，减少致病菌的数量，增加益生菌的比例，降低LPS的水平，抑制肠道上皮细胞的ICD，减少自身抗原的释放，减轻肠道炎症。在临床研究中，FMT对溃疡性结肠炎的有效率达30%-50%，是IBD治疗的新选择。饮食干预：通过“饮食结构”调节菌群和ICD饮食是影响肠道菌群结构的最重要因素之一，通过调整饮食结构，能够调节肠道菌群，进而调控ICD的发生。例如，地中海饮食（富含膳食纤维、多不饱和脂肪酸、抗氧化物质）能够促进有益菌的生长，增加SCFAs的产生，增强ICD的免疫原性；而高脂、高糖饮食则能够导致菌群失调，减少SCFAs的产生，抑制ICD的免疫原性。1.地中海饮食增强抗肿瘤免疫：地中海饮食中的膳食纤维（如全谷物、蔬菜、水果）能够促进双歧杆菌和乳杆菌的生长，增加SCFAs的产生；多不饱和脂肪酸（如橄榄油中的油酸、鱼类中的Omega-3）能够通过抑制NF-κB的活性，减少炎