慢性髓细胞性白血病诊断与治疗指南

慢性髓细胞性白血病诊断与治疗指南CONTENTS目录01

疾病概述02

诊断方法03

治疗策略04

治疗监测05

特殊情况处理06

指南更新与展望疾病概述01疾病定义

经典遗传学特征95%以上患者存在Ph染色体，即t(9;22)(q34;q11)易位，形成BCR-ABL融合基因，是CML的分子标志。

临床病程阶段划分按自然病程分为慢性期、加速期和急变期，慢性期患者常无症状，急变后预后极差，中位生存期仅3-6个月。流行病学特征发病率与地区分布中国CML发病率约为0.39-0.55/10万，其中华东地区发病率较高，如江苏省年发病率达0.52/10万。年龄与性别差异中位发病年龄45-50岁，男性略多于女性，男女比例约1.3:1，老年患者占比逐年上升。病因与危险因素长期接触苯等化学物质可能增加患病风险，如某化工厂工人苯暴露后CML发病率较普通人群高3倍。发病机制

Ph染色体与BCR-ABL1融合基因形成90%以上CML患者存在Ph染色体，由9号与22号染色体易位形成BCR-ABL1融合基因，编码异常酪氨酸激酶。

BCR-ABL1激酶异常激活下游信号通路BCR-ABL1激酶持续激活PI3K/AKT、RAS/MAPK等通路，导致造血干细胞异常增殖、凋亡受抑。

白血病干细胞克隆性扩增异常造血干细胞获得自我更新能力，在骨髓中大量克隆扩增，逐步取代正常造血细胞，引发临床症状。诊断方法02症状与体征

全身症状表现患者常出现不明原因的乏力、低热（体温37.3-38℃），如45岁男性患者因持续2个月乏力就诊，伴体重下降5kg。

脾脏肿大特征约80%患者就诊时可触及脾脏肿大，左侧肋下3-5cm常见，严重者平脐，如38岁女性患者脾脏达脐下2指。

血液系统异常体征部分患者出现皮肤黏膜苍白（血红蛋白＜100g/L）、皮下瘀斑，如52岁男性因牙龈出血就诊，血小板计数达800×10⁹/L。血常规检查

01白细胞计数及分类慢性期患者白细胞常显著升高，可达(10～200)×10⁹/L，以中性中、晚幼粒细胞及杆状核粒细胞为主，嗜酸、嗜碱性粒细胞比例也常增加。

02血小板计数约50%～80%患者血小板增多，可达(300～1000)×10⁹/L，晚期可出现血小板减少。

03血红蛋白及红细胞早期血红蛋白及红细胞可正常或轻度减少，随病情进展可出现贫血，多为正细胞正色素性贫血。骨髓穿刺检查

穿刺部位选择临床常选取髂后上棘作为穿刺点，此处骨质较薄、骨髓丰富，2022年中国CML诊疗指南推荐该部位穿刺成功率达95%以上。

操作流程规范消毒后局部麻醉，用骨髓穿刺针垂直刺入骨质，抽取0.1-0.2ml骨髓液，操作全程需严格无菌，避免医源性感染。

骨髓涂片制备抽取骨髓液后立即滴于载玻片上，由技术人员制成薄而均匀的涂片，2小时内完成瑞氏染色，供形态学检查。细胞遗传学检查

染色体核型分析通过骨髓细胞培养制备染色体，90%以上CML患者可检出Ph染色体，是诊断的金标准，如某三甲医院2023年数据显示阳性检出率达92%。

荧光原位杂交（FISH）采用BCR-ABL融合基因探针，可检测间期细胞，适用于核型分析失败样本，国内多中心研究显示其灵敏度达98%。分子生物学检查BCR-ABL1融合基因检测采用实时定量PCR法，检测患者骨髓样本中BCR-ABL1融合基因转录本水平，中国CML诊疗指南推荐作为确诊核心指标。ABL1激酶区突变检测对伊马替尼耐药患者进行ABL1激酶区突变分析，如T315I突变可指导更换二代TKI药物，中国医学科学院血液病医院数据显示突变检出率约20%。染色体核型分析通过骨髓细胞培养后G显带技术，检测Ph染色体及额外染色体异常，约5%的CML患者初诊时伴复杂核型改变，影响预后评估。诊断标准与分期

慢性期诊断标准外周血或骨髓中原始细胞<10%，嗜碱性粒细胞<20%，无髓外浸润，如某35岁患者血小板升高伴Ph染色体阳性确诊。

加速期诊断标准外周血或骨髓原始细胞10%-19%，或嗜碱性粒细胞≥20%，如某患者治疗后出现不明原因血小板减少进入加速期。

急变期诊断标准外周血或骨髓原始细胞≥20%，或出现髓外原始细胞浸润，如某患者骨髓原始细胞达25%并伴肝脾肿大。治疗策略03治疗目标达到完全血液学缓解治疗后外周血白细胞、血小板等指标恢复正常，如某患者用药3个月后血常规各项指标稳定在正常范围。实现主要分子学缓解通过检测BCR-ABL融合基因转录本水平，达到国际标准的主要分子学缓解，临床中多数患者治疗12个月可实现。追求深度分子学缓解部分患者经长期规范治疗，可达到BCR-ABL融合基因转录本水平≤0.01%的深度缓解，降低疾病进展风险。一线治疗方案

伊马替尼标准剂量治疗中国CML诊疗指南推荐，慢性期患者首选伊马替尼400mg/日，临床数据显示5年主要分子学缓解率超80%。

尼洛替尼一线应用对伊马替尼不耐受或疗效不佳者，可选用尼洛替尼300mgbid，某三甲医院数据显示3年无进展生存率达94%。

达沙替尼治疗选择达沙替尼100mg/日适用于Ph+慢性期患者，研究显示其快速起效，6个月内分子学缓解率优于传统方案。二线治疗方案酪氨酸激酶抑制剂（TKI）换药治疗对伊马替尼耐药或不耐受患者，可换用尼洛替尼，研究显示其3年主要分子学缓解率达44%-52%。异基因造血干细胞移植适用于TKI治疗失败且有合适供者的患者，中国登记数据显示5年无病生存率约50%-60%。三线治疗方案异基因造血干细胞移植适用于TKI耐药或不耐受患者，如某38岁男性CML患者经2种TKI治疗失败后，接受同胞全相合移植后3年无病生存。新型TKI药物治疗对一二代TKI耐药者，可选用帕纳替尼，一项多中心研究显示其对T315I突变患者缓解率达70%。临床试验参与鼓励符合条件患者加入新药试验，如某III期试验中，新型BCR-ABL抑制剂使45%耐药患者获得主要细胞遗传学缓解。联合治疗方案TKI联合化疗对TKI耐药的加速期患者，采用伊马替尼联合阿糖胞苷化疗，某三甲医院数据显示缓解率提升至68%。TKI联合干扰素-α初治高龄患者采用尼罗替尼联合干扰素-α治疗，中位随访2年，MMR率达52%，耐受性良好。特殊人群治疗

儿童及青少年患者治疗儿童及青少年CML患者优先选择伊马替尼，中国儿童白血病协作组数据显示5年无事件生存率达90%以上。

老年患者治疗老年CML患者常合并基础疾病，中国CML诊疗指南推荐选择毒性较低的第二代TKI，如达沙替尼。

妊娠患者治疗妊娠CML患者孕期首选干扰素α治疗，中国一项多中心研究显示，68例患者母婴结局均良好。治疗监测04血液学监测

监测频率与时间点慢性期患者治疗第1-3个月每2周查1次血常规，3个月后每月1次，如出现血小板＜100×10⁹/L需立即复查。

关键指标监测内容需监测白细胞计数、血小板计数、血红蛋白水平及外周血原始细胞比例，如原始细胞＞10%提示疾病进展风险。

治疗反应评估标准完全血液学缓解需满足白细胞＜10×10⁹/L、血小板正常、外周血无原始细胞且脾脏未触及，如患者治疗3个月未达标需调整方案。细胞遗传学监测

监测时机与频率慢性期患者推荐治疗后3个月首次检测，之后每3个月1次，持续2年，如获完全细胞遗传学缓解可延长至每6个月1次。

检测方法与技术采用染色体核型分析（中期分裂象≥20个），结合荧光原位杂交（FISH）检测BCR-ABL融合基因，提升微小残留病灶检出灵敏度。

疗效判定标准完全细胞遗传学缓解指Ph染色体阳性细胞为0，主要细胞遗传学缓解指Ph染色体阳性细胞≤35%，需结合骨髓细胞遗传学检查结果判定。分子生物学监测01定量PCR检测BCR-ABL融合基因治疗期间每3个月采用定量PCR检测BCR-ABL融合基因，以国际标准值（IS）评估疗效，如治疗12个月IS≤0.1%提示良好反应。02微小残留病（MRD）动态监测慢性期患者需持续监测MRD，当IS值由低转高且超过10倍时，需警惕疾病进展，及时调整治疗方案。03监测频率与停药标准达到深度分子学缓解（MR4.5）后，可每3个月监测1次，持续2年稳定者，在严密监测下可考虑停药观察。监测频率与意义慢性期患者监测频率慢性期患者治疗后每3个月需进行血常规和BCR-ABL融合基因定量检测，持续2年，可及时发现早期复发。加速期/急变期患者监测频率加速期或急变期患者治疗后每月需监测血常规及融合基因，例如某患者急变期治疗后第2个月基因升高，及时调整方案避免进展。治疗监测的预后意义研究显示，治疗3个月BCR-ABL≤10%的患者5年无进展生存率达90%，监测可指导预后分层与治疗调整。特殊情况处理05耐药问题处理

耐药类型及检测方法常见耐药类型包括BCR-ABL激酶区突变（如T315I突变），需通过基因测序（如Sanger测序）明确突变类型，指导后续治疗。

一线TKI耐药后的治疗策略对于伊马替尼耐药患者，可换用二代TKI（如尼洛替尼），研究显示其治疗12个月主要分子学缓解率达40%-50%。

T315I突变的处理方案T315I突变患者对一、二代TKI耐药，可选用三代TKI普纳替尼，国内临床案例显示其能快速降低BCR-ABL融合基因水平。不良反应处理

伊马替尼相关水肿处理患者服用伊马替尼后出现下肢水肿，可减少盐摄入并每日抬高下肢3次，每次30分钟，多数1-2周缓解。

达沙替尼胸腔积液处理服用达沙替尼出现中量胸腔积液时，需暂停用药并给予利尿剂，待积液吸收后从小剂量重新开始。

尼罗替尼QT间期延长处理尼罗替尼治疗中若QT间期＞480ms，立即停药，待恢复至＜450ms后降低剂量重新给药。合并其他疾病处理

合并心血管疾病处理慢粒患者合并高血压时，优先选择对CML治疗无影响的降压药，如氨氯地平，定期监测血压及BCR-ABL融合基因水平。

合并糖尿病处理糖尿病慢粒患者使用TKI药物时，需加强血糖监测，可选用二甲双胍控制血糖，避免格列本脲等可能加重骨髓抑制的药物。

合并慢性肾病处理慢性肾病慢粒患者优先选择肾脏安全性高的TKI药物，如伊马替尼，根据肾功能调整剂量，定期检查肾功能和尿蛋白。指南更新与展望06指南更新要点诊断标准优化

新增BCR-ABL1融合基因定量检测阈值标准，将确诊界值调整为≥10%IS，提升早期诊断准确性。治疗方案更新

一线治疗推荐新增第三代TKI药物奥雷巴替尼，纳入CML-CP患者一线治疗选择，基于III期临床试验数据。疗效监测调整

强调治疗3个月、6个月、12个月的分