细胞信号转导课件

不同物种的胚胎发育有着相似的分子机制和调控网络，参与早期胚胎发育的主要信号途径包括：Wnt、TGFß/BMP、Hedgehog、RTK、Notch信号途径。这些信号通路与大部分胚胎发育过程密切有关并且保守，参与了不同物种及同一物种不同组织器官的发育过程。早期胚胎发育的信号调节途径细胞信号转导Wnt信号途径Wnt信号通路是参与胚胎及器官发育的主要四大类信号传导途径之一,Wnt信号通路是一个复杂的调控网络,目前认为包括三种分支：经典Wnt信号通路,通过β-Catenin作用激活基因转录;Wnt/PCP通路(plannercellpolaritypathway),通过小G蛋白激活c-JunN端激酶JNK,调控细胞骨架重排;Wnt/Ca2+通路,通过胞内Ca2+释放而影响细胞黏连和基因表达。细胞信号转导Wnt家族成员Wnt是一类分泌型糖蛋白，通过自分泌或旁分泌发挥作用。根据其活性的差异，可将Wnt蛋白分为两大类：Wnt-1／wg类和Wnt-5a类：Wnt1类基因包括Wnt-1，-2，-3A，-7B，-8及-8B，wingless等，在爪蟾胚胎中异位表达时可以诱导次级体轴的形成；Wnt-5a类成员包括Wnt-4，-5A及-11等，可以降低细胞的黏着性，改变细胞的运动状态。细胞信号转导Wnt经典信号通路的激活由分泌型Wnt糖蛋白与卷轴受体(FrizzledReceptor)的结合而起始.Frizzled为细胞膜表面的一类具有七次跨膜结构的受体蛋白,与细胞表面的另一类LRP5/6受体共同组成配体Wnt的特异结合靶点.配体Wnt与Frizzled的特异结合能够激活细胞内含有PDZ结构域的蛋白Dsh(Dishevelled),Dsh释放信号抑制GSK3对β-Catenin的降解活性.

Dsh首先激活鸟苷酸结合蛋白(GBP),由GBP将GSK3从降解复合体上解离下来,最终导致β-Catenin在胞浆中稳定积累并进入细胞核内激活LEF/TCF转录因子,启动靶基因转录Wnt/

-catenin途径

（又称经典Wnt信号途径）

细胞信号转导

在Wnt信号未激活，

-catenin与多种蛋白形成一个复合体并被GSK3磷酸化，然后通过泛素-蛋白酶体途径被迅速降解。GSK-3β：是一种蛋白激酶(糖原合成激酶-3β），能将磷酸基团加到β-catenin氨基端的丝氨酸/苏氨酸残基上。Wnt/

-catenin信号的活化还需要另一个Wnt辅助受体LRP5/6(果蝇中的同源蛋白称为Arrow)细胞信号转导当Wnt配体与Fz／LRP6结合时．会诱导Axin与LRP6膜内部分结合，使得原蛋白复合体解聚。同时fz可通过Dsh抑制GSK3的活性。GSK-3β是一种蛋白激酶(糖原合成激酶-3β），能将磷酸基团加到β-catenin氨基端的丝氨酸/苏氨酸残基上。

-catenin不能再被降解而在细胞质内积累，并进入细胞核内，与T-细胞因子(Tcellfactor，TCF)家族的转录因子一起激活靶基因(如xnr3、siamois)的转录。细胞信号转导

-catenin是经典wnt信号通路中的效应因子。

-catenin具有两种功能：一方面它可与钙黏蛋白及肌动蛋白结合，从而将细胞粘连复合体与细胞骨架相连，对于细胞粘连具有重要作用；另一方面，存在于细胞之中的可溶性

-catenin参与了Wnt信号的传导。细胞信号转导Wnt信号通路调控网络Wnt蛋白除了与Frizzled以及LRP5/6结合以外,还能通过与细胞膜上其他竞争性抑制蛋白结合而对信号通路进行负调控。分泌蛋白Dkk1(Dickkopf1)可通过与LRP5/6形成三聚体诱导细胞快速内吞,阻断信号通路。Wnt/β-Catenin/TCF途径的正向激活能够诱导负调控因子Axin2的转录,通过促进β-Catenin的降解反馈抑制Wnt/β-Catenin信号途径。细胞信号转导Wnt信号途径可概括为：Wnt→Frz→Dsh→β-catenin的降解复合体解散→β-catenin积累，进入细胞核→TCF/LEF→基因转录（如xnr3、，siamois）。WithWntFzLRPDshAxinGSK3APCβ-cateninPTCFTLETargetgenesproteasomeWntβ-cateninβ-cateninβ-catenin细胞信号转导Wnt／JNK途径又称为平面细胞极性途径或非经典Wnt信号途径，最初发现于果蝇。fz和Dsh参与了这一过程。Dsh的下游因子包括Rho家族的小分子GTP酶(smallGTPase)RhoA和Rac。Rho家族的小分子GTP酶对细胞骨架的调节起着关键作用。已知许多对细胞骨架调节蛋白都是RhoGTP酶的下游效应分子。

wnt/JNK途径细胞信号转导细胞信号转导胚轴指胚胎的前－后轴和背–腹轴细胞信号转导细胞信号转导

靶蛋白

磷酸化靶基因

转录α1受体

AngII受体PIP2PKCCa2＋GqIP3DAGPLCβPhospholipaseCsignaltransductionpathway细胞信号转导小