非小细胞肺癌MDT：免疫维持治疗策略

非小细胞肺癌MDT：免疫维持治疗策略演讲人01非小细胞肺癌MDT：免疫维持治疗策略非小细胞肺癌MDT：免疫维持治疗策略作为肿瘤多学科团队（MDT）的一员，我始终认为，非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗早已进入“精准化”与“个体化”时代。随着免疫检查点抑制剂（ICI）的问世，NSCLC的治疗格局发生了颠覆性变革，但如何让免疫治疗的获益最大化、持久化，仍是当前临床实践的核心挑战。其中，免疫维持治疗作为“全程管理”的关键环节，其策略的制定需要MDT中各学科的深度协作——从病理科的精准分型、影像学的疗效评估，到肿瘤内科的方案优化、放疗科的区域强化，再到患者管理团队的全程支持，每一个环节都直接影响治疗结局。本文将结合临床实践经验与最新研究证据，系统阐述NSCLCMDT模式下免疫维持治疗的策略、挑战与未来方向。一、免疫维持治疗的背景与理论基础：从“姑息”到“治愈”的必然选择02NSCLC治疗的现状与免疫治疗的突破NSCLC治疗的现状与免疫治疗的突破NSCLC占肺癌总数的85%，其中约70%患者确诊时已为局部晚期（Ⅲ期）或转移性（Ⅳ期）。传统治疗以化疗、放疗为主，但5年生存率长期徘徊在15%-20%。免疫治疗的诞生打破了这一困境：通过阻断PD-1/PD-L1、CTLA-4等免疫检查点，解除肿瘤对免疫系统的抑制，实现“唤醒”自身免疫细胞杀伤肿瘤的目标。KEYNOTE-024、CheckMate-057等研究证实，PD-L1高表达（≥50%）的晚期NSCLC患者，一线单药PD-1抑制剂较化疗可显著延长总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），且安全性更优。然而，初始免疫治疗（无论是单药还是联合化疗）后，仍有40%-60%患者会出现疾病进展，而部分达到疾病控制（CR/PR/SD）的患者，若停止治疗，复发风险仍高达30%-50%。因此，如何通过“维持治疗”延长缓解期、降低复发风险，成为提升长期生存的关键。03免疫维持治疗的理论基础：免疫记忆与持续免疫激活免疫维持治疗的理论基础：免疫记忆与持续免疫激活与化疗的“细胞毒效应”不同，免疫治疗的核心优势在于诱导“免疫记忆”。研究表明，T细胞在清除肿瘤后，会分化为记忆T细胞（包括中央记忆T细胞和效应记忆T细胞），这些细胞可在体内长期存活，当肿瘤细胞再次出现时，能迅速激活并杀伤肿瘤。免疫维持治疗正是基于这一原理：在初始治疗达到疾病控制后，通过低剂量、持续性的免疫刺激，维持免疫系统的“警戒状态”，清除残留肿瘤细胞，预防复发。此外，肿瘤微环境（TME）的动态调控也是重要机制。初始治疗（如化疗、放疗或免疫治疗）可诱导“免疫原性细胞死亡”，释放肿瘤抗原，促进树突状细胞成熟，增强T细胞浸润；而维持治疗则通过持续ICI阻断，防止肿瘤微环境中的免疫抑制性细胞（如Treg细胞、MDSCs）重建，维持抗肿瘤免疫反应。这一“诱导-维持”的动态平衡，是免疫治疗长期获益的基础。免疫维持治疗的理论基础：免疫记忆与持续免疫激活（三）免疫维持治疗的临床需求：从“短期缓解”到“长期生存”的跨越在临床工作中，我们常遇到这样的案例：一位ⅢA期NSCLC患者，术后接受辅助化疗，1年后复发转移；另一位Ⅳ期患者，一线免疫联合化疗后达到PR，但停药6个月后出现脑转移。这些案例提示，治疗的目标不应仅局限于“肿瘤缩小”，更要关注“如何让患者活得久、活得好”。免疫维持治疗的临床需求，本质上是NSCLC治疗理念从“姑息减症”向“慢性病管理”的转变——通过持续、低毒的治疗，将晚期NSCLC转化为“可控慢性病”，提升患者生活质量与长期生存率。二、MDT模式下免疫维持治疗的决策流程：多学科协作的“个体化蓝图”免疫维持治疗的策略制定绝非单一学科的“独角戏”，而是MDT各学科基于患者病情、治疗反应、生物标志物等多维度信息的“集体决策”。以下结合临床实践，梳理MDT模式下免疫维持治疗的标准化决策流程。04初始治疗阶段的全面评估：奠定维持治疗的基础病理科与分子病理科的精准分型病理类型（鳞癌/腺癌/其他）与分子状态是免疫治疗选择的核心依据。MDT中，病理科需明确病理诊断（通过活检或手术标本），并检测PD-L1表达（使用22C3、28-8等抗体，TPS或CPS评分）、驱动基因突变（EGFR、ALK、ROS1、KRAS等）以及肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定（MSI）等生物标志物。例如，驱动基因阳性（如EGFR突变）患者，一线靶向治疗优于免疫治疗，通常不推荐免疫维持；而PD-L1高表达、驱动基因阴性的患者，则是免疫维持的优选人群。影像科的疗效评估与预后分层影像科通过CT、MRI、PET-CT等检查，采用RECIST1.1或iRECIST标准评估初始治疗疗效（CR/PR/SD/PD）。对于达到SD及以上的患者，需进一步评估肿瘤负荷、缓解深度（如PR后肿瘤缩小幅度）及转移部位（如是否为寡转移）。研究显示，初始治疗后肿瘤负荷低（如SD且病灶缩小≥30%）的患者，免疫维持治疗的获益更显著。此外，影像科还需关注特殊部位病灶（如脑膜转移、骨转移），为后续局部治疗（如放疗）与全身治疗的协同提供依据。肿瘤内科的初始治疗方案选择基于患者分期（Ⅲ期/Ⅳ期）、PS评分、生物标志物等，肿瘤内科制定初始治疗方案：-Ⅲ期不可切除NSCLC：同步放化疗后，推荐度伐利尤单抗（PD-L1抑制剂）维持治疗（PACIFIC研究），可显著延长PFS（17.2个月vs5.6个月）和OS（47.5个月vs29.1个月）；-Ⅳ期驱动基因阴性患者：PD-L1≥50%，可选帕博利珠单抗单药一线治疗；PD-L11%-49%，可选帕博利珠单抗+化疗或阿替利珠单抗+化疗+贝伐珠单抗（IMpower150研究）；PD-L1<1%，化疗±贝伐珠单抗为基础，后续是否免疫维持需综合评估。05维持治疗启动时机与药物选择的MDT共识启动时机的决策：何时开始“维持”？-Ⅲ期患者：同步放化疗后4-6周，若未出现进展且不耐受毒性，即可启动免疫维持（如PACIFIC研究中的“巩固治疗”模式）；-Ⅳ期患者：一线免疫联合化疗/单药治疗4-6周期后，达到CR/PR/SD，且毒性可控（≥3级不良反应恢复至≤1级），可考虑维持治疗。对于PR患者，若初始治疗中肿瘤负荷下降显著（如缩小≥50%），维持治疗获益更明确；对于SD患者，需结合肿瘤动力学（如是否持续缩小）和生物标志物（如PD-L1表达动态变化）综合判断。药物选择的MDT考量：单药还是联合？何种ICI？-Ⅲ期不可切除NSCLC：PACIFIC研究确立度伐利尤单抗（15mg/kg，每3周1次，最多12个月）为标准“巩固治疗”方案，MDT需评估患者是否合并自身免疫病（如活动性红斑狼疮）、间质性肺病（ILD）等禁忌症；-Ⅳ期患者：-PD-L1≥50%，且一线单药PD-1抑制剂达到PR/SD，可继续原药维持（如帕博利珠单抗200mg，每3周1次，至疾病进展或不可耐受毒性）；-PD-L11%-49%，一线免疫联合化疗达到SD及以上，可考虑PD-1/PD-L1抑制剂单药维持（如阿替利珠单抗840mg，每2周1次），或联合抗血管生成药物（如贝伐珠单抗，IMpower150研究显示可延长PFS）；药物选择的MDT考量：单药还是联合？何种ICI？-TMB高（≥10个/Mb）的患者，可考虑纳武利尤单抗+伊匹木单抗双免疫联合维持（CheckMate-227研究），但需关注免疫相关不良反应（irAEs）风险。特殊人群的MDT个体化调整-老年患者（≥75岁）：需评估合并症（如心脑血管疾病、慢性肾病）和PS评分，优先选择低毒性方案（如PD-1抑制剂单药，避免联合化疗增加骨髓抑制风险）；-肝肾功能不全患者：根据药物说明书调整剂量（如帕博利珠单抗在轻度肾功能不全中无需调整，中重度需慎用）；-合并自身免疫病患者：活动性自身免疫病（如类风湿关节炎、炎症性肠病）患者，免疫治疗可能诱发疾病复发，需风湿科、消化科等多学科评估，若病情稳定且小剂量免疫抑制剂控制可考虑，否则需谨慎。06治疗过程中的动态监测与MDT协作治疗过程中的动态监测与MDT协作免疫维持治疗是一个动态调整的过程，MDT需通过定期随访（每8-12周）密切监测疗效与毒性，及时优化方案。疗效监测：影像与生物标志物的结合-影像学检查：每8-12周行CT或MRI评估，采用RECIST1.1或iRECIST标准判断疾病进展（PD）。对于疑似进展但临床症状稳定的“假性进展”（irRC标准），建议2-4周后复查影像，避免过早停药；-生物标志物动态监测：外周血循环肿瘤DNA（ctDNA）可早于影像学发现复发（提前3-6个月），MDT中可通过液体活检监测ctDNA水平，指导维持治疗是否继续；此外，PD-L1表达可能随治疗动态变化，若初始PD-L1低表达但治疗中持续升高，可考虑继续免疫维持。毒性管理：多学科协作应对irAEs免疫治疗的irAEs（如肺炎、肝炎、内分泌疾病等）具有“延迟性、多样性、异质性”特点，需多学科协作管理：-肺炎（发生率5%-10%）：影像科需与呼吸科共同鉴别肿瘤进展与irAE肺炎，通过支气管镜灌洗液、肺活检明确诊断，一旦确诊（≥2级），需暂停ICI并给予糖皮质激素（如甲泼尼龙1-2mg/kg/d）；-内分泌疾病（如甲状腺功能减退、肾上腺皮质功能减退）：内分泌科需定期监测甲状腺功能、皮质醇水平，给予激素替代治疗；-皮肤毒性（如皮疹、瘙痒）：皮肤科可外用糖皮质激素或口服抗组胺药，严重时（≥3级）需暂停ICI。患者支持：心理与营养的全程干预肿瘤患者常伴焦虑、抑郁等心理问题，以及营养不良（发生率20%-40%），MDT中的心理科、营养科需介入：在右侧编辑区输入内容-心理支持：通过认知行为疗法、正念减压等缓解患者对“复发”的恐惧，提高治疗依从性；在右侧编辑区输入内容三、不同人群的免疫维持治疗策略：从“群体证据”到“个体化实践”NSCLC患者的异质性决定了免疫维持治疗需“量体裁衣”。以下结合MDT经验，针对不同分期、分子特征、疗效人群的免疫维持策略进行细化。（一）Ⅲ期不可切除NSCLC：以“PACIFIC模式”为核心，探索新辅助后的维持-营养支持：制定个体化饮食方案（如高蛋白、高维生素饮食），必要时口服营养补充剂或肠内营养支持，维持患者体力状态，确保治疗连续性。在右侧编辑区输入内容同步放化疗后的免疫巩固治疗PACIFIC研究奠定了度伐利尤单抗在Ⅲ期不可切除NSCLC中的地位：同步放化疗后，度伐利尤单抗维持治疗显著改善PFS（17.2个月vs5.6个月，HR=0.55）和OS（47.5个月vs29.1个月，HR=0.71）。MDT需关注：-放疗剂量：通常为60Gy/30次，若放疗剂量不足（如50Gy）或同步化疗方案含顺铂（而非卡铂），可能影响疗效，需加强随访；-排除标准：活动性自身免疫病、未控制的胸腔积积液、ILD病史等患者，需避免使用度伐利尤单抗。新辅助免疫治疗后的维持策略对于可手术的Ⅲ期NSCLC，新辅助免疫治疗（如帕博利珠单抗+化疗）可提高手术切除率和病理缓解率（pCR）。MDT需讨论：-术后维持：若新治疗后达到pCR或主要病理缓解（MPR），是否需术后免疫维持？目前CheckMate-816研究显示，新辅助免疫联合化疗后，术后继续相同ICI维持可探索性延长PFS，但需更多Ⅲ期证据；-转化为可切除后的维持：对于初始不可切除，经新辅助治疗后转为可切除的患者，术后是否需维持？MDT需结合手术病理（如淋巴结转移情况、切缘状态）和生物标志物综合判断。（二）Ⅳ期驱动基因阴性NSCLC：基于PD-L1分层的个体化选择新辅助免疫治疗后的维持策略1.PD-L1≥50%：单药维持的“优选人群”KEYNOTE-024研究证实，帕博利珠单抗单药一线治疗PD-L1≥50%的晚期NSCLC，较化疗显著延长OS（30.0个月vs14.2个月，HR=0.60）。对于达到PR/SD的患者，继续帕博利珠单抗维持（200mg，每3周1次）是标准选择。MDT需关注：-耐药监测：约30%患者在治疗1-2年后出现原发性或继发性耐药，需通过ctDNA、影像学早期发现，及时更换为化疗或联合抗血管生成药物；-长期毒性：单药PD-1抑制剂irAEs发生率较低（约10%-15%），但需警惕内分泌系统毒性（如甲状腺功能减退）的延迟发生。新辅助免疫治疗后的维持策略2.PD-L11%-49%：联合治疗后的“维持抉择”IMpower150研究显示，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗（“ABCP方案”）一线治疗PD-L1任意表达的晚期NSCLC，中位PFS显著优于贝伐珠单抗+化疗（8.3个月vs6.8个月，HR=0.82）。对于达到SD及以上的患者，MDT可考虑：-继续阿替利珠单抗+贝伐珠单抗双药维持（化疗停用），降低化疗相关毒性；-若患者耐受化疗，可维持ABCP方案，但需关注血液学毒性（中性粒细胞减少、贫血）和贝伐珠单抗相关出血风险。新辅助免疫治疗后的维持策略3.PD-L1<1%：化疗为基础的“免疫探索”对于PD-L1<1%的患者，一线化疗±贝伐珠单抗仍是标准，但部分患者可能从免疫联合中获益。MDT需评估：-TMB高（≥10个/Mb）：可考虑纳武利尤单抗+伊匹木单抗双免疫联合（CheckMate-227研究），中位OS达41.4个月（vs30.4个月，HR=0.74）；-肝转移患者：IMpower150研究显示，ABCP方案对肝转移患者疗效更优（中位PFS9.7个月vs6.1个月），可优先考虑。07特殊亚组：脑转移、老年、合并自身免疫病患者的维持策略脑转移患者：血脑屏障与药物选择的平衡约20%-40%的NSCLC患者发生脑转移，免疫治疗能否透过血脑屏障是关键。MDT需结合转移部位（脑实质/脑膜）、数量（寡转移/多转移）选择方案：-无症状脑实质转移：帕博利珠单抗、纳武利尤单抗等PD-1抑制剂可透过血脑屏障，研究显示其脑转移控制率可达30%-40%，可作为维持治疗选择；-有症状脑转移或脑膜转移：需先行局部治疗（如全脑放疗、立体定向放疗），待病情稳定后，再考虑免疫维持，同时需注意放疗与免疫治疗的间隔（通常≥2周，避免放射性坏死风险增加）。脑转移患者：血脑屏障与药物选择的平衡2.老年患者（≥75岁）：疗效与安全的“精细平衡”老年患者常合并多种基础疾病，对治疗耐受性较差。MDT需优先选择低毒性方案：-PS评分0-1分：PD-1抑制剂单药（如帕博利珠单抗）或联合低剂量化疗（如卡铂AUC=2，紫杉醇135mg/m²），需密切监测骨髓抑制和感染风险；-PS评分2分：可考虑单药化疗±贝伐珠单抗，或最佳支持治疗，避免过度治疗。合并自身免疫病患者：免疫抑制与抗肿瘤的“博弈”1自身免疫病（如SLE、IBD）患者使用ICI可能诱发疾病复发，但并非绝对禁忌。MDT需评估：2-病情稳定期：若患者近6个月无疾病活动，且小剂量免疫抑制剂（如泼尼松≤10mg/d）控制良好，可谨慎使用ICI，并密切监测自身免疫病活动指标；3-活动性自身免疫病：需先控制原发病，待病情稳定后再考虑免疫维持，必要时风湿科、消化科全程参与。合并自身免疫病患者：免疫抑制与抗肿瘤的“博弈”免疫维持治疗的关键问题与挑战：MDT视角下的应对策略尽管免疫维持治疗在NSCLC中展现出显著优势，但仍面临耐药、生物标志物缺乏、个体化差异大等挑战。MDT需通过多学科协作，探索解决这些问题的创新策略。08耐药机制与克服策略：从“被动应对”到“主动干预”耐药机制与克服策略：从“被动应对”到“主动干预”免疫治疗的耐药分为原发性耐药（初始治疗无效）和继发性耐药（治疗有效后进展）。MDT需通过多组学分析（基因测序、转录组、蛋白组）明确耐药机制，制定针对性策略：原发性耐药：免疫微环境“冷肿瘤”的转化原发性耐药多与“免疫排斥”微环境相关（如T细胞浸润低、PD-L1表达低、Treg细胞富集）。MDT可考虑：-联合治疗：PD-1抑制剂+CTLA-4抑制剂（如伊匹木单抗）可增强T细胞活化，CheckMate-227研究显示，TMB高患者双免疫联合可延长PFS；-联合表观遗传药物：如DNA甲基化抑制剂（阿扎胞苷）可上调PD-L1表达，逆转“冷肿瘤”表型。继发性耐药：免疫逃逸通路的“靶向阻断”继发性耐药与肿瘤免疫逃逸机制激活相关（如JAK/STAT信号通路、TGF-β通路异常）。MDT可探索：-联合靶向药物：如JAK抑制剂（鲁索利替尼）可抑制STAT3激活，增强T细胞功能；TGF-β抑制剂（bintrafuspalfa，PD-L1/TGF-β双抗）在Ⅱ期研究中显示对耐药患者有一定疗效；-细胞治疗：嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）或TILs治疗，针对肿瘤特异性抗原，克服免疫抑制微环境。09生物标志物的优化：从“静态检测”到“动态监测”生物标志物的优化：从“静态检测”到“动态监测”目前，PD-L1表达、TMB是免疫治疗的主要生物标志物，但预测价值有限。MDT需推动多标志物联合检测，实现“动态预测”：液体活检与影像组学的结合-ctDNA：通过监测ctDNA水平变化，可早期发现耐药（较影像学提前3-6个月），MDT可基于ctDNA突变负荷调整维持方案（如出现耐药突变时，联合靶向药物）；-影像组学：通过CT/MRI纹理分析，预测免疫治疗反应，如“肿瘤异质性低、边缘规则”的患者，免疫维持获益更佳。免疫微环境标志物的探索肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）、巨噬细胞M1/M2比例、细胞因子（如IFN-γ、IL-10）等，可反映免疫微环境状态。MDT可通过组织活检或液体活检检测这些标志物，指导个体化治疗选择。10治疗时机的个体化：从“固定周期”到“响应驱动”治疗时机的个体化：从“固定周期”到“响应驱动”1当前免疫维持治疗的“固定周期模式”（如每3周1次，持续1年）可能并非最优。MDT需探索“响应驱动”的个体化时机：2-基于ctDNA阴性：若连续2次ctDNA检测阴性，可考虑延长治疗间隔（如每6周1次），降低毒性；3-基于影像学缓解深度：PR且肿瘤缩小≥50%的患者，可维持原方案；SD且肿瘤缩小<30%的患者，需评估是否更换为联合方案或联合局部治疗。未来展望：MDT引领下的免疫维持治疗新方向随着对肿瘤免疫机制认识的深入和新技术的发展，NSCLC免疫维持治疗将向更精准、更安全、更高效的方向发展。MDT需在以下领域持续探索：11新靶点与新联合策略：打破现有治疗瓶颈新靶点与新联合策略：打破现有治疗瓶颈1.新型免疫检查点抑制剂：LAG-3（Relatlimab）、TIGIT（Tiragolumab）等新靶点药物已在临床研究中显示出潜力，如CheckMate-9LA研究（纳武利尤单抗+伊匹木单抗+2周期化疗）可延长晚期NSCLC患者OS，MDT需评估其在维持治疗中的价值。2.免疫治疗与其他治疗模式的协同：如免疫治疗+放疗（“放疗诱导免疫原性死亡”）、免疫治疗+抗纤维化药物（如吡非尼酮，改善免疫微环境）等