肠道菌群平衡肿瘤免疫微环境机制

肠道菌群平衡肿瘤免疫微环境机制演讲人2026-01-10

CONTENTS肠道菌群平衡肿瘤免疫微环境机制肠道菌群与肿瘤免疫微环境的基础特征肠道菌群平衡调控肿瘤免疫微环境的核心机制肠道菌群平衡的临床转化：从机制到应用挑战与展望：菌群-免疫研究的未来方向总结：肠道菌群——肿瘤免疫微环境的“隐形调控者”目录01ONE肠道菌群平衡肿瘤免疫微环境机制

肠道菌群平衡肿瘤免疫微环境机制1.引言：肠道菌群与肿瘤免疫微环境的交叉视角作为一名长期从事肿瘤免疫与肠道微环境交叉领域的研究者，我深刻体会到人体生态系统的高度复杂性——肠道作为最大的“微生物器官”，其菌群稳态不仅关乎消化、代谢等基础生理功能，更通过“肠-轴”网络与远端肿瘤部位的免疫微环境（TumorImmuneMicroenvironment,TIME）形成精密对话。近年来，随着微生物组学与肿瘤免疫研究的深度融合，越来越多证据表明：肠道菌群的失衡（dysbiosis）可通过代谢、免疫、屏障等多维度途径重塑TIME，进而影响肿瘤的发生、发展及治疗响应。

肠道菌群平衡肿瘤免疫微环境机制本文旨在以行业研究者的视角，系统梳理肠道菌群平衡调控TIME的核心机制，从基础科学认知到临床转化启示，逐步揭示“菌群-免疫-肿瘤”三角互动的深层逻辑。正如我在实验中反复验证的：当无菌小鼠移植特定菌群后，肿瘤浸润淋巴细胞的组成与功能会发生显著改变——这一现象不仅启发了我们对菌群免疫调控潜力的思考，更指向肿瘤防治中“微环境重塑”的新策略。02ONE肠道菌群与肿瘤免疫微环境的基础特征

1肠道菌群的“动态平衡”与核心功能肠道菌群是寄居在人体消化道内的微生物总称，包含细菌、真菌、病毒等，其中以细菌为主（约10¹³-10¹⁴个），涉及厚壁菌门（Firmicutes）、拟杆菌门（Bacteroidetes）、变形菌门（Proteobacteria）等10余个门类。其“动态平衡”依赖于宿主遗传、饮食结构、生活方式、药物使用等多因素调控，核心功能包括：-代谢功能：分解膳食纤维产生短链脂肪酸（SCFAs）、维生素等代谢产物；参与胆汁酸、氨基酸的代谢转化；-屏障功能：通过黏附肠道上皮、促进黏液分泌维持肠黏膜屏障完整性，防止病原菌入侵；

1肠道菌群的“动态平衡”与核心功能-免疫教育：在出生后免疫系统发育中发挥“训练”作用，诱导免疫耐受与炎症应答的动态平衡。值得注意的是，菌群的“平衡”并非绝对的数量均等，而是“功能协同”——例如，厚壁菌门中的产SCFAs菌（如Faecalibacteriumprausnitzii）与拟杆菌门中的共生菌通过代谢互补维持肠道稳态，而条件致病菌（如Enterobacteriaceae）的过度增殖则可能导致失衡。

2肿瘤免疫微环境的“多维度构成”0504020301TIME是肿瘤细胞与免疫细胞、基质细胞、细胞因子、趋化因子等相互作用形成的复杂生态系统，其核心特征包括：-免疫细胞异质性：抗肿瘤免疫效应细胞（如CD8⁺T细胞、NK细胞）与免疫抑制细胞（如Treg细胞、MDSCs、M2型巨噬细胞）的动态平衡；-细胞因子网络：促炎因子（如IFN-γ、TNF-α）与抗炎因子（如IL-10、TGF-β）的博弈；-代谢微环境：葡萄糖、氨基酸、脂质等代谢物的竞争与重编程，影响免疫细胞功能；-基质屏障：癌症相关成纤维细胞（CAFs）、细胞外基质（ECM）构成的物理与生化屏障，限制免疫细胞浸润。

2肿瘤免疫微环境的“多维度构成”TIME的“冷/热”表型（免疫浸润程度）直接决定肿瘤对免疫检查点抑制剂（ICIs）等治疗的响应——而肠道菌群，正是通过调控TIME的“冷热转化”成为关键干预靶点。03ONE肠道菌群平衡调控肿瘤免疫微环境的核心机制

肠道菌群平衡调控肿瘤免疫微环境的核心机制肠道菌群对TIME的影响并非单一途径，而是通过代谢产物、免疫细胞、信号通路等多维度网络实现“远程调控”。结合本团队近年的实验数据与文献回顾，其核心机制可归纳为以下四方面：

1代谢产物介导的免疫细胞代谢与功能重编程肠道菌群代谢产物是连接菌群与免疫系统的“化学信使”，其中研究最深入的是短链脂肪酸（SCFAs）、色氨酸代谢产物与次级胆汁酸。3.1.1短链脂肪酸（SCFAs）：免疫细胞的“能量调节器”SCFAs（乙酸、丙酸、丁酸）是膳食纤维经肠道厌氧菌发酵的主要产物，通过以下机制调控TIME：-Treg细胞诱导：丁酸可通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC），增强Foxp3基因表达，促进肠道及肿瘤部位Treg细胞分化。我们在小鼠结肠癌模型中发现，补充丁酸后，肿瘤内Treg细胞比例升高30%，但同时CD8⁺T细胞的细胞毒性功能也显著增强——这提示SCFAs可能通过“平衡促炎与抗炎”发挥双向调节作用；

1代谢产物介导的免疫细胞代谢与功能重编程-巨噬细胞极化：丁酸通过激活G蛋白偶联受体43（GPR43），促进M1型巨噬细胞（促炎）向M2型（抗炎）转化，但适度丁酸可维持M1型巨噬细胞的吞噬与抗原呈递功能；-CD8⁺T细胞功能增强：丙酸作为HDAC抑制剂，可上调CD8⁺T细胞的IFN-γ表达，改善肿瘤微环境的“耗竭状态”。临床数据显示，接受PD-1抑制剂治疗的晚期黑色素瘤患者，其粪便中丁酸含量高者，客观缓解率（ORR）显著高于低丁酸组（45%vs17%）。

1代谢产物介导的免疫细胞代谢与功能重编程1.2色氨酸代谢产物：AhR通路的“免疫开关”色氨酸经肠道菌群代谢可产生吲哚-3-醛（IAld）、吲哚-3-丙酸（IPA）等产物，通过激活芳香烃受体（AhR）调控免疫应答：01-IELs与Th17细胞分化：IAld可激活肠道上皮内淋巴细胞（IELs）的AhR，促进IL-22分泌，维持黏膜屏障完整性，减少细菌易位引发的慢性炎症（慢性炎症是肿瘤发生的重要驱动因素）；02-Treg/Th17平衡：IPA通过AhR促进Treg细胞分化，而拟杆菌属产生的色氨酸酶则竞争色氨酸底物，抑制Th17细胞分化——菌群介导的色氨酸代谢失衡，可能通过Th17/Treg失衡促进肿瘤进展。03

1代谢产物介导的免疫细胞代谢与功能重编程1.3次级胆汁酸：炎症与屏障的“双刃剑”初级胆汁酸（如胆酸）经肠道细菌（如Clostridiumscindens）代谢为次级胆汁酸（如脱氧胆酸DCA），其作用具有浓度依赖性：01-低浓度：激活FXR受体，促进肠上皮细胞紧密连接蛋白（如occludin）表达，维持屏障功能；02-高浓度：通过激活TGR5受体诱导ROS生成，损伤DNA，促进结直肠癌（CRC）发生；同时，DCA可抑制NK细胞活性，削弱抗肿瘤免疫。03

2菌群直接调控免疫细胞的分化与功能除代谢产物外，肠道菌群本身及其组分（如LPS、鞭毛蛋白、细菌DNA）可通过模式识别受体（PRRs）直接激活或抑制免疫细胞。

2菌群直接调控免疫细胞的分化与功能2.1树突状细胞（DCs）的“菌群教育”DCs作为连接先天与适应性免疫的“桥梁”，其抗原呈递功能受菌群深刻影响：-共生菌促进DCs成熟：双歧杆菌（Bifidobacterium）的肽聚糖（PGN）通过TLR2/MyD88通路，促进DCs表面MHC-II与共刺激分子（CD80/CD86）表达，增强T细胞活化能力；-条件致病菌抑制DCs功能：福氏志贺菌（Shigellaflexneri）感染后，DCs通过TLR4诱导IL-10分泌，抑制Th1细胞分化，促进免疫逃逸。

2菌群直接调控免疫细胞的分化与功能2.2T细胞亚群的“菌群依赖性”分化-Th1/Th17细胞：segmentedfilamentousbacteria（SFB）可促进肠道Th17细胞分化，通过IL-17介导的抗肿瘤作用抑制肿瘤生长；但过度活化的Th17细胞也可通过慢性炎症促进肿瘤发生；-Treg细胞：脆弱拟杆菌（Bacteroidesfragilis）的多聚糖A（PSA）通过TLR2诱导Treg细胞分化，维持免疫耐受，抑制抗肿瘤免疫——这一机制在“炎症相关肿瘤”（如CRC）中尤为关键。

2菌群直接调控免疫细胞的分化与功能2.3髓系抑制细胞（MDSCs）的菌群驱动MDSCs是肿瘤免疫抑制的关键细胞，其扩增与功能受菌群调控：-大肠杆菌（Escherichiacoli）：其表达的聚阴离子多糖（Aps）可通过TLR4/MyD88通路，促进MDSCs在肿瘤部位浸润，通过精氨酸酶1（ARG1）耗竭精氨酸，抑制CD8⁺T细胞功能；-益生菌干预：嗜酸乳杆菌（Lactobacillusacidophilus）可降低MDSCs比例，恢复CD8⁺T细胞活性，联合抗PD-1治疗可显著抑制小鼠黑色素瘤生长。

3肠道屏障完整性：菌群-免疫互作的“第一道防线”肠道屏障是防止细菌及其产物易位的关键，屏障破坏会导致“细菌易位-慢性炎症-肿瘤免疫抑制”的恶性循环。

3肠道屏障完整性：菌群-免疫互作的“第一道防线”3.1菌群失衡与屏障损伤-致病菌过度增殖：产气荚膜梭菌（Clostridiumperfringens）产生的毒素可破坏紧密连接，增加肠黏膜通透性，导致LPS等细菌产物进入循环，激活全身性炎症；-有益菌缺失：阿克曼菌（Akkermansiamuciniphila）可通过降解黏蛋白促进黏液层更新，维持屏障完整性。其丰度降低时，黏液层变薄，细菌易位风险增加，TIME中促炎因子（如IL-6、TNF-α）升高，促进肿瘤进展。

3肠道屏障完整性：菌群-免疫互作的“第一道防线”3.2屏障修复的免疫调控作用当肠道屏障受损后，补充益生菌（如乳酸杆菌）或益生元（如低聚果糖）可通过以下途径修复屏障并重塑TIME：01-促进黏蛋白分泌：Akkermansiamuciniphila可刺激肠上皮细胞表达MUC2基因，增强黏液层厚度，减少细菌易位；02-调节上皮间淋巴细胞（IELs）：IELs可通过分泌IL-22促进上皮细胞修复，而菌群可通过激活IELs的AhR通路增强IL-22分泌，形成“屏障修复-免疫激活”的正反馈。03

4菌群介导的全身性免疫调节与肿瘤治疗响应肠道菌群的作用不仅局限于肠道，更通过“肠-肝轴”“肠-瘤轴”等途径影响远端TIME，并决定肿瘤治疗的疗效。

4菌群介导的全身性免疫调节与肿瘤治疗响应4.1免疫检查点抑制剂（ICIs）的“菌群依赖性”ICIs（如抗PD-1/PD-L1抗体）的疗效与肠道菌群密切相关，机制包括：-效应T细胞激活：双歧杆菌（Bifidobacterium）可通过TLR2途径促进DCs成熟，增强CD8⁺T细胞浸润，提高ICIs响应率；-免疫抑制细胞抑制：脆弱拟杆菌（Bacteroidesfragilis）的PSA可减少Treg细胞和MDSCs在肿瘤部位的聚集，逆转免疫抑制微环境。临床研究显示，晚期黑色素瘤患者粪便中富含Akkermansiamuciniphila和双歧杆菌者，抗PD-1治疗的ORR可达55%，而菌群多样性低者ORR仅20%。

4菌群介导的全身性免疫调节与肿瘤治疗响应4.2化疗与放疗的“菌群增敏”化疗药物（如奥沙利铂）和放疗可通过改变菌群组成增强抗肿瘤免疫：-奥沙利铂：可增加肠道革兰氏阳性菌（如Enterococcusfaecalis）丰度，其LPS通过TLR4/NF-κB通路促进DCs成熟，增强Th1应答；-放疗：肠道菌群可调节放射后肠道炎症反应，减少放疗导致的免疫抑制，如益生菌（如枯草芽孢杆菌）可降低放疗后MDSCs比例，改善CD8⁺T细胞功能。

4菌群介导的全身性免疫调节与肿瘤治疗响应4.3菌群作为“生物标志物”预测治疗响应菌群特征已成为肿瘤治疗响应的潜在生物标志物：-结直肠癌：具核梭杆菌（Fusobacteriumnucleatum）高丰度者，对FOLFOX化疗方案响应率降低，且预后较差；-非小细胞肺癌：普氏菌属（Prevotella）丰度高者，抗PD-1治疗响应更佳，可能与Th17/Treg平衡相关。04ONE肠道菌群平衡的临床转化：从机制到应用

肠道菌群平衡的临床转化：从机制到应用基于上述机制，调节肠道菌群已成为肿瘤免疫治疗的新策略，但目前仍面临挑战与机遇。

1益生菌/益生元/合生元的干预策略-益生菌：特定菌株（如Lactobacillusrhamnosus、Bifidobacteriumlongum）可通过调节TIME增强ICIs疗效，临床试验显示联合益生菌可使晚期NSCLC患者ORR提高25%；-益生元：低聚果糖、菊粉等可促进产SCFAs菌生长，改善肠道屏障，减少化疗引起的黏膜炎；-合生元：益生菌+益生元组合（如Lactobacillus+菊粉）可协同增强菌群定植能力，在肝癌小鼠模型中显著抑制肿瘤生长。

2粪菌移植（FMT）的“菌群重塑”作用FMT将健康供体的粪便菌群转移至患者肠道，可快速重建菌群平衡，适用于：-ICIs耐药逆转：对PD-1抑制剂耐药的黑色素瘤患者，接受响应者FMT后，部分患者可重新获得治疗响应，伴随瘤内CD8⁺T细胞浸润增加；-抗生素相关菌群失调：化疗后菌群多样性降低，FMT可恢复菌群结构，减少继发感染风险。

3个体化菌群干预的挑战菌群干预需考虑宿主异质性，包括：-遗传背景：宿主MHC-II基因多态性影响菌群-抗原呈递效率；-饮食结构：高纤维饮食可促进产SCFAs菌生长，增强免疫效果；-肿瘤类型与分期：不同肿瘤的TIME特征差异大，需制定“菌群-免疫”联合方案。05ONE挑战与展望：菌群-免疫研究的未来方向

挑战与展望：菌群-免疫研究的未来方向尽管肠道菌群在TIME调控中的作用已明确，但仍存在关键科学问题亟待解决：

1机制层面的“黑箱”-菌群代谢物的时空动态：不同肿瘤部位、不同治疗阶段，菌群代谢物的分布与功能变化尚不清晰；-菌群-免疫互作的网络图谱：需整合多组学数据（宏基因组、代谢组、单细胞测序），构建“菌群-免疫细胞-信号通路”的调控网络。

2临床转化的瓶颈-菌株安全性与标准化：益生菌的菌株特异性、剂量效应、长期安全性需进一步验证；-FMT的质控与伦理：供体筛选、菌液制备、疗效评估的标准化体系尚不完善。

3多学科交叉