《中药原料药效留存真实世界检测指导原则（试行）》

《中药原料药效留存真实世界检测指导原则（试行）》本指导原则所称中药原料药效留存真实世界检测，是指基于真实生产、流通、贮藏场景下获取的中药原料样品，围绕原料预设功效开展生物学活性结合化学表征检测，评价原料实际功效保留情况的质量评价活动，旨在弥补现有质量标准仅依赖理化检测的不足，更好把控中药原料实际质量，保障中药产品质量稳定。本指导原则适用于中药材、中药饮片、中药提取物等各类中药原料的药效留存评价，尤其适用于原料采收时间变更、产地加工工艺调整、贮藏养护方式改变、贮藏超期、跨区域调运、新培育基原、地方习用品种等，现有质量标准无法充分反映实际药效变化的情形。开展检测应当遵循三项核心原则，第一是真实溯源原则，所有检测活动必须基于真实场景获取样品，所有样品对应完整可追溯的全链条信息，不得仅采用实验室模拟制备的匀质样品开展检测，取样前应当完整记录原料的基原种类、产地信息、采收时间、加工工艺、转运流程、贮藏条件、批次流转记录，每份样品都可反向追溯到具体采收地块、加工班组和入库时间，确保检测结果能够反映原料在真实流转过程中的实际药效状态。第二是药效整体导向原则，评价过程应当围绕中药原料法定功能主治选择对应评价模型，坚持整体药效评价优先，结合化学多成分表征分析，避免仅以单一指标成分含量高低判定药效留存情况，例如评价贮藏三七的药效留存，不仅要检测人参皂苷Rg1、Rb1、三七皂苷R1的含量，还应当围绕三七散瘀止血、消肿定痛的功效，开展止血、抗炎、改善血液流变学相关的活性检测，明确实际功效保留情况。第三是科学可重复原则，取样方法、样品前处理流程、检测方法、数据分析方式都应当实现标准化，开展完整的方法学验证，明确不同批次、不同实验室间检测结果的偏差范围，所有原始数据和操作记录应当完整留存，可供复核验证，保证检测结果稳定可靠。开展检测设计首先应当明确研究对象与控制混杂因素，根据检测目的确定待评价原料的范围，明确需要考察的影响因素，例如考察不同贮藏年限陈皮的药效留存，应当固定原料基原、产地、采收时间、加工工艺，仅设置贮藏年限这一个变量，排除基原差异、加工差异带来的干扰；若考察不同加工方式对酒黄芩药效留存的影响，应当固定原料基原、采收批次、贮藏条件，仅对比不同酒炙工艺加工得到的样品，保证检测结果能够准确反映待考察因素对药效留存的影响。取样设计应当符合真实世界的特点，覆盖原料实际流转过程中的不同风险节点，不得仅选取外观优等的样品开展检测，应当按照不同质量等级、不同存储位置、不同存储条件分别独立取样，例如在大型成品原料仓库取样时，应当分别对堆垛表层、堆垛中层、堆垛底层靠近墙面的位置取样，分别对阴凉库存储、常温库存储的样品取样，每个影响因素水平下取样不得少于3个独立批次，每批次取样不得少于3份平行样品，取样过程应当当场记录取样时的环境温湿度、取样具体位置、样品外观状态，样品前处理应当严格模拟原料实际投料前的处理流程，不得采用过度提纯、柱分离等改变原料原有成分组成的处理方式，保证样品状态和实际生产使用的原料状态一致。检测方法选择应当采用生物学药效检测结合化学表征关联分析的组合模式，生物学药效检测应当根据原料的功能主治选择对应的评价模型，清热类原料可选择抗菌、抗炎、解热相关的整体或细胞模型，活血化瘀类原料可选择血液流变学检测、抗血小板聚集、血管保护相关的模型，扶正固本类原料可选择免疫调节、抗疲劳、耐缺氧相关的模型，优先选用中国药典、行业标准收录的经过验证的药效检测方法，对于没有统一方法的品种，应当围绕功效明确主要观测指标，从精密度、稳定性、重复性、适用性四个方面开展方法学验证，确定可接受的偏差范围，鼓励采用多指标、多模型组合检测的方式，覆盖原料的主要功效，避免单一模型带来的检测偏差。化学表征检测应当建立原料的全轮廓特征指纹图谱，定量检测原料中主要活性成分群的总含量，明确特征峰的相对丰度，不得仅定量检测单一指标成分，检测完成后应当开展化学成分变化与药效活性变化的关联分析，明确成分波动对药效的影响程度，建立成分-药效的关联关系。所有检测数据应当按照真实世界研究数据管理规范进行收集与保存，数据内容包括三个部分，第一部分是全链条溯源数据，包括基原鉴定报告、采收地点经纬度信息、采收日期、加工过程记录、运输路线与时长、贮藏过程连续温湿度记录、每一次批次流转的交接记录；第二部分是检测过程数据，包括取样记录、样品前处理记录、检测仪器参数、原始检测图谱、操作人员信息；第三部分是检测结果数据，包括每个样品的药效活性数值、成分含量与指纹图谱信息。所有数据应当做到可追溯、可核查，电子原始数据应当至少进行两处异地备份，纸质原始记录应当至少保存10年，检测过程中发现的异常数据应当完整记录异常发生的情况与原因，不得随意剔除，数据分析阶段应当通过分层分析、敏感性分析排除混杂因素的干扰，保证结果可靠。药效留存结果评价应当结合原料的实际用途分级判定，首先以经过标定的法定标准对照原料作为参比，计算待检测样品的药效活性保留率，若待检测样品的药效活性保留率不低于80%，且化学特征图谱符合规定，主要活性成分群含量不低于标准规定下限，判定为药效留存符合要求，可正常按规定投料使用；若待检测样品的药效活性保留率在60%~80%之间，应当重新取样复核，排除检测误差后，判定为药效留存不足，可根据实际情况调整投料量，仅可用于对原料药效要求较低的产品，不得用于急重症治疗用中药产品；若待检测样品的药效活性保留率低于60%，或药效活性未达到法定标准规定的药效下限，判定为药效留存不合格，不得投入生产使用。评价过程中还应当结合检测结果分析药效下降的原因，明确是加工过程流失、贮藏过程降解还是污染变质带来的药效变化，为原料加工工艺优化、贮藏条件改进提供依据。整个检测过程应当建立完整的内部质量控制体系