脓毒症的体温控制总结2026

脓毒症的体温控制总结2026发热可被视为机体对感染的一种适应性反应。脓毒症中的体温控制旨在预防与高温相关的潜在危害（如心动过速、血管扩张、电解质和水分流失），而治疗性低温可能旨在减缓代谢活动，并保护器官免受炎症侵害。尽管通常会对危重症患者进行高热（＞39.5℃）控制，但现有的队列研究和随机对照试验并不支持通过这种方式来改善脓毒症的预后。最后，无论是自发性低温还是治疗性低温，都与脓毒症的不良预后相关。1引言发热（或发烧）是脓毒症和感染性休克的一个常见特征。尽管多个科学学会将发热定义为体温高于38.2℃，但不同作者所定义的实际阈值差异很大。发热最常见的是感染的一种症状，但在重症监护中，至少25%的体温过高并非由感染引起，而是由肿瘤、缺血或过敏等原因导致的。长期以来，发热一直被认为对抵御感染有益，因为许多病菌在高温环境中繁殖速度较慢。然而，体温过高会导致器官损伤或衰竭。

多年来，脓毒症中体温控制的高低两个极端方面一直是个尚未解决的问题。最近对脓毒症中发热的研究已经区分出了具有不同预后的患者群体。这一点，再加上对微生物群的更深入理解，可能会促使我们以更个性化的方式来考虑对待发热治疗的正确态度。在这篇综述中，我们将从病理生理学和临床的角度总结脓毒症中有关发热的最新进展。

2病理生理学2.1发热的病理生理学及细胞变化体温由下丘脑严格调节，波动范围在0.2至0.4℃之间，昼夜节律和卵巢周期引起的变化很小。体内平衡由传入、中枢和传出系统维持。信息来自主要位于皮肤的热感受器。当外部或中枢温度发生变化时，下丘脑会激活传出通道，通过颤抖、出汗或重新分配血流来维持体温。发热通常与无感染的体温过高有所区别，后者是由外部加热、产热过多或散热不畅引起的。在体温过高的情况下，下丘脑试图维持正常体温，但却不堪重负。发热是通常的下丘脑目标温度或设定点（通常约为37℃）升高的结果。导致发热的细胞外和细胞内信号传导如图1所示，但各种分子在下丘脑的精确作用部位仍不清楚。

图1.发热机制。注释：前列腺素E2（PGE2）是引发发热的主要因素。PGE2会使下丘脑的体温设定点升高，并促进外周产热。PGE2通过两条途径合成：一是外毒素直接刺激枯否细胞；二是通过病原体相关分子模式/toll样受体（PAMPs/TLR）途径刺激白细胞，从而导致内源性致热原的产生。发热会产生多种分子层面的影响，热休克蛋白就是对发热的一种关键反应，在此有所体现。图例：HSP，热休克蛋白；IFN，干扰素；IL，白细胞介素；LPS，脂多糖；NF-κB，核因子κB；OVLT，终板血管器官；PAMPs，病原体相关分子模式；PGE2，前列腺素E2；POA，视前区；TNF，肿瘤坏死因子。

从细胞层面来看，基于体外实验，发热所产生的影响存在争议。较高的温度会抑制肺炎链球菌和流感嗜血杆菌的生长。在小鼠肺炎模型中，体温升高组的细菌载量明显更低。随着温度升高，细菌对抗菌药物的敏感性会增加，尤其是当温度高于38.5℃时。在较高温度下，抗生素对葡萄球菌和铜绿假单胞菌生物膜的作用效果更。从宿主角度而言，已知高温会诱导产生具有细胞保护特性的热休克蛋白（HSPs）。发热会促使病原体产生热休克蛋白，而这些热休克蛋白反过来又是宿主固有防御系统的强大激活剂。发热似乎会增强固有免疫反应，表现为招募更多的固有免疫细胞、提高中性粒细胞的存活率、促进中性粒细胞胞外陷阱（NETosis）的形成、增加活性氧的产生，以及减少中性粒细胞分泌促炎细胞因子。其他数据表明，发热对适应性免疫系统也有影响，会改变CD4+T细胞的分化以及适应性免疫细胞的募集。

但也有研究描述了发热的有害影响。体温过高具有细胞毒性，在41℃时会出现细胞直接死亡的情况。固有免疫反应的增强伴随着组织损伤的加剧，尤其是肺泡上皮或神经元的损伤。此外，温度升高会伴随着更高的代谢率和更多的氧气消耗，而在脓毒症和休克的情况下，氧气对于细胞来说是稀缺资源。例如，发热会引发心动过速，从而增加心脏的耗氧量。高温有利于动脉血管扩张，导致动脉血压降低。体温过高是凝血的有效催化剂。潜在机制可能是白细胞和微粒暴露的组织因子增加。中性粒细胞、组蛋白和中性粒细胞胞外陷阱也可能是凝血因子结合的起始因素和促进因素。

2.2肠道微生物群的影响最近，在微生物群领域不断增长的知识引发了一个问题，即肠道微生物群是否可以解释脓毒症期间的体温异质性。最近的一项研究根据患者的体温变化轨迹对患者群体进行了分类。研究人员在患者入住重症监护病房（ICU）时对他们的肠道微生物群进行了比较。肠道细菌群落的组成与个体的体温变化轨迹独立相关，小鼠模型也进一步支持了这一假设。某些分类群，如毛螺菌科的细菌，可能会使脓毒症患者的体温降低。同一研究团队还证明，这种特定的分类群也存在于肺部微生物群中，并且与危重症患者的不良预后相关。

在新冠肺炎患者中，发热与肠道微生物群的改变有关，例如粪肠球菌和酿酒酵母的增加。在中性粒细胞减少性发热中，肠道微生物群的改变和减少可能是由于保护性微生物群衍生代谢物的流失所致。阿克曼氏菌属通过使黏液变薄，在中性粒细胞减少性发热的发病机制中起着重要作用。

肠道微生物群与机体之间的相互作用似乎是双向的。在脓毒症小鼠模型中，宿主会进行适应性调整以维持肠道微生物群的稳定。注射脂多糖（LPS）后，小肠上皮细胞会通过释放岩藻糖来进行适应性改变。然后，微生物群会消耗岩藻糖以维持自身的生存。这一现象与对感染的耐受性提高有关。

3发热的临床影响和预后价值3.1非脓毒症情况下的见解中暑是体温过高产生有害后果的典型例子。经典的中暑会出现神经系统症状、呼吸性碱中毒，更严重的情况下会出现肝功能障碍、肾衰竭、急性呼吸窘迫综合征，甚至死亡。另一个与体温相关的疾病模型是恶性高热。它被描述为全身麻醉期间的一种不良反应。其症状多样，且在不同患者之间存在差异。

在急性脑损伤中，发热与更差的预后相关，但目标体温管理未能改善患者的预后。体温过高在心脏骤停患者中经常发生，并且与更差的神经学预后相关。心脏骤停管理指南包括在最初24小时内将体温积极控制在36℃以下，并在最初72小时内预防发热。

在入住ICU但没有脓毒症的患者中，体温最高（>39.5℃）的患者预后最差（。一个可能的解释是，他们承受着高体温的负面影响，却没有享受到所谓的在感染性疾病中的益处。

3.2脓毒症中的发热全球不同ICU中心对脓毒症ICU患者发热的定义各不相同，中位阈值为38.2℃（四分位距38-38.5℃）。三分之二的ICU对体温计的使用有规范流程，据报道使用了多种测量方法，其中以腋窝、鼓膜和膀胱部位作为主要测量方式最为常见。

据报道，大约60%的入住ICU的脓毒症患者会出现发热。大约10%-30%的脓毒症患者在入院时可能体温过低。在一项对42项研究的系统综述中，发热（>38℃）的脓毒症患者的死亡率为22.2%（置信区间，19.2-25.5），体温正常患者的死亡率更高，为31.2%（置信区间，25.7-37.3），而体温过低患者（<36.0℃）的死亡率最高，为47.3%（置信区间，38.9-55.7）。荟萃回归分析显示，体温与死亡率之间存在强烈的负线性相关。

与非脓毒症患者不同，极高的体温并不影响入住ICU的脓毒症患者的预后。这同样适用于入住ICU的中性粒细胞减少患者，无论是否患有血液系统恶性肿瘤。相反，体温过低与不良预后以及ICU获得性感染的发生率较高相关）。体温过低越严重，影响越大。其中一个原因可能是脓毒症的诊断和治疗出现了延迟。儿童、新生儿和中性粒细胞减少人群在体温过低时的死亡率也更高。然而，在老年脓毒症患者中，体温过低更为常见，但与死亡率无关。

有趣的是，脓毒症患者的体温曲线可能与外界温度有关。在德国的一组脓毒症ICU患者中，体温与外界温度独立相关。当外界温度高于15℃时，高热更为常见，而当外界温度低于4℃时，体温过低更为常见。考虑到发热和体温过低可能在一年中不同的时间发生，这可能会在其他研究中比较发热和体温过低时导致混杂偏倚。支持这一观点的是，一项研究表明医院获得性菌血症的发生率随着外界温度的升高而增加。

通过研究体温变化轨迹，可将其分为4种类型：快速缓解型高热、缓慢缓解型高热、体温正常和体温过低。体温过低在老年患者中更为常见，而缓慢缓解型高热患者年龄最小，合并症最少。快速缓解型高热患者的死亡率最低（3%），而体温过低患者的死亡率是其3倍（10%）。在中性粒细胞减少患者中，缓慢缓解型高热患者的死亡率最高。持续高热的中性粒细胞减少患者可能受到多重耐药菌、真菌感染或与侵入性器械相关的影响，这可以解释他们预后较差的原因。

体温变化轨迹的另一个用途可能是预测医院获得性脓毒症。在一项病例对照研究中，发热前的体温变化（在频率、幅度或逐渐升高方面）是脓毒症的早期标志，可能有助于更早地识别脓毒症。

4我们应如何控制脓毒症中的发热？是否应该控制？不同ICU对体温的控制方式各不相同。2012年对参与EUROBACT研究的人员进行的一项调查发现，只有22%的ICU对体温控制管理有规范流程。虽然据报道的做法是对几乎所有神经系统损伤患者、大多数急性冠状动脉综合征患者以及感染、严重脓毒症和感染性休克患者进行治疗，但对于大多数肝功能衰竭患者并非如此。

目标体温管理（TTM）在脓毒症领域曾一度是热门话题。尽管没有证据表明体温极高的患者死亡率会增加，但作者指出在脓毒症之外的情况下高温具有有害影响，这是探索脓毒症中目标体温管理效果的一个原因。目标体温管理预期的有益效果是降低代谢率和增加血管舒缩张力。在尝试进行目标体温管理之前，必须使用抗生素控制感染。

4.1实现目标体温管理的方法

4.1.1对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚的作用是通过降低下丘脑的体温设定点来实现的，尽管确切的机制尚不清楚。这种药物及其安全性已得到充分证实。其主要副作用是肝细胞溶解，在最严重的情况下会导致肝功能衰竭。在疗效方面，“HEAT”试验纳入了700名发热（>38℃）的脓毒症患者。患者被随机分为接受对乙酰氨基酚治疗组和安慰剂组。该研究得出结论，对乙酰氨基酚对患者在ICU的住院时间或死亡率没有影响（相对风险0.96，p=0.84）。然而，该研究有两个缺点：患者发热时间较短，且两组之间的体温差异很小。

4.1.2非甾体类抗炎药（NSAIDs）非甾体类抗炎药最终通过抑制环氧化酶来减少前列腺素E2（PGE2）的产生。非甾体类抗炎药广泛用于门诊场景、良性和/或病毒性发热。其最常见的副作用是胃肠道出血，但也可能出现肾脏和肝脏方面的副作用。在脓毒症的情况下，主要的障碍是存在使感染恶化的风险。

所有试图证明非甾体类抗炎药能改善生存率的尝试都失败了。Haupt等人在脓毒症患者中，将29名患者随机分为布洛芬组和安慰剂组，尽管证明了布洛芬有退热作用，但未发现其对死亡率有影响。他们发现包括细胞因子水平在内的次要结局没有差异。Bernard等人进行了一项双盲随机对照试验，纳入了455名脓毒症患者。尽管布洛芬降低了前列环素和血栓素的水平，降低了发热、心动过速、耗氧量和乳酸性酸中毒，但它并未预防休克的发生或改善死亡率。Morris等人将120名患者随机分为布洛芬组和安慰剂组。布洛芬降低了体温，但对结局没有影响。最后，Memiş等人在严重脓毒症患者中，将40名患者随机分为氯诺昔康组和安慰剂组进行比较。他们发现两组在结局和包括细胞因子水平在内的生物学参数方面没有差异。

4.1.3外部降温物理降温方法包括体表降温法和血管内降温装置。体表降温法的范围可以从简单的皮肤暴露或使用冰袋到专用设备。除了空气循环毯之外，在诱导体温恢复正常方面没有差异。血管内降温装置存在与中心血管通路相关的风险。物理降温不影响中枢控制，而是通过直接散热来发挥作用。下丘脑的反应会导致颤抖、心动过速和外周血管收缩，所有这些都会给患者带来不适，并且可能会反常地导致耗氧量增加。因此，应该避免寒颤，可以通过镇静和神经肌肉阻滞来预防。

Schortgen等人进行了一项主要试验，比较了外部降温与安慰剂的效果，该试验纳入了200名感染性休克患者。根据当地的操作流程采用降温方法使患者体温恢复正常。主要终点，即48小时时血管加压药用量减少50%的患者数量，两组之间没有差异（72%对61%；绝对差异：11%；95%置信区间，−23到2），但第14天的死亡率显著降低（19%对34%，p=0.013）。第30天的死亡率没有差异。

4.2我们是否应该控制高热？随着目标体温管理在心脏骤停治疗中的广泛应用，重症监护医生逐渐将其应用扩展到感染性休克的治疗中。在一项感染性休克患者的回顾性队列研究中，超过75%的高热患者接受了对乙酰氨基酚治疗，甚至有一小部分患者接受了甲泼尼龙治疗（。此外，尽管并非其预期用途，但肾脏替代治疗和任何其他体外循环治疗都会降低体温。尽管有相关数据，但《拯救脓毒症运动指南》并未提及这一话题。

由于脓毒症患者出现高热时预后较好，有人可能会质疑在脓毒症中降低体温的必要性。在一项原创设计的研究中，预防极高热（体温＞39℃）并不能预防器官功能障碍。在两项关于接受机械通气的脓毒症患者的研究中，更好的体温控制并没有改善血流动力学或呼吸状况。但在极高温度下，这种效果可能会消失，正如Evans等人的回顾性研究所示，其中最高体温＞39.4℃时，对生存率的有益影响消失了。然而，在同一项研究中，解热药物并未影响生存率。一项对最大规模的试验和观察性研究（1507名患者）的荟萃分析，包括药物降温及外部降温，结果显示在随机研究中，解热治疗并未降低患者28天的住院死亡率（相对风险，0.93；95%置信区间，0.77-1.13；I²=0.0%），在观察性研究中也是如此（优势比，0.90；95%置信区间，0.54-1.51；I²=76.1%）。

在一项个体患者数据荟萃分析（纳入的1413名患者中，95%在基线时已感染）中，与不太积极的发热管理相比，更积极的发热管理在生存时间方面并未取得统计学上的显著改善[风险比0.91；（95%置信区间0.75-1.10），p=0.32]，即使在基线体温超过39.5℃的亚组中也是如此[风险比0.76（0.35-1.67）]。在一项敏感性分析中，该荟萃分析支持在接受机械通气并使用血管加压药支持的患者中采用不太积极的体温管理[n=595，风险比1.21（1.00-1.45）]。

最近，另一项纳入了5140名参与者、评估解热药物、物理降温或两种方法的23项试验的荟萃分析也得出了类似的结果。对这些试验的荟萃分析和序贯分析表明，解热治疗可降低死亡风险（风险比1.04，95%置信区间0.90到1.19；I²=0%；p=0.62；16项试验；高确定性证据）和严重不良事件风险（风险比1.02，0.89-1.17；I²=0%；p=0.78；16项试验；高确定性证据）的假设可以被否定。在使用解热药物或物理降温的研究中也发现了类似的阴性结果。

更进一步来说，在感染性休克中诱导低温（32-34℃）已被证明会延长急性呼吸衰竭和休克的持续时间，并增加30天死亡率。

4.3是否应该对低体温患者进行复温？由于体温过低在脓毒症中很常见，并且与较高的死亡率相关，有人可能会主张积极为患者复温。主动升温可能会带来更好的器官灌注、抗生素浓度以及免疫系统的激活。目