低浓度阿托品滴眼液在近视防控中应用的研究进展

低浓度阿托品滴眼液在近视防控中应用的研究进展摘要：近视已经成为全球范围的重大公共卫生问题，预计到2050年，全球将有近一半人口患有近视。低浓度阿托品滴眼液控制近视进展的循证医学证据充分，近年来受到广泛关注。然而，迄今为止，低浓度阿托品控制近视进展的确切机制尚未阐明，其对散光的影响、预防近视的潜力，个体化治疗策略以及防控近视的长期疗效等尚存争议。笔者综述了上述领域的研究进展和主要争议，以期为未来研究和临床实践提供参考。关键词：近视；近视防控；低浓度阿托品；眼轴长度近视作为全球性重大公共卫生问题，呈现发病低龄化及高度近视患病率攀升的趋势。目前，全球有超过20亿人患有近视，约占世界总人口的22.9%，预计到2050年将增至47.58亿，占预计总人口的49.8%，其中近10%为高度近视[1]。病理性近视可引发孔源性视网膜脱离、黄斑裂孔及脉络膜新生血管等并发症，导致不可逆性视力损伤，严重降低患者生活质量。因此，建立以早期筛查干预为核心的近视防控体系，对延缓近视进展，降低近视并发症风险至关重要。随着近视防控技术手段的不断革新，当前主流近视干预策略可分为光学矫正与药物调控两大范畴，前者包括传统框架眼镜、角膜接触镜、角膜塑形镜，以及基于视网膜离焦理论的周边离焦镜片等，后者则以低浓度阿托品滴眼液为核心代表。多项循证医学证据表明，低浓度阿托品滴眼液能够显著延缓SE进展，抑制AL增长，其在近视防控中的应用受到广泛关注。笔者旨在总结现阶段低浓度阿托品滴眼液在近视防控中的研究进展和现存争议，重点探讨其作用机制，预防近视发生的有效性，对散光的影响以及个体化治疗策略，为进一步研究和临床实践提供参考。1低浓度阿托品控制近视进展的作用机制低浓度阿托品控制近视进展的确切机制尚未完全阐明。阿托品作为非选择性胆碱受体阻滞剂，早期认为其可能主要通过放松睫状肌控制近视进展[2]，然而，研究发现阿托品在未引起瞳孔散大及改变调节功能的情况下仍能显著抑制AL增长[2]，提示存在非调节作用机制。多项动物研究表明阿托品可能作用于眼内其他组织，特别是后极部[3]（如视网膜色素上皮[4]、脉络膜或巩膜组织[5]）的M受体，通过胆碱能通路发挥作用[6-7]。此外，阿托品也可通过非胆碱能通路协同调控近视进展，如阻断α2肾上腺素能受体激活[8]，抑制血管内皮生长因子[9]，促进视网膜多巴胺释放[10-11]，降低γ-氨基丁酸信号通路中的γ-氨基丁酸转运蛋白1水平[12]，抑制血清素受体活性[13]，抑制血管活性肠肽mRNA及蛋白表达[14]或通过一氧化氮途径发挥作用[15]。这些研究表明，阿托品的近视控制效应可能源于多靶点、多通路的协同作用机制，涉及神经递质调控、生长因子信号抑制等多个分子层面，具体仍需进一步研究。2低浓度阿托品预防近视发生的有效性低浓度阿托品滴眼液在延缓近视进展中的有效性和安全性已被证实，但预防近视发生的有效性现阶段仍存在争议。Lee等[16]的Meta分析支持低浓度阿托品滴眼液（0.01%至0.05%）对预防近视发生和延缓近视进展的有效性。但香港地区LAMP2[17]研究结果显示，与安慰剂相比，2年期间每晚使用0.05%阿托品显著降低了4~9岁非近视儿童的近视发病率，而0.01%浓度组与安慰剂组相比差异无统计学意义。然而在我国的另一项研究中，与安慰剂相比，0.01%阿托品滴眼液有效预防了近视前期（定义为-0.50D<屈光状态≤+0.75D）儿童的近视漂移[18]。该研究中“近视前期”的定义与国际近视研究院IMI2019年发表的定义一致[19]，“近视前期”的单独提出是认为儿童在此阶段屈光度和AL变化较快，有必要进行预防性干预，使屈光状态尽可能维持在近视前期，延缓近视的发病年龄，有效降低近视和高度近视的发病率[20]。但AL的“快速增长期”与“近视前期”是否重叠，近视防控干预措施的最佳启动时点是何时仍需研究探索。目前低浓度阿托品预防近视发生的研究数量有限，部分研究样本量较少，且均为在亚洲开展的研究，因此需要进一步研究证实其预防近视发生的有效性，并探索近视前期儿童使用阿托品的最优剂量和给药方式。3低浓度阿托品对散光的影响散光作为屈光不正主要类型之一，研究发现其大小和轴向均与近视进展显著相关[21]，而既往关于低浓度阿托品的研究多聚焦于其延缓近视进展作用，但对于低浓度阿托品治疗散光的变化关注较少，现有研究的结论存在争议。Chia等[22]和Li等[23]的研究结果表明，1%、0.05%、0.025%和0.01%的阿托品均对儿童角膜曲率和晶状体屈光力无显著影响。而Wang等[24]研究表明0.01%阿托品治疗组的后角膜表面在3~6个月内变陡，前晶状体表面变平，但后期恢复正常。Zhu等[25]研究结果表明，0.01%阿托品滴眼液在预防近视进展和AL延长的同时会导致总散光的小幅度增加，进一步分析表明，总散光的变化主要由角膜散光的增加引起，而残余散光的变化较小，其潜在机制可能是低浓度阿托品通过影响角膜及晶状体的生物学参数，从而间接引起散光的动态变化。综上，低浓度阿托品对散光的长期影响及其可逆性仍存争议，亟需进一步研究澄清。4低浓度阿托品防控近视的个体化治疗策略4.1低浓度阿托品的浓度选择阿托品在近视防控中的最佳治疗浓度仍存在一定学术争议。亚洲人群的随机对照临床试验ATOM1[26]和ATOM2[27]提示0.01%阿托品滴眼液在延缓近视进展中效果良好，且与高浓度阿托品滴眼液相比具有最小的不良反应和最小的停药后反弹效应。然而值得注意的是，虽然0.01%阿托品已被证明在延缓亚洲儿童近视进展中有效[28]，但在美国儿童中，与安慰剂相比，其疗效尚未得到证实[29]。LAMP研究[30]和近年的Meta分析[31-32]均认为0.05%是亚洲人群平衡疗效和不良反应的最佳浓度。但在非亚洲地区的相关研究[33-34]中，0.05%以上浓度的阿托品滴眼液在非亚洲近视患者中的不良反应发生率较亚洲地区更高，不良反应更为明显。由于亚洲地区的近视发病率高，目前关于阿托品治疗近视的研究大多在亚洲地区开展，少有在非亚洲地区开展的研究，且研究样本量较少，未来仍需更大样本量的多中心研究，进一步探索和验证低浓度阿托品治疗近视的最佳浓度。4.2低浓度阿托品防控近视的应答差异和影响因素低浓度阿托品治疗近视的治疗反应存在显著的个体异质性，既往由于缺乏统一的应答标准，关于低浓度阿托品治疗近视的应答率报道差异显著。Lee等[35]的回顾性队列研究中，采用年近视进展<-0.5D的应答标准，每晚使用0.01%阿托品组总体应答率为58.63%。Zadnik等[36]采用“36个月累积进展<0.5D”的长期标准，0.01%和0.02%浓度组应答率则分别降至28.5%和22.1%。在《低浓度阿托品滴眼液在儿童青少年近视防控中的应用专家共识（2024）》[37]中，低浓度阿托品应答反应主要被分为3类：①应答良好（年近视进展≤0.25D，或年近视进展增长量下降≥50%）；②应答一般（年近视进展>0.25D且<0.75D）；③应答不佳（年近视进展≥0.75D或年AL增长≥0.2mm）。该标准将AL纳入评价体系，更符合近视防控的病理生理机制。未来关于低浓度阿托品防控近视的应答反应研究需在统一的应答标准下，完善应答评价体系，以实现精准疗效评估。目前，低浓度阿托品治疗应答效果的影响因素尚无定论。初始近视程度和年龄被认为是关键的影响因素[35,38-39]，初始近视程度较低的儿童使用低浓度阿托品后近视进展较慢[35,39]。然而，关于年龄对治疗效果的影响存在分歧。Lee等[35]的研究显示，基线SE大于-1.5D且年龄小于9岁的儿童，其治疗应答率最高（90.48%，应答标准为SE进展<-0.5D/年）。然而，Li等[38]和Du等[39]的研究则提示，较小的基线年龄可能是低浓度阿托品治疗反应不佳的危险因素。4.3低浓度阿托品控制近视进展的“个性化”给药方案对于低浓度阿托品控制不佳的患者、高度近视患者或有高度近视家族史的患者，目前主张在排除不规范用药、不良用眼习惯以及其他近视进展的危险因素的条件下，可以适当增加阿托品浓度、用量或改变使用频次，或与其他近视防控手段，如角膜塑形镜等联合使用，以更有效地减缓近视进展。这一临床决策路径的确立基于多项研究：如Li等[38]建议在年龄较小的儿童中使用0.05%的阿托品以更好地控制近视。Du等[39]的回顾性观察研究认为，每周1次使用1%浓度的阿托品可能是应答不佳人群的可选治疗方案。Wu等[40]建议以0.01%或0.05%作为起始浓度，若治疗反应欠佳，则逐级增加阿托品浓度以达到更好的控制效果，在青春后期，若近视控制稳定，则逐步降低阿托品浓度。Xu等[41]研究表明，对于8~10岁的儿童，每日2次使用0.01%阿托品在减缓AL增长和SE进展方面比每日1次更有效。Xu等[42]研究表明，与单独使用角膜塑形镜或低浓度阿托品滴眼液相比，0.01%阿托品滴眼液联合角膜塑形镜可提高8~12岁儿童的近视控制效果。Schmidt等[43]的Meta分析比较了包括低浓度阿托品、角膜塑形镜、高非球面微透镜眼镜及多区正向光学离焦眼镜在内的多种干预措施1年后的AL变化，结果显示0.01%阿托品与角膜塑形镜联合治疗在减缓近视进展方面的效果优于单用低浓度阿托品、角膜塑形镜和多区正向光学离焦眼镜，特别是对于近视进展较快的儿童。以上研究均为低浓度阿托品的个性化治疗方案提供了循证依据，但仍需要进一步研究证实。5低浓度阿托品防控近视的长期疗效低浓度阿托品防控近视的短期疗效在不同研究中显示出不同结果，而长期用药的有效性和安全性仍缺乏高级别循证医学证据。LAMP研究的第四阶段报告[44]指出，持续5年给予0.05%阿托品滴眼液，近视控制效果持续有效且安全性良好。Chia等[45]的ATOM2研究、Moriche-Carretero等[46]的研究均提示长期（4~5年）使用0.01%阿托品滴眼液是有效且安全的。近期的一项阿托品治疗儿童近视的长期疗效评估ATLAS[47]研究结果显示，约25%的儿童在2~4年局部使用0.01%至1.0%的阿托品滴眼液后，其治疗效果与治疗结束后10~20年的最终屈光状态无显著相关性；且与安慰剂组相比，1%阿托品治疗组没有增加治疗或近视相关眼部并发症的发生率。同时该团队后续的一项前瞻性观察研究[48]表明，在矫正年龄、性别和AL以后，儿童时期2~4年阿托品治疗与成年后（10~20年后）脉络膜厚度增加有关，增厚幅度在20~40μm之间，且脉络膜增厚幅度较大的个体成年后豹纹状眼底改变的风险显著降低，揭示了低浓度阿托品长期治疗可能对脉络膜、视网膜等结构的发育产生深远影响，有助于降低高度近视相关并发症。目前低浓度阿托品长期疗效研究尚不充分，且安全性评估维度相对有限，仍需积累更多长期观察结果，并纳入更全面的安全性评估指标，从而为研究设计和临床实践提供精确指导。6小结综上所述，低浓度阿托品滴眼液作为近视防控的一线药物，其疗效已获广泛证据支持，但在机制解析与精准应用方面仍存挑战。目前研究提示，其作用可能涉及多靶点、多通路的协同机制，但具体路径与权重尚未明确；其在非近视或近视前期人群中的预防价值初现端倪，但用药时机、浓度与方案仍需进一步验证；此外，该药物可能通过影响角膜与晶状体参数引起散光动态变化，然而其长期效应与可逆性仍有待研究。在临床应用层面，最佳浓度与给药方式尚未统一，疗效存在个体差异，并可能受基线年龄、SE及AL等因素影响，部分疗效不佳者可考虑提升浓度、调频次或联合治疗。长期观察数据显示连续5年用药安全有效，但更长疗程的安全性及疗效延续性仍需积累。未来应致力于构建整合遗传、行为与近视进展特征的预测模型，推进个性化治疗；借助人工智能分析多维度眼生物参数，开发疗效预测工具；深入探索联合治疗策略以应对疗效不足；并进一步阐明药物作用机制，为近视精准干预提供理论依据。参考文献[1]HoldenBA,FrickeTR,WilsonDA,etal.Globalprevalenceofmyopiaandhighmyopiaandtem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