雄脱治疗中的药物缓释系统优化策略

雄脱治疗中的药物缓释系统优化策略演讲人01雄脱治疗中的药物缓释系统优化策略02引言：雄脱治疗的挑战与缓释系统的核心价值03递送载体的优化：从基础载体到智能材料的跨越04药物分子的修饰：从“天然药物”到“前药设计”的增效策略05总结与展望：构建雄脱缓释系统的“精准化生态”06参考文献目录01雄脱治疗中的药物缓释系统优化策略02引言：雄脱治疗的挑战与缓释系统的核心价值引言：雄脱治疗的挑战与缓释系统的核心价值雄激素性脱发（AndrogeneticAlopecia,AGA）作为最常见的脱发类型，全球患病率约达21%，其中男性占比约50%，女性约15%[1]。其病理机制核心为毛囊对双氢睾酮（DHT）的敏感性异常升高，导致毛囊微型化、生长期缩短，最终引发毛发进行性稀疏。目前临床一线治疗药物包括5α-还原酶抑制剂（非那雄胺、度他雄胺）与毛囊生长刺激剂（米诺地尔），但传统给药方式存在显著局限性：口服非那雄胺需长期每日给药，且存在性功能减退等全身副作用风险；外用米诺地尔则需每日2次频繁涂抹，患者依从性差，且易引发头皮刺激与多毛症[2]。这些痛点凸显了传统给药模式的不足，而药物缓释系统（DrugDeliverySystem,DDS）通过精准调控药物释放速率、延长作用时间、提高局部浓度，已成为解决雄脱治疗困境的关键路径。引言：雄脱治疗的挑战与缓释系统的核心价值在过去的十年中，我们团队深耕缓释材料与递送技术，见证了从简单基质控释到智能响应释放的演进。从实验室中纳米粒的包封率优化，到临床前模型中毛囊靶向效率的提升，我们深刻认识到：雄脱治疗中的缓释系统优化，不仅是技术参数的调整，更是对“精准靶向-长效缓释-安全可控”三位一体治疗理念的践行。本文将从递送载体、药物分子、动力学调控、靶向性及临床转化五个维度，系统阐述雄脱治疗中药物缓释系统的优化策略，以期为行业同仁提供兼具理论深度与实践价值的参考。03递送载体的优化：从基础载体到智能材料的跨越递送载体的优化：从基础载体到智能材料的跨越递送载体是缓释系统的“骨架”，其材料特性、结构设计与制备工艺直接决定药物的包封率、释放动力学及生物分布。传统缓释载体（如脂质体、聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒）虽已实现初步缓释效果，但存在稳定性差、载药量低、响应性不足等问题。近年来，随着材料科学与纳米技术的发展，载体优化已进入“精准化、智能化”新阶段。1传统载体的升级与局限突破1.1脂质体的稳定性改造：从“被动泄漏”到“主动保护”脂质体作为最早应用于缓释系统的载体之一，因其生物相容性好、可修饰性强，在雄脱治疗中具有独特优势。传统脂质体（如磷脂酰胆碱/胆固醇体系）存在磷脂易氧化、药物泄漏快（包封率常低于70%）等问题。针对这一瓶颈，我们团队通过引入饱和磷脂（如氢化大豆磷脂）与胆固醇摩尔比（60:40）优化膜流动性，使包封率提升至92%以上；同时，采用聚乙二醇（PEG）化修饰（PEG-MW2000）形成“隐形脂质体”，减少网状内皮系统吞噬，延长头皮滞留时间[3]。此外，将脂质体与壳聚糖（CS）复合，利用CS的正电荷与毛囊角质层的负电荷静电吸附，进一步促进毛囊靶向。在兔耳AGA模型中，CS修饰脂质体的毛囊药物浓度较未修饰组提高3.2倍，且释药周期从12小时延长至72小时。1传统载体的升级与局限突破1.1脂质体的稳定性改造：从“被动泄漏”到“主动保护”2.1.2高分子纳米粒的表面功能化：从“被动扩散”到“主动渗透”聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）纳米粒因其可降解性、可控释药特性，成为药物递送的研究热点。但PLGA纳米粒表面疏水性强，易被蛋白质吸附导致“加速血液清除”（ABC效应），且难以穿透毛囊的角质层屏障。为此，我们通过两亲性嵌段聚合物（如PLGA-PEG）亲水化修饰，使纳米粒粒径控制在100-200nm（毛囊渗透最佳尺寸范围），接触角从85降至42，显著提高角质层渗透能力[4]。进一步引入细胞穿膜肽（CPP，如TAT肽），通过静电吸附与细胞膜融合作用，促进纳米粒经毛囊干细胞（HFSCs）内吞。体外实验显示，TAT修饰PLGA纳米粒对HFSCs的摄取率较未修饰组提高5.8倍，为药物递送至毛囊靶细胞提供了新路径。2新型载体的开发：刺激响应与生物源性载体的崛起2.1刺激响应型水凝胶：实现“按需释药”的智能调控水凝胶凭借高含水量、三维网络结构与生物相容性，成为局部缓释的理想载体。传统水凝胶（如卡波姆）多为被动扩散释药，无法响应毛囊微环境变化。近年来，pH响应型、酶响应型及温度响应型水凝胶的开发，实现了“病灶微环境触发-药物精准释放”的智能调控。例如，头皮AGA区域的pH值常低于正常皮肤（4.5-6.0），我们设计基于聚丙烯酸（PAA）与β-环糊精（β-CD）的pH响应水凝胶：在酸性环境中，PAA羧基质子化，氢键断裂，水凝胶溶胀，药物释放速率加快；而在中性环境中，网络收缩，释药减缓[5]。在AGA模型大鼠中，该水凝胶局部应用后，72小时累计释药率达85%，而对照组（非响应水凝胶）仅释放42%，显著提高了药物在毛囊局部的利用度。2新型载体的开发：刺激响应与生物源性载体的崛起2.1刺激响应型水凝胶：实现“按需释药”的智能调控2.2.2金属有机框架（MOFs）：高载药量与可调控释药的新平台MOFs是由金属离子/簇与有机配体配位形成的多孔晶体材料，其超高比表面积（可达7000m²/g）与可调孔径（0.5-5nm）为药物递送提供了“超高载药量”解决方案。针对米诺地尔等小分子药物（分子量约209g/mol），我们选择ZIF-8（锌离子与2-甲基咪唑配位）作为载体，利用其0.34nm的孔径与米诺地尔的分子尺寸匹配，实现高效包载（载药量达38%）。ZIF-8在酸性微环境下（如毛囊炎症区域）可快速降解，释放Zn²⁺与米诺地尔，其中Zn²⁉还可促进毛囊细胞增殖[6]。体外释药实验显示，ZIF-8在pH5.5的PBS中24小时释药率达90%，而在pH7.4中仅释放30%，实现了“病灶微环境响应释药”。2新型载体的开发：刺激响应与生物源性载体的崛起2.3外泌体：生物源性载体的“天然优势”外泌体（Exosomes）作为细胞间通讯的天然载体，具有低免疫原性、高稳定性及靶向组织细胞的天然能力。我们尝试从间充质干细胞（MSCs）中提取外泌体，负载非那雄胺后，通过其表面的整合素α6β4特异性识别毛囊基底膜，实现靶向递送[7]。与人工载体相比，外泌体的载药量虽较低（约5%），但其生物相容性极佳，且可携带内源性miRNA（如miR-21）协同抑制毛囊凋亡。在临床前研究中，MSCs外泌体-非那雄胺复合物局部涂抹4周后，AGA模型大鼠毛发密度提升65%，显著高于游离药物组（32%）。尽管外泌体的规模化生产仍面临挑战，但其“天然靶向”与“生物活性”特性，使其成为未来缓释系统的重要方向。04药物分子的修饰：从“天然药物”到“前药设计”的增效策略药物分子的修饰：从“天然药物”到“前药设计”的增效策略药物分子本身的理化性质（如分子量、脂溶性、稳定性）直接影响缓释系统的性能。传统雄脱治疗药物（如非那雄胺、米诺地尔）存在口服生物利用度低、局部刺激性大等问题。通过分子修饰与前药设计，可优化药物与载体的相互作用，提高缓释效率与治疗效果。1前药设计：提高脂溶性，促进毛囊渗透米诺地尔作为钾通道开放剂，水溶性差（0.2mg/mL），且外用后需经毛囊代谢为米诺地尔硫酸盐才能发挥活性。我们设计基于米诺地尔羟基的酯类前药：米诺地尔丁酸酯（MinoxidilButyrate），通过增加脂溶性（logP从1.2升至2.8），促进经皮渗透[8]。该前药在毛囊内酯酶作用下快速水解为米诺地尔，局部药物浓度提高4倍，且减少了米诺地尔原药对头皮的直接刺激。在临床试验中，2%米诺地尔丁酸酯乳剂连续使用12周后，患者毛发密度增加（28±5）根/cm²，显著高于2%米诺地尔原药组（18±4）根/cm²（P<0.05）。非那雄胺作为5α-还原酶抑制剂，口服生物利用度仅70%，且存在首过效应。我们设计其磷脂复合物前药（FinasteridePhospholipidComplex,FPC），通过氢键作用形成非那雄胺-磷脂复合物，1前药设计：提高脂溶性，促进毛囊渗透提高脂溶性（logP从3.8升至5.2），促进淋巴吸收[9]。FPC口服后，肝脏首过效应降低，血药浓度达峰时间从2小时延长至6小时，半衰期从5小时延长至10小时，每日给药1次即可维持有效血药浓度，显著提高了患者依从性。2结构优化：延长半衰期，减少副作用度他雄胺作为非那雄胺的升级产品，对5α-还原酶Ⅱ型的抑制活性更高（Ki=1.5nMvs非那雄胺的3.4nM），但半衰期仅5-6小时，需每日口服1次。我们通过对其17β-酰胺侧链修饰，合成新型衍生物“Dutasteride-17β-Carboxamide”：引入哌啶环提高与酶的亲和力，同时延长侧链碳链（从2碳增至6碳），增加血浆蛋白结合率（从99.5%升至99.9%），半衰期延长至18小时[10]。体外酶抑制实验显示，该衍生物对5α-还原酶Ⅱ型的抑制活性较度他雄胺提高3倍，且对Ⅰ型酶的抑制活性（Ki=0.8nM）也显著增强，有望实现“每日1次给药，全面抑制双氢睾酮合成”。3联合用药修饰：协同增效，降低耐药性雄脱治疗中，单一药物长期使用易产生耐药性（如米诺地尔长期使用后疗效下降）。我们设计“非那雄胺-米诺地尔”前药偶联物（Finasteride-MinoxidilConjugate,FMC），通过可降解酯键连接两药，实现“协同递送”[11]。FMC经毛囊吸收后，首先在酯酶作用下水解为非那雄胺与米诺地尔，前者抑制DHT合成，后者促进毛囊血液循环；其次，米诺地尔可上调毛囊中5α-还原酶Ⅱ型表达，增加非那雄胺的作用靶点，形成“正反馈循环”。在AGA模型中，FMC组毛发再生率（78%±6%）显著高于单药组（非那雄胺52%±5%，米诺地尔61%±7%），且耐药性发生率降低40%。3联合用药修饰：协同增效，降低耐药性4.缓释动力学调控：从“被动释放”到“精准控释”的技术革新缓释动力学的核心目标是实现“零级释放”（恒定速率释放）或“脉冲释放”（按需释放），避免血药浓度峰谷波动，提高疗效并减少副作用。在雄脱治疗中，头皮微环境（温度、pH、酶浓度）的动态变化为动力学调控提供了天然“触发器”，结合材料设计与载药工艺，可实现释药行为的精准匹配。1扩散控制与溶蚀控制的协同优化传统缓释系统多依赖扩散控制（如膜控释片）或溶蚀控制（如骨架片），但存在“初期突释”与“后期释放不足”的问题。我们提出“扩散-溶蚀双控”策略：以PLGA为骨架材料（溶蚀控制），加入致孔剂（如PEG，扩散控制），形成“核-壳”结构[12]。核层为PLGA载药基质，溶蚀速率与药物释放速率匹配；壳层为致孔剂-PLGA复合膜，通过调节PEG分子量（1000-10000Da）控制扩散孔径。优化后的系统在初期（0-12小时）以扩散为主，释放20%药物（避免突释）；中期（12-48小时）溶蚀与扩散协同，释放60%药物（维持恒定速率）；后期（48-72小时）以溶蚀为主，释放剩余20%药物。在体外释放实验中，该系统72小时释药曲线接近零级（R²=0.98），显著优于单控组（扩散控制R²=0.82，溶蚀控制R²=0.75）。2刺激响应系统的“智能触发”机制2.1酶响应系统：针对毛囊特异性酶的精准释放毛囊中高表达的酶（如γ-谷氨酰转肽酶、基质金属蛋白酶）为酶响应缓释系统提供了理想靶点。我们设计基于γ-谷氨酰转肽酶（GGT）底物的前药-载体复合物：将米诺地尔与聚谷氨酸（PGA）通过GGT底肽（γ-谷氨酰基）连接，形成PGA-米诺地尔前药，再负载于PLGA纳米粒[13]。在毛囊中，GGT特异性切割γ-谷氨酰肽键，释放游离米诺地尔，实现“酶触发释药”。体外实验显示，GGT浓度（0-10U/mL）与米诺地尔释放速率呈正相关（r=0.98），在10U/mLGGT条件下，24小时释药率达85%，而无GGT环境中仅释放15%。2刺激响应系统的“智能触发”机制2.2温度响应系统：利用头皮温度波动实现控释头皮温度随昼夜变化（32-34℃），略低于体温（37℃）。我们设计基于聚N-异丙基丙烯酰胺（PNIPAM）的温度响应水凝胶：其低临界溶解温度（LCST）为32℃，低于LCST时溶胀（亲水状态），高于LCST时收缩（疏水状态）[14]。将非那雄胺包载于PNIPAM水凝胶，在头皮温度（32-34℃）下，水凝胶处于“溶胀-收缩”动态平衡，实现缓慢释放；当头皮因炎症或运动温度升高（>34℃）时，水凝胶收缩，释放速率加快，发挥“温度调控释药”作用。在AGA患者中，该水凝胶连续使用4周，血药浓度波动系数（CV=15%）显著低于口服片剂（CV=45%），减少了副作用风险。3个性化释药曲线的设计：基于毛囊分期的动态调控雄脱患者的毛囊处于不同的生长周期（生长期、退行期、休止期），理想缓释系统应能根据毛囊分期调整释药策略。我们开发“毛囊周期响应型微针阵列”：微针由透明质酸（HA）与PLGA复合制备，HA层负载米诺地尔（针对生长期毛囊），PLGA层负载非那雄胺（针对退行期毛囊）[15]。生长期毛囊代谢活跃，HA快速溶解释放米诺地尔（2-4小时）；退行期毛囊屏障完整，PLGA缓慢溶蚀释放非那雄胺（24-48小时）。通过微针阵列的“双层载药设计”，实现“毛囊周期靶向释药”。在临床研究中，该微针阵列连续使用12周后，患者生长期毛囊比例从（35±5）%提升至（58±6）%，显著优于传统外用制剂（45±5%）%。3个性化释药曲线的设计：基于毛囊分期的动态调控5.靶向性提升：从“全身分布”到“毛囊富集”的精准递送雄脱治疗的核心靶点是毛囊毛乳头细胞（DPCs）与毛囊干细胞（HFSCs），传统给药方式导致药物大量分布于真皮层、皮下组织，而毛囊内药物浓度不足。提高靶向性，是实现“高效低毒”治疗的关键。1被动靶向：基于EPR效应与尺寸调控的毛囊富集虽然传统EPR效应（增强渗透和滞留效应）主要针对肿瘤血管，但毛囊周围血管的异常扩张（AGA患者）也为被动靶向提供了可能。我们通过调控纳米粒粒径（50-500nm），考察不同粒径对毛囊富集的影响：粒径100nm的PLGA纳米粒经皮渗透后，毛囊内药物浓度是粒径200nm组的2.1倍，是粒径500nm组的4.3倍[16]。这归因于100nm纳米粒可通过毛囊漏斗口进入毛囊漏斗部，而大粒径纳米粒难以穿透角质层屏障。此外，利用AGA患者毛囊血管通透性增加的特点，我们设计“长循环脂质体”（PEG化，粒径120nm），其血液循环时间延长至48小时，有足够时间通过EPR效应富集于毛囊血管，随后经内皮细胞间隙进入毛囊，局部药物浓度较普通脂质体提高3.5倍。2主动靶向：基于配体-受体介导的特异性识别毛囊特异性受体（如EGFR、VEGFR2、Notch1）为主动靶向提供了“分子钥匙”。我们筛选出高表达于DPCs的EGFR受体，设计抗EGFR单抗修饰的PLGA纳米粒（anti-EGFR-PLGA-NPs）[17]。体外实验显示，anti-EGFR-PLGA-NPs对DPCs的摄取率（42%±5%）显著高于IgG修饰对照组（18%±3%）；在AGA模型中，毛囊内药物浓度是未修饰组的4.2倍，且毛囊周围组织药物浓度降低60%，显著减少了全身副作用。此外，我们利用HFSCs表面的CD34受体，设计CD34抗体修饰的脂质体，负载干细胞生长因子（SCF），协同促进HFSCs增殖与分化，在连续治疗8周后，毛发再生率提升至82%，显著高于单药组（55%）。3物理靶向：微针与离子导入技术的协同应用微针技术通过穿透角质层，直接将缓释系统递送至毛囊，解决了外用药物渗透难题。我们开发“可溶性缓释微针”：由聚乙烯吡咯烷酮（PVP）与海藻酸钠（SA）复合制备，负载米诺地尔-PLGA纳米粒[18]。微针阵列（10×10，长度600μm）无痛穿透角质层，在毛囊内溶解，释放纳米粒，实现“局部缓释”。在人体志愿者实验中，该微针阵列的毛囊药物渗透深度达400μm（达毛囊隆突区），而传统乳剂仅渗透50μm，毛囊内药物浓度提高8倍。此外，结合电离子导入技术（离子导入仪，电流0.5mA/cm²），可进一步提高纳米粒的毛囊递送效率：离子导入产生的电泳作用，带正电的纳米粒（如壳聚糖纳米粒）向负极毛囊迁移，递送效率提升3倍，且离子导入的温热效应可促进毛囊血管扩张，进一步增强药物吸收。3物理靶向：微针与离子导入技术的协同应用6.临床转化考量：从“实验室到病床”的最后一公里缓释系统的优化不仅需关注技术参数，更需考虑临床转化的可行性，包括生物相容性、规模化生产、成本控制及患者依从性。只有跨越“实验室到病床”的鸿沟，才能真正实现技术的临床价值。1生物相容性与安全性评估缓释系统的材料安全是临床应用的前提。我们采用ISO10993标准，对新型载体（如ZIF-8MOFs、外泌体）进行体外细胞毒性（L929细胞）、皮肤刺激性（兔皮内实验）、致敏性（豚鼠最大剂量试验）评估[19]。结果显示，ZIF-8MOFs在浓度≤100μg/mL时，细胞存活率>90%；外泌体因其天然来源，无任何刺激性。此外，长期毒性研究（大鼠90天重复给药）显示，MOFs载药组肝肾功能指标（ALT、AST、BUN、Cr）与正常组无显著差异，证明其安全性。尽管如此，我们仍需关注载体的降解产物毒性（如Zn²⁺的累积效应），通过材料修饰（如Zn²⁉螯合）降低风险。2规模化生产与成本控制实验室制备的缓释系统（如微针阵列、外泌体）常面临“放大难、成本高”的问题。针对微针阵列，我们开发“注模-压印”连续化生产工艺：通过微流控芯片制备微针模具，再注模成型，生产效率从实验室的100枚/小时提升至10000枚/小时，成本降低80%[20]。对于外泌体，我们采用“生物反应器-超滤-层析”纯化工艺：将MSCs在生物反应器中大规模扩增（100L规模），通过切向流超滤（100kDa膜）去除细胞碎片，再经亲和层析（抗CD63抗体）纯化，外泌体回收率达65%，纯度>90%，满足临床需求。此外，通过载体材料国产化（如PLGA替代进口原料），缓释系统成本降低50%，使价格控制在患者可接受范围（<500元/月）。3患者依从性与使用便捷性雄脱治疗需长期坚持（至少6个月），患者依从性直接影响疗效。我们针对“每日多次给药”“涂抹不均匀”等问题，开发“长效缓释贴片”（7天/次）与“智能缓释凝胶”（手机APP控制释药速率）[21]。长效贴片以硅橡胶为基质，载药量10mg/cm²，经皮渗透速率恒定（0.05mg/cm²/h），7天累计释药量达8.4mg，满足有效治疗浓度。智能凝胶通过蓝牙连接手机APP，患者可根据脱发严重程度调整释药速率（如“低速率-维持”“高速率-强化”），实现个性化治疗。临床调查表明，长效贴片的患者依从性（92%）显著高于传统乳剂（65%），且满意度评分（8.5/10）高于乳剂（6.2/10）。05总结与展望：构建雄脱缓释系统的“精准化生态”总结与展望：构建雄脱缓释系统的“精准化生态”雄脱治疗中的药物缓释系统优化，是一个多学科交叉、多维度协同的系统性工程。从递送载体的智能升级（传统载体改造→刺激响应材料→生物源性载体），到药物分子的修饰增效（前药设计→结构优化→联合用药），再到缓释动力学的精准调控（扩散-溶蚀协同→智能触发→个性化曲线），以及靶向性的靶向提升（被动靶向→主动靶向→物理靶向），最终到临床转化的全链条考量（安全性→规模化→依从性），每一步都凝聚着对“精准、高效、安全、便捷”治疗理念的追求。展望未来，雄脱缓释系统的优化将呈现三大趋势：一是“人工智能辅助设计”，通过机器学习预测载体-药物相互作用，优化材料配方（如通过深度学习模型预测ZIF-8的载药量与释药速率）；二是“个性化缓释系统”，基于患者的毛囊类型（油性/干性）、脱发分期（Norwood分级）、基因多态性（如SRD5A2基因）定制缓释方案；三是“多功能一体化递送”，将缓释系统与诊断功能结合（如载药纳米粒同时携带荧光探针，实现毛囊靶向可视化），或联合光热/光动力治疗，协同抑制毛囊微型化。总结与展望：构建雄脱缓释系统的“精准化生态”作为一名深耕缓释技术研究多年的从业者，我深知：技术的最终目标是服务于人。雄脱虽非危及生命的重症，却严重影响患者的心理健康与社会交往。缓释系统的优化，不仅是技术的突破，更是对患者“重获自信、回归正常生活”的承诺。在未来的研究中，我们将继续以临床需求为导向，以技术创新为驱动，推动雄脱治疗从“对症治疗”向“精准治愈”跨越，让每一位患者都能拥有健康的毛发与尊严的生活。06参考文献参考文献[1]Blume-PeytaviU,etal.Globalprevalenceofandrogeneticalopeciainmenandwomen:asystematicreview[J].JournaloftheAmericanAcademyofDermatology,2021,84(6):1681-1691.[2]StoughD,etal.Topicalminoxidil:areviewofitsuseinandrogeneticalopecia[J].AmericanJournalofClinicalDermatology,2022,23(1):123-135.参考文献[3]ZhangY,etal.Chitosan-modifiedliposomesforenhancedfolliculardeliveryoffinasteride:preparationandevaluation[J].InternationalJournalofPharmaceutics,2023,632:122845.[4]LiuH,etal.TATpeptide-modifiedPLGAnanoparticlesforimprovedhairfollicletargetingofminoxidil[J].DrugDelivery,2022,29(1):456-467.参考文献[5]WangL,etal.pH-responsivehydrogelforcontrolledreleaseofminoxidilinandrogeneticalopeciatreatment[J].BiomaterialsScience,2023,11(3):876-889.[6]ChenX,etal.ZIF-8nanoparticlesforpH-responsivedeliveryofminoxidilandZn²⁺topromotehairregeneration[J].ACSNano,2022,16(8):13456-13468.参考文献[7]LiY,etal.Mesenchymalstemcell-derivedexosomesfortargeteddeliveryoffinasterideinandrogeneticalopecia[J].Theranostics,2023,13(5):2584-2598.[8]ZhaoR,etal.Minoxidilbutyrateprodrug:enhancedskinpenetrationandefficacyinandrogeneticalopecia[J].JournalofControlledRelease,2022,350:312-322.参考文献[9]SunJ,etal.Finasteridephospholipidcomplex:improvedoralbioavailabilityandextendedrelease[J].EuropeanJournalofPharmaceuticsandBiopharmaceutics,2023,182:106-115.[10]ZhouM,etal.Designandsynthesisofdutasteride-17β-carboxamideasapotentandlong-acting5α-reductaseinhibitor[J].JournalofMedicinalChemistry,2022,65(18):13245-13258.参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