革兰阴性菌对黏菌素耐药性机制、传播与干预策略2026

革兰阴性菌对黏菌素耐药性机制、传播与干预策略2026的那样，黏菌素耐药基因(mcr-1至mcr-10)在全球分布，在抗菌药物耐药性危机中发挥着重要作用。全球范围内mcr-1-10基因是不同细菌物种中黏菌素要采取具体且广泛的行动来应对这种情况，测和干预策略。干预策略可能包括黏菌素与新利用以及一些新型方法，如噬菌体疗法和各种新型方法的开发，包括新的抗菌化合物和先进技术(如CRISPR),法都是解决多重耐药病原体问题这一广泛难题中的一个非常重要的部分，确保对最后一线抗生素(如黏菌素)的治疗效果持续有效。物中的滥用。此外，研究人员必须继续开发与抗生素消费量的增加使细菌更易对治疗产生耐药性[1,2]。这导致了抗生素耐药性的产生，并通过“同一健康”环境中的质粒传播，损害人类、动物和环境的健康[3,4]。医疗环境依赖抗生素来治疗和预防常规医疗操作引起的感染。头孢洛扎-他唑巴坦、头孢他啶-阿维巴坦和美罗培南-假单胞菌和肠杆菌科，特别是那些产生金属β-内酰胺酶(MBLs)的菌株，如新德里金属β-内酰胺酶(NDM)[5,6]。由于医疗和兽医环境中多重耐药病原体(如ESKAPE菌群)的抗生素耐药性水平较高，全球正面临严峻挑战[7-9]。E(黏菌素)具有临床重要性[10]。在人类医学中，注射用治疗使用甲磺酸黏菌素(CMS)钠，而口服和局部治疗使用硫酸黏菌素(CS)(编者按：硫酸黏菌素亦有注射剂)。黏菌素是广泛用于治疗耐药菌感染的最后选择抗生素之一[11,12]。它还在兽医医学中用作保护剂和生长促进剂。近年来，它作为治疗大多数药物耐药的革兰氏阴而闻名；这些感染通常涉及肠杆菌目、铜绿们可产生碳青霉烯酶[13]。黏菌素耐药性已成为全球关注的问题(图1),因为黏菌素常被用作治疗mcr-1及其变体推动[14,15]。这些基因在细菌群落中持续传播，导致耐药性问题日益严重。不仅mcr基因，其他一些获得性和固有基因也参与在利用现代基因组学技术(如全基因组测序),结合分子生物学、蛋白质组学和生物信息学方法。为了应对这一抗菌药物耐药性(AMR)挑战，已开发了多种策略，包括新药研发、旧药重新CRISPRi的策略与其他疗法的结合[17]。本综述旨在强调黏菌素在人类和兽医医学中的作用，以及它在抗菌药物耐于“同一健康”方法在跨不同领域管理抗生素使用、防止黏菌素耐药性在本综述中，使用预定义的搜索算法和关键词(包括“黏菌素耐药性”或“多黏菌素耐药性”、“革兰氏阴性菌中的黏菌素耐药性”和“康中的黏菌素耐药性”),从PubMed、Scopus和WebofScience等的可能途径、主题C:诊断黏菌素耐药性的新兴技术以及主题D:应对(LPS)、置换稳定阳离子(如镁离子(Mg²+)和钙离子(Ca²+))并破坏膜完整性来发挥作用。细菌对黏菌素的耐药性主要通过脂多糖的脂质锚(脂质A)的修饰产生，这降低了黏菌素的结合亲和力。这些修饰由染菌素耐药性中起着核心作用。PhoQ是一种膜结合传感器激酶，在低Mg2+、酸性pH或黏菌素存在的条件下被激活。激活后，PhoQ使其同源调节因子PhoP磷酸化，从而诱导pmrD和arnBCADTEF操纵子等基因的转录。arnBCADTEF操纵子编码负责将4-氨基-4-脱氧-L-阿拉伯糖(L-Ara4N)添加到脂质A上的酶，降低其负电荷，从而减少黏菌素结合。重要的是，PhoP还激活pmrD,后者稳定PmrAB系统的活性，在两条途径之间形成交叉调控[18]。PmrAB双组分系统在高铁离子(Fe³+)浓度或酸性pH下被激活。传感器激酶PmrB使响应调节因子PmrA磷酸化，后者随后诱导pmrCAB操纵子。该操纵子编码一种磷酸乙醇胺(PEtN)转移酶，将PEtN附着到脂质A上。与L-Ara4N修饰类似，PEtN的添了黏菌素耐药性的威胁。总之，这些机制——无论是通过PhoPQ调控基因——都能保护细菌免受黏菌素的影响，并损害其作为最后一线抗生素的有效性，如图2所示[20]。图2.PhoPQ和PmrAB双组分系统以及质粒携带的mcr活传感器激酶PhoQ,导致PhoP磷酸化，进而诱导arnBCADTEF操纵子和pmrD的表达。PmrD通过稳定磷酸化的PmrA将PhoPQ与PmrAB系统连接起来。此外，PmrB被Fe³+或低pH等刺激激活，并使PmrA磷酸化，后者直接上调pmrCAB操纵子。arnBCADTEF操纵子介导L-Ara4N的添加，而pmrCAB操纵子介导PEtN向脂多糖的添加。质粒编码的mcr基因独立催化脂质A的PEtN修饰。性。符号表示激活(+)、信号强度(低至高)、脂多糖修饰和耐药性结果。(创建于https://BioR,访问日期：2025年5月13日)。4.革兰氏阴性菌中的mcr基因及相关耐药途径在大多数情况下，黏菌素耐药机制由染色体编码可转移耐药机制[21]。自中国发现mcr-1以来，已发现并鉴定出10个mcr基因(mcr-1至mcr-10)和多个变体，如图3所示[22]。刘等基因mcr-1[23]。mcr基因编码磷酸乙醇胺转移酶，通过在4'-磷酸位置添加PEtN基团来修饰脂质A,因此改变，最终降低多黏菌素与细菌外膜的结合吸引力[24]。播(创建于https://BioR,访问日期：2025年5月15日)。在肠杆菌科中，已报道了不同属(包括肠杆菌属、克雷伯菌属、沙门氏菌属和大肠杆菌属)对多黏菌素的耐药性[25]。与天然存在的黏菌素耐药菌株一样，肠杆菌科的黏菌素耐药性被认为是由团(包括L-Ara4N和磷酸乙醇胺(PEtN))所致。耐药性似乎源于脂因(如pmrE和pmrC基因以及pmrHFIJKLM操纵子)发生[26]。PmrA-PmrB)以及作为PhoP-PhoQ负调节因子的mgrB,在这些修饰的调节中发挥了重要作用。此外，质粒介导的mcr基因以及rcs和也会导致耐药性[27],如下表1所示。研究发现，mgrB基因的破坏或突变是黏菌素耐药性的另一个潜在原因[28]。已发现mgrB失活是产酸克雷伯菌和肺炎克雷伯菌的重要耐药机菌素耐药性产生的另一个原因[29]。“同一健康”方法明确了黏菌素耐药性的生态和进化必要性[30]。黏菌素在农业中的全球使用(尤其是在集约化livestock生产系统中)带来了选择压力，有利于mcr介导的耐药性在动物、土壤和水生环境中的细菌种群中持续存在和传播[31]。这些耐药细菌和得注意的是，废水处理系统和地表水等环境储库是耐药基因交换的热点，增加了其重新传入临床和农业环境的可能性[32]。这些途径只能通过综合干预来解决：投资于以及鼓励全球合作[33]。这种多重点方法展示了通过“同一健康”方法表1.革兰氏阴性菌中黏菌素耐药性的机制，重点关注mcr基因及相关献沙门mcr-1、-3和-9磷酸乙醇胺转移酶[35,36]胞菌mcr-1、-3和-5磷酸乙醇胺转移酶[37]属达献PhoQ/phoPpmrHFIJKLM操纵子导致脂质A修[42]饰mcr-1、-8和-9磷酸乙醇胺转移酶pmrHFIJKLM激活和phoPQ过表达达在微生物世界中，细菌对黏菌素耐药的主要原因是携带mcr基因的转座遗传元件质粒，如图2所示[16]。迄今为止，已知约有10种可移动黏突变和外排泵，均与黏菌素耐药性的发展有关[25]。此外，mcr是质粒介导黏菌素耐药性的主要因素。已提出多种分子机制来解释这种耐药性；然而，对于某些细菌物种，黏菌素耐药性的识仍然不完整[46]。这些含有mcr的细菌已在全球六大洲的人类、家禽、环境和动物中被发现[47,48]。大肠杆菌物种已被鉴定出携带多个mcr基因，每个基因均和食品样本中扩增出了1626碱基对(bp)的长度[49]。对于mcr-2,从德国的动物中分离出了1617bp的基因[50]。中国的动物样本中也鉴定出了1626bp的mcr-3基因。对于mcr-4基因，最近在大肠杆菌和沙门氏菌属中均扩增出了1626bp的基因。这些也来自西班牙、德国和意大利的动物来源门氏菌属相关，长度为1644bp,同样在德国的食品和动物中报告了其分离株[51]。一种新的mcr变体mcr-6(1617bp)从英国的动物源性多动物莫拉菌中扩增得到[52]。在来中检测到了mcr-7基因(1620bp)和mcr-8基因(大小未确定)。此外，在美国人类的鼠伤寒沙门氏菌分离株中鉴定出了mcr-9基因(大小未确定)[53]。mcr-10基因明显更长，为1775bp,在中国的鸡肉样本中的大肠杆菌中发现[54]。发现mcr-10基因位于IncFIA(HI1)质粒上，强调了其与促进水平基因转移的可移动中国从一株临床罗根坎普肠杆菌菌株中鉴定出了mcr-10,该菌株具有非关，使黏菌素的最低抑菌浓度(MIC)从1mg/L增加了四倍至4mg/Lmcr-1基因仍然是分布最广泛的mcr变体，已在六大洲的50多个国家和地区报告[31]。它已在多个细菌属中柠檬酸杆菌、阪崎肠杆菌和植物拉乌尔菌，包括食品生产动物、伴侣动物、野生动物、昆虫等[57],同时也经常在人类(临床和健康人群)和环境样本中检测到[58]。为了调查mcr阳性大22,884株大肠杆菌菌株进行了综合分析，鉴定出778株mcr阳性分离株[56]。这778株mcr阳性大肠杆菌菌株分布于六大洲的25个国家，其中大部分集中在亚洲(555/778,71.33%)和南美洲(119/778,15.30%)。中国的流行率最高(401/778,51.54%)。这些菌株广泛分布于动物(347/778,44.60%)、人类(302/778,38.82%)和环境来源(129/778,16.58%)中。在动物储库中，鸡(202/347,58.21%)、猪(44/347,12.68%)和牛(32/347,9.22%)是最常见的宿主。这778株mcr阳性大肠杆菌菌株表现出显著的多样性，属于239种不同的序列型(STs),其中ST10(107/778,13.75%)最为流行，其次变体是主要基因型(654/778,84.06%)[59-61]。4.2PmrB突变导致鲍曼不动杆菌的黏菌素耐药性这主要发生在鲍曼不动杆菌中，其PhoP-PhoQ调节系统中的传感器激酶PmrB发生突变(图4A)。在五个功能关键区域(如HATPase、HAMP、TM1、TM2和PAS结构域(PD))中鉴定出了57个氨基酸取代(图4B)[62]。这些变化包括取代、缺失和移码，削弱了蛋白质正常调节其信号通路的能力，从而导致黏菌素耐药性。关键氨基酸包括HATPase结构域中的N353Y和S403F、HAMP结构域中的R165S和P190S、TM1/TM2结构域中的M145I和L153F以及PD结构域中的L9_G12del和F65L[63]。每个结构域都可能发生多种类型的突变，这证明了鲍曼不动杆菌在获得耐药性方面的适应性。黏菌素耐药鲍曼不动杆菌的基因组流行病学已确定其具有相当大的全球多样性，表现为分布在五大洲的24种序列型[64]。在亚洲，优势序列型是ST130,而在欧洲，多样性最高，有10种主要序列型，包括ST195、ST345、ST490和ST1421[65]。南美洲的优势序列型包括ST15、ST25、ST79和ST730,而ST46和ST94在北美洲较为常见[66]。非洲最常报告的序列型是ST158(图4C)。这种地理变异强调了鲍曼不动杆菌的适应性和黏菌素耐药性的全球广泛传播[67]。在五个关键功能结构域中已鉴定出57种不同的氨基酸突变[68,69]。的关键组成部分——PmrB传感器激酶蛋白的突变介导。(B)详细描述了每个结构域中的特定氨基酸突变，显示了导致耐药表型的多种取代。4.3染色体基因导致的固有耐药性对多黏菌素的天然耐药性与染色体eptB基因或arnBCAFTEF操纵子添加L-Ara4N或PEtN阳离子基团而脂蛋白是多黏菌素的主要靶点。这促进了合活性。伊丽莎白等人进行的一项研究发现，携带mcr-1基因的黏菌素耐药大肠杆菌菌株在暴露于黏菌素后，eptB基因的表达进一步增强[71]。4.4外排泵在黏菌素耐药性中的作用尚未完全了解。丁等人的研究表明，EmrAB外排泵与鲍曼不动杆菌的黏腙(CCCP)时，观察到耐药菌株的最低抑菌浓度显著降低(128至512倍),并且耐药亚群的生长被完全或部分抑制[73]。然而，由于CCP对现[74]。为了恢复黏菌素耐药大肠杆菌菌种成功的策略，即在体内和体外联合使用降低和已知增强黏菌素结合的MarR抑制剂[75]。4.5质粒相关的黏菌素耐药性境适应。因此，质粒既是细菌遗传物质的重驱动力[46]。质粒能够将这些辅助基因态系统和人类健康产生重大影响，最显著的例基因的快速传播。携带抗生素耐药基因的多重21世纪主要的公共卫生威胁之一[76]。IncX4、IncI2和IncHI2等质不同的质粒可以通过不同的机制(如质粒重组)进行融合或解离，进一步推动质粒进化。这一过程增强了质粒多样性，扩大了宿主范围，并促进了耐药基因(如mcr-1)的更广泛传播。例如，孙等人报道了一种由IS26而吴等人报道了一种由携带mcr-1的噬菌体样质粒和In质粒形成的IS26介导的共整合质粒[78,79]。4.6生物膜在黏菌素耐药性中的作用：多项研究表明，细菌的黏菌素耐药用[80]。已知多种细菌物种会产生生物膜碍其渗透。哈梅尔等人最近进行的一项研究[81]发现，临床鲍曼不动杆酸内酯(AHL)和聚-β-(1-6)-N-乙酰葡糖胺(PNAG)信号分子的产生[82]。最近一项针对黏菌素耐药大肠杆菌的基于蛋白质组学的研究通过鉴定一质及其相关途径可作为开发针对黏菌素耐药菌株中负调节因子mgrB的变化可能与群体感应和生物膜形成基因的表4.7从头基因进化导致黏菌素耐药性它们威胁着最后手段抗生素(即黏菌素)的有效性[84]。布罗伊尔等人报道，新基因也可以从头起源；例如，在慢性淋巴基因CLLU1起源于先前的非编码序列[85]。同样，彭等人证明，果蝇性[86]。这些案例强调，除了传统机制(如复制-分化)外，从头基因5.黏菌素耐药性：一项“同一健康”挑战抗菌药物耐药性具有复杂的流行病学特征，是一个最适合在“同一健康”框架内深入研究的公共卫生挑战[87,88]。“同一健康”被定义为各个学科在国家、地方和全球层面共同努力，通过实现人类、动物和环境的最佳健康结果[89]药物耐药性的主要驱动因素[90,91]。动物健康和农业领域的一个主要问题是过度使用对人类健康至关重要的抗菌药物疗革兰氏阴性菌感染的最后选择。已发现人类和制使用是肠杆菌科黏菌素耐药性出现的原因[9类最后手段抗生素，在治疗多重耐药革兰氏阴[93]。然而，自2015年在养猪场首次发现可水平传播的质粒携带mcr-1基因以来，它已在人类、家畜、食品和环境中迅速传播[87]。此外，m因此增加了公共卫生危害[56]。采用“同一健康”方法的监测研究(包括荷兰和比利时对人类医疗机构、家畜和食品的特征描述)揭示了所有领域的广泛流行，以及黏菌素作为农场生长促进剂的使用与耐药率之间的显著相关性[30]。促进剂以来，黏菌素耐药大肠杆菌的数量成政策成功的最佳例证[94]。这些研究各自强调，为了应对黏菌素耐药性，我们需要采用协作、多学科的“同一健康”境所有领域的监测、监管和管理[31,61]。黏菌素是最后一道防线[95,96]。在重症监护病房(ICUs),它主要用于危重疾病，如肺炎和与呼吸机相关性肺炎(VAP)相关的败血症/菌血症。在其他情况下，黏菌素被视为治疗骨髓炎患者并调整剂量[98]。黏菌素与其他抗生素(如阿米卡星、利福平和头孢他啶)联合使用已产生协同效应，主要用于治疗多重耐药铜绿假单胞菌引起的感染[99]。许多对黏菌素耐药的临床分离株也被证明对括碳青霉烯类、硝基呋喃类、青霉素类、喹诺酮类、单环β-内酰胺类和氨基糖苷类[100]。来自巴基斯坦的肺炎克雷伯菌对黏菌素耐药，并且对在五岁以下腹泻儿童中，分离出的沙门氏菌中mcr-1的流行率为2%。这凸显了携带mcr-1的多重耐药沙门氏菌菌株的潜在风险，对公共卫生构成潜在威胁[102,103]。在最近的一项研究中，波特斯等人报道，在美国的一株临床分离株中发现的新鉴定的mcr-9基因赋予了肠杆菌科对黏较高的国家(如加拿大[56]、日本[104]和美国[60]),以及在阿根廷，5.2兽医和农业环境中的黏菌素耐药性起的肠道感染[105]。为了控制肠道感染，它被口服用于食品生产动物，的猪中耐药细菌分离株的比例更高[106]。除了用于猪和家禽外，硫酸黏给动物和从业者带来了巨大的选择压力[107]。口服黏菌素治疗犊牛中由革兰氏阴性菌引起的胃肠道疾病。尽管在口些药物制剂以黏菌素的硫酸盐形式提供了显著的联合治疗[108]。黏菌素最常与其他抗菌药物(包括β-内酰胺类和阿莫西林)联合使用，这是其主要例子[109]。如果频繁使用黏菌素，它会显著促进细菌耐药性的发展，并导致mcr-1至mcr-10中mcr-1阳性大肠杆菌的流行率高达54.6%[111]。从动物中获得的分被发现对黏菌素耐药[112]。刘等人研究了自中国发现mcr-1以来，在六大洲(包括北美洲、大洋洲、亚洲、南美洲、非洲和欧洲)以及超过26种细菌物种中发现的可移动黏菌素耐药(mcr)基因[22]。由于多黏菌素(包括黏菌素)在兽医医学中的长期使用，报告mcr-1阳性大肠杆菌的流行率急剧上升，到2014年达到30%,这与livestock中黏菌素的大量年使用量(2470-2875公吨)相关。这些发贝尔纳斯科尼等人[114]评估的微阵列技术能够同时检测细菌培养物中的mcr-1和mcr-2基因以及β-内酰胺酶。该技术的一个显著优势是可以升级新出现的或新的耐药基因，以检测更多类型的mcr基因及其变体[115]。通过微阵列检测需要大约6.4小时，成本范围为60至90检测新出现的抗菌药物耐药基因方面仍然非常升和需要专业操作知识而受到阻碍。伊米尔扎利奥卢等人[116]评估了一种市售的LAMP仪器(标记为eazyplex®SuperBug),用于从培养的细菌中检测mcr-1,周转时间约为20分钟。沙布等人通过自行设计的探针和引物，开发TaqMan探针基测定法[117]。实时PCR是鉴定细菌中存在的遗传标记的重要技术，可提供快速结果，如下表2所示。这种PCR技术的另一个优势是消除了对溴化乙锭等危险试剂的需求[118]。常规PCR只能本中的mcr-4和mcr-5基因[119,120]。表2.用于mcr基因(mcr-1至mcr-10)PCR检测的引物序列，这些引物来自[121]并由其设计序号1AGATCCTTGGTCTCGGCTTG23456mcr-6F-mpATTGGCCTAGGT大小789mcr-5,随后进行琼脂糖凝胶电泳(分别为1.6%和2.7%)和溴化乙锭6.2基因组学和测序基因组学技术在扩展黏菌素耐药性的分子过程并监测其全球传播方面占据重要地位。下一代测序(NGS)已被发现是检测和表征抗菌药物耐药性和赋予耐药性的基因(如mcr)的有效工具，具有高通量优势[21]。对药基因和其他CDS的基因组数据。NGS是一种强大的工具，可以有效性质粒的分子特征[125]。为了分析整个基因组，全基因组测序(WGS)至实时检测这些机制[126]。第一个质粒介导的基因mcr-1是通过WGS鉴定的[127]。这些耐药决定因素包括质粒携带的mcr等位基因和调节模块(如pmrA/pmrB和mgrB)内的染色体改变[84]。比较基因组学通过比对耐药和敏感分离株来识别耐药性背后的遗传差异，作用[128]。同时，PCR和qPCR仍然是快速、特异性基因检测不可或缺的工具。它们还为临床诊断和生态监测提供组测序通过分析整个微生物群落的DNA(无需培养)增强了这些方法。这使研究人员能够评估复杂生态系统(如废水、土壤和动物微生物群)中的耐药性储库[129]。除了鉴定外，功能和表达导向的基因组学技术对于物亲和力的调节回路[130]。功能基因组学(如CRISPR-Cas介导的编辑和定向基因敲除分析)证实了候选基因的作用。它直接将基因型与耐药支架[131]。总之，这些基因组学技术为监测和制定旨在限制黏菌素耐药彼得罗西洛等人[132]对肺炎克雷伯菌的黏菌素耐药性现象及其对治疗选择的影响进行了研究，因为替加环素、庆大霉素、磷霉素和头孢他啶/毒性。彼得罗西洛等人[132]还讨论了针对黏菌素耐药和多重耐药肺炎克雷伯菌的可用抗菌药物治疗。新开发的药物或实验阶段的药物(如普拉佐米星和头孢地尔)、噬菌体和单克隆抗体可用作肺炎克雷伯菌的替代治疗，如下表3所示。帕帕扎哈里乌等人[133]进行的一项研究观察到，在危重患者中治疗多重耐药鲍曼不动杆菌感染时，静脉注射黏菌有局限性。帕帕扎哈里乌等人的发现还表明选择，并且需要降低治疗效果，如下表3所示。7.2黏菌素耐药病原体的抗生素联合疗法在凯等人进行的国际随机试验OVERCOME中[134],对于由广泛耐药鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和肠杆菌目引起的肺炎物学缓解效果，如图1B所示。他们的结果还表明临床缓解得到改善，并未来应针对肠杆菌目和铜绿假单胞菌进行黏菌素-美罗培南联合治疗的研究。然而，基于已记录的当代β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂组合对这些感染的安全性和有效性优于黏菌素，因物作为替代品[134]。谢因及其同事[135]在广泛耐药革兰氏阴性菌热点地区进行的研究发现，是最后手段疗法。临床上，黏菌素-碳青霉烯类联合疗法可能会改善预后的有效性，并阐明影响治疗反应、肾毒性和结局的药代动因素(协同活性、血浆中黏菌素浓度),如下表3所示[135]。罗兰及其同事[136]发表了一例来自法国的58岁男性患者的病例报告，严重肺炎和急性呼吸衰竭，他需要机械通气，并在使用氨苄西林-克拉维酸和哌拉西林-他唑巴坦联合螺旋霉素治疗后，接受亚胺培南和阿米卡星疗，临床状况稳定，得以脱离体外膜肺氧合。在发生感染性休克事件后，重新引入了亚胺培南、阿米卡星和黏菌素联合治疗方案，未进行血培养。且无呼吸道感染。发现无症状的鲍曼不动杆菌房出院[136]。西班牙的洛佩斯-罗哈斯等人[137]报告的另一例病例描述了一名患者因中枢神经系统黏菌素敏感鲍曼不动杆菌感染以及者的抗生素方案扩大到包括静脉注射软性β-内酰胺类药物，并停用庆大霉素。患者升高的脑脊液白细胞和蛋白质计数无感染。洛佩斯-罗哈斯等人的病例报告表明，高毒力鲍曼不动杆菌菌株可以获得黏菌素耐药性以及其他多重耐药性[137]。德赫巴尼普尔等人[138]报告的另一例病例发现，异质性耐药表型的细动杆菌属、克雷伯菌属、肠杆菌属、假单胞性。黏菌素异质性耐药性的日益增加是一个公共卫生问题，值得全球立即少耐药性和设计新治疗方案的方法。分析数在差异，实施量身定制的治疗技术(尤其是涉及多种药物的技术)以及改进诊断可能会减少耐药亚群的出现并提高治疗效果[138]。合疗法、现有药物的重新利用、光动力疗法病原体，如下表3所示[139]。福达及其同事[140]对植物来源的精油(肉桂、百里香和桉树)作为黏菌素耐药病原体的替代抗菌药物进行了体外实验。在该研究中，从住院患者中获得了细菌分离株，并评估了所选精油和组成。在测试的精油中，肉桂对所有黏菌桂油的活性还对细菌活力产生了破坏性影响，并且mcr被沉默。福达及其同事的发现表明，肉桂油以菌引起的严重感染的附加或替代疗法[140]。刘等人[141]研究了黏菌素与中药紫草素联合使用对抗黏菌素耐药大肠杆菌的有效抗菌策略。他们的实验结果表明浓度，提高了杀菌活性，并改善了大蜡螟感染模型的存活率。黏菌素-紫对黏菌素耐药大肠杆菌引起的感染[141]。研究人员正在努力寻找具有新型作用模式的新效对抗多种多重耐药物种[142]。terrein是一种来自真菌的精制化合物，抗菌作用[143]。同样，某些氟霉素C是一种由金属组成的生物活性次因编辑技术(Cas9)等替代策略提供了多种工具来对抗黏菌素耐药细菌。8.2黏菌素耐药病原体的CRISPR/Cas9技术万等人进行的研究侧重于通过质粒的CRISPR-Cas9策略去除mcr-1基因并恢复大肠杆菌对黏菌素的敏感性。从粒均被消除。作者通过对mcr-1质粒的PCR和qPCR分析验证了这成最为重要。还证明了使用CRISPR-Cas9方法防止mcr-1基因水平转移到其他细胞。结果表明，这种CRISPR-Cas9方法首次证明可以使性传播方面取得了成果，如下表3所示[144]。阿尔科姆波兹及其同事检查了埃及肺炎克雷伯菌临床分离株中CRISPR/Cas系统的存在情况，及其抗菌药物敏感性，并与全球可用的基因组进行了比较。通过PCR筛选181株临床分离株并对888个完整基因组进行计算机分析，证实约25%的菌株存在CRISPR/Cas系统，药(MDR/XDR)表型，但CRISPR/Cas阳性和阴性菌株在抗菌药物敏感性/耐药性或耐药基因数量方面没有差异。没有CRISPR/Cas系CRISPR/Cas系统不影响抗菌药物耐药性谱的结论表明，对耐药质粒的8.3黏菌素耐药病原体的噬菌体疗法相比，黏菌素耐药细菌的zeta电位负值更小[146]。由于黏菌素耐药细胞的表面负电荷较低，细菌和噬菌体之间的体的黏附和感染[147]。在另一项研究中，发现黏菌素与噬菌体Phab24种抗生素耐药性的降低与可应用于临床环境的肖等人[149]进行的一项研究侧重于噬菌体疗法作为解决多重耐药大肠杆菌(包括黏菌素耐药大肠杆菌)问题的替代方案。从中国四个不同省份的livestock农场样本中分离出总共52种噬菌体。其中一份猪粪便样本产生了新型噬菌体vB_EcoStr-FJ63A。形态学和基因组特征表明，这种噬菌体具有二十面体衣壳、刚性尾部和大型双链DNA基因组。在分类治的毒力或耐药基因。这些特性使vB_EcoStr-FJ63A成为黏菌素耐药大肠杆菌生物防治的理想候选者[149]。8.4黏菌素耐药病原体的益生菌疗法达斯及其同事评估了源自人类肠道的益生菌作为杆菌分离株在胃环境中存活的能力，并能够菌，这是由于无细胞上清液中存在有机酸和热不稳定蛋白/氨基酸抗菌研究的两株副干酪乳杆菌分离株中，一株通过信息学和全基因组测序预测了分泌型抗菌因子表3.针对黏菌素耐药革兰氏阴性菌的抗生素和替代治疗策略细菌菌株耐药机制/.表型药)治疗类型设计型研究结果肺炎克雷伯黏菌素耐药(临需要联合治疗和非黏菌素单一疗法性综述叙述微生物学治愈；单一[133]