化学药品仿制药审评指南-药学、生物等效性部分

备注：本指南是规范审评工作的技术文件，按仿制药研究的几个主要方面划分

章节。每章节项下包括国内外参考指导原则和相关管理文件（审评依据）、审

评中需要审阅的研究信息（关注信息）、评价要点以及相关说明（主要是审评

工作的一些经验积累）等内容组成。该指南不仅适用于按照CTD格式申报的品

种，同时应适用于按照目前格式申报的品种。

建议：本指南应指定专门组织负责维护，根据管理要求、技术要求等的变化及

时更新，并作为审评质量考核的技术依据。同时，对于审评中遇到的一些典型

案例、对共性问题的处理方式、对审评报告撰写的要求等也可考虑逐步收入。

化学药品仿制药审评指南（草案）

—药学、生物等效性部分

一、原料药制备工艺及结构确证

1、制备工艺

参考指导原则：---------（国内外）

相关管理文件：---------（国内）

工艺评价的核心是要关注申请人是否建立了完整的生产过程质量控制体系，

包括对起始物料、试剂、溶剂和关键中间体的质量控制，也包括对产品质量有

重要影响的工艺步骤的参数控制等。在对上述信息进行分析的基础上，评估在

大生产条件下，所用生产工艺是否能够稳定地生产出质量符合要求的药品。审

评中应关注以下几个方面的基本信息并进行分析评估：

1.1生产工艺过程

所用的生产工艺是否有文献依据，完全参照文献工艺还是在文献工艺的基础

上进行了改进。如采用文献工艺，应对文献工艺的合理可行性进行分析；如采用

创新路线，其创新路线是否符合合成原理。工艺过程是否完整，关键步骤是否界

定，关键反应参数是否明确。

注册批（或者验证批）和拟定商业化生产的可能批量。

1.2物料控制

1

1.2.1起始原料

起始原料的内控标准项目是否全面，内控标准项目是否进行了必要的方法学

研究，所制定的质控项目和限度能否有效控制产品质量。手性原料的手性控制指

标能否有效控制其光学纯度。对于合成步骤较短、起始原料结构复杂的，是否提

供了起始原料的来源、生产工艺资料及过程控制指标。

1.2.2溶剂、试剂和催化剂

质量控制是否可行；所用溶剂是否符合相关指导原则的要求。

1.3关键中间体和过程控制

关键中间体的内控标准项目是否全面，能否有效控制产品质量。关键步骤和

关键工艺参数的确定依据是否充足，过程控制方法能否有效控制工艺过程。

1.4工艺杂质

是否对可能产生的工艺杂质进行理论分析和定性研究，杂质分析是否合理，

重要杂质是否进行了定性研究。关注在文献资料（例如药典、已上市产品质量标

准）中无收载的新杂质。

1.5生产工艺开发

用于小试、中试及生产规模批次的药物的生产工艺、生产地点、起始原料和

反应试剂的级别、反应参数有无重大变化。不同规模产品的质量特别是杂质谱有

无变化。

生产工艺开发研究过程是否符合研究的一般规律，现有研究结果能否支持商

业化生产的可行性。

1.6生产工艺验证

验证样品的规模，对哪些关键参数进行了验证。目前进行的验证资料能否保

证所用工艺的商业化生产。

1.7省局核查情况

有无药品注册研制现场核查报告和药品注册生产现场检查报告；给出三批动

态生产样品的批量和批号；其中样品的批量、关键工艺的生产仪器设备型号与申

报资料是否一致、研制和生产情况是否存在真实性问题进行说明；是否有与特殊

条件（如深冷）相匹配的相应设备。针对核查报告中存在的问题进行分析。

备注：发酵来源及提取来源的原料药的审评意见撰写要求见附#1和2。

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2、结构确证

参考指导原则：---------（国内外）

相关管理文件：---------（国内）

工艺评价的核心是要关注申请人所开展的研究工作能够充分说明原料药的

平面结构、构型、结晶水/结晶溶剂以及晶型。评价中应关注以下几个方面的信

息并进行分析评估：

2.1基本信息

结构确证用样品的精制方法和纯度；对照品的来源、纯度等信息。

2.2平面（骨架）结构的确证

进行确证平面结构的项目（元素分析、紫外、红外、核磁共振、质谱等）。

哪些项目与对照品进行了对比，哪些与文献值进行了对比，对比结果是否一致。

测定项目的主要关注点如下：

元素分析：测定元素的种类，理论值与测定值的偏差是否超过0.3%;

紫外光谱：各吸收谱带与所含官能团是否相符；

红外光谱：有无文献图谱和/或对照品图谱，各吸收峰与理论特征峰是否相

符或与对照品/文献图谱是否一致；

核磁共振：测定所用溶剂，氢谱/碳谱中出现的碳、氢个数与理论数目是否

相符，DEPT谱中给出的碳原子的类型是否与理论相符；二维谱能否反映各碳、

氢之间的相关关系，申报单位的归属是否正确；

质谱：质谱的种类，质谱中的分子离子峰与理论值是否一致，各主要碎片峰

的归属是否正确。高分辨质谱中的分子离子峰与本品的分子式是否相符。

2.3立体构型确证

进行了哪些确证立体构型的研究项目：比旋度、单晶X-射线、NOE或其他

间接方法。如未进行单晶X-射线等直接测定项目，是否结合起始原料、合成工

艺对本品的立体构型进行了分析确证。

结合工艺研究、杂质研究关注药品中可能存在的其他异构体。

2.4结晶水和结晶溶剂

DSC和TGA的升温速率；出现吸热峰/放热峰的温度，TGA中的失重温度

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范围和失重百分数，失水时在DSC图谱中有无明显的吸热/放热峰。有无特殊热

现象。

热分析中出现的吸热/放热峰、失重百分数与本品的熔点、理论结晶水/结晶

溶剂数目是否一致。

2.5晶型

测定晶型的方法（如粉末X-射线衍射、红外等）；样品晶型与文献晶型和/

或已上市原料药晶型是否一致；申报单位自制的多批样品、在不同结晶溶剂中所

得的晶型是否一致。晶型选择的依据。

2.6综合判断

说明本品的平面结构、立体构型能否确证，晶型、结晶水与已上市产品是否

一致。进行的项目是否全面，如不全面是否影响对结构的确证，未进行的研究项

目是否还需要补充进行。

2.7杂质的结构确证

对可能产生的杂质进行了哪些项目的结构确证研究。杂质的结构能否确证。

附件1.

微生物发酵来源药物制备工艺审评要点

微生物发酵法生产药品的常规工艺程序为：生产菌株一抱子制备一种子制备

一发酵一发酵液预处理及过滤~分离纯化一成品检验一包装一放行检验。菌种来

源、鉴定和保藏的源头控制、发酵和提取工艺研究及工艺参数确立的过程控制的

手段应在审评中重点加以关注。因该类药物具有确切的化学结构，因此其整体质

量研究以及稳定性研究内容基本与常规化学药物相同，但有关物质通常较全合成

药物更为复杂，此点需加以关注。

一、菌种控制

1、菌种来源

①需要提供菌种来源的证明资料，若使用的生产菌种为高产突变菌株，则必

须提供详细的菌种选育的过程与方法。

②生产菌株应具备一定的遗传稳定性，需提供有关菌种的传代稳定性研究资

料。

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2、菌种鉴定

应提交菌种鉴定资料，鉴定到属，尽可能鉴定到种，并提供相应的菌种形态

图片资料。企业可自己完成鉴定，也可提交有关研究机构的相关鉴定资料。

3、菌种保藏

菌种保藏条件选择应根据菌种的生理生化特点选择确定，使得菌体的代谢活

动处于不活泼的状态。菌种保藏条件的选择应关注稳定性研究资料，以及研究方

法的合理性。

二、发酵工艺的过程控制

发酵工序是产品制备的关键阶段，所以必须提供详细的发酵工艺资料及有关

依据。主要参数控制重点关注以下两点：

1、应提供培养基的配方和主要的原材料。建议配方中的天然氮源和天然碳

源有固定的采购点。

2、分析研究代谢曲线有利于掌握发酵代谢变化的规律，便于采取相应的过

程控制措施把握产品质量，因而在尽可能的情况下，应提供代谢曲线和产物变化

曲线。

三、分离纯化工艺的过程控制

分离纯化工序是产品制备的关键阶段，所以必须提供详细的分离纯化工艺资

料及有关依据，包括各步骤的数据及控制检测方法。重点关注以下两点：

1、重点关注用于发酵液预处理的添加剂和助滤剂。

2、重点关注用于分离纯化工序材料的低毒和环保性。

注射用无菌原料药的质量要求除应具备一般原料药的质量特征外，还要具备

可靠的无菌保证水平（提供灭菌工艺研究和验证资料）、无热原（细菌内毒素）、

可见异物和溶液颜色不能超过相关规定。

附件2

涉及动植物提取药物制备工艺和结构确证审评要点

涉及动植物提取的化学原料药包括采用动植物提取、纯化得到的原料药，或

采用动植物提取物经化学反应（即半合成）得到的原料药，其技术审评要求总体

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上参照过渡期品种集中审评技术要求执行。但是，由于动植物来源和质量控制、

提取纯化工艺及过程控制等均会对产品的质量产生影响，而这些质量的变化很难

通过最终得到的原料药的质量标准进行控制，因此，此类药物的审评思路和评价重

点与一般化学全合成原料药有所不同。

一、制备工艺研究

（一）动植物原材料的来源及质量控制

由于动植物原材料的来源和质量控制可能会对产品质量产生重要影响，而这

些质量的变化很难通过最终得到的原料药的质量标准进行控制，需加强对原材料

的来源及质量的控制。

对于采用植物或植物提取物制备化学原料药的，应说明植物的来源（包括植

物的产地、种属等），对于原植物存在多来源品种的，应提供原植物鉴定的相关

研究和描述，并提供相应的质量控制要求，包括相应植物的质控要求或执行的药

材/饮片的标准等。

对于采用动物或动物提取物制备化学原料药的，应说明动物的来源，提供相

应的质量控制要求（包括动物的检疫要求等）。

对于采用动植物来源提取物制备化学原料药的，应提供动植物提取物的提取

工艺资料、动植物原材料的来源及提取物的质控标准。

动植物来源提取物的质控标准中应采用有效方法对主成份外的其他组分、杂

质进行研究和控制，尤其需注意对与主成份结构、性质相近，及经提取、纯化后

可能引入后续化学反应的其他组分和杂质进行控制，质控要求中分析方法应有专

属性。

对于采用市售动植物来源提取物精制制备原料药，或者采用市售动植物来源

游离酸/碱提取物经一步成盐、精制制备原料药，且未提供充分、详细的粗品或

游离酸/碱生产工艺和过程控制资料的，经专家审评会议讨论确认后将不予批准。

（注：不适用于市售游离酸/碱原料药本身即为已批准上市原料药的情况）

（二）提取工艺研究及过程控制

涉及动植物来源原材料的提取、纯化工艺会对产品质量产生重要影响，而这

些质量的变化很难通过最终得到的原料药的质量标准进行控制，需加强对提取工

艺的研究及控制。

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应提供提取和纯化工艺选择的文献依据或相关的研究依据。需提供详细的提

取和纯化工艺的工艺研究资料，采用有专属性的分析方法对各步提取和纯化工艺进

行考察，提供工艺条件和参数确定的实验依据；同时，依据工艺研究数据，建立大

生产时重要提取和纯化步骤的产物的质控要求，以保证制备工艺可控和产品质量

稳定。

对于采用动物源性材料制备的原料药，制备工艺中应包括有效的病毒灭活/

去除工艺步骤。

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二、处方与工艺研究

制剂处方工艺评价的核心依然是要关注申请人是否建立了完整的生产过

程质量控制体系，包括对原辅料、中间体的质量控制，也包括对产品质量有重

要影响的工艺步骤的参数控制等。在对上述信息进行分析的基础上，结合工艺

验证结果，评估在大生产条件下，所用处方工艺是否能够稳定地生产出质量符

合要求的药品。

对于仿制药，审评中应关注被仿产品及选择依据，包括剂型、规格、已上

市情况及质量标准收载情况（国内外药典、部颁标准、注册标准等）：

①被仿品主药的疗效与安全性是否符合目前的治疗与评价原则；

②被仿品剂型的合理性，例如注射剂的剂型是否符合目前原则；

③被仿品规格的合理性，是否符合目前规格的相关管理与技术原则；

④被仿品执行的质量标准、申请人拟定的质量标准、产品的检验结果是否

符合目前的技术要求和相关标准。

对于不同给药途径制剂的评价要点如下：

（一）注射剂

参考指导原则：---------（国内外）

相关管理文件：---------（国内）

1.1处方与工艺

①处方的完整性：单剂量处方、验证批处方、生产现场检查批和拟定生产批

处方的一致性。

②制备工艺的规范性与完整性：生产工艺表述的详略程度应能使本专业的技

术人员根据申报的生产工艺可以完整地重复生产过程，并制得符合标准的产品。按

常规生产规模投料；并注明可能的规模范围以及成品率。按单元操作过程描述工艺,

明确操作流程、工艺参数和范围。在描述各单元操作时，应结合不同注射剂剂型的

特点关注各关键步骤与参数。如大输液品种的原辅料的预处理、直接接触药品的

内包装材料等的清洗、灭菌、去热原等；原辅料的投料量（投料比），配液的方

式、温度和时间，各环节溶液的pH值范围；活性炭的处理、用量，吸附时浓度、

搅拌或混合方式、速度和时间；初滤及精滤的滤材种类和孔径、过滤方

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式、滤液的温度与流速；中间体质控的检测项目及限度，药液允许的放置时间；

灌装时药液的流速，压塞的压力；灭菌温度、灭菌时间和目标F0值。

③工艺流程图：以各单元操作为依据，提供完整、直观、简洁的工艺流程图。

④主要设备：如输液制剂生产中的灭菌柜型号、生产厂、关键技术参数；轧

盖机类型、生产厂、关键技术参数；过滤滤器的种类和孔径；配液、灌装容器规

格等。

⑤原辅料质量控制情况。

⑥包材与容器系统质量控制情况。

⑦根据上述评价要点，明确提交的处方工艺是否符合要求，或需要再次完善。

1.2制剂处方研发

1.2.1处方前研究

【关注信息】被仿产品或已上市同产品的处方信息，包括辅料的种类和用量

（收载于各国药典、PDR、专利索引、药品说明书及标签、国家药品标准以及其

他文献资料），包材的情况。

如无参考，申报单位进行的相关的处方前研究。

【评价要点】①被仿产品相关信息的可信性与完整性。

②相关的处方前研究是否符合《化学药物制剂研究的技术指导原则》，如对

主药理化性质（例如：外观色泽、pH值、pKa、水分、溶解度、吸湿性、粒度分

布、多晶型等）、稳定性（固态/液态对光湿热的稳定性，已知的潜在降解途径）、

生物学特性（生理环境下的稳定性、药代动力学性质、毒副作用以及治疗窗等）

的研究与分析；或者对已上市产品进行拆方研究，掌握已上市产品处方中使用的辅

料种类和用量。

③可用的包材范围及质量情况。

④上述研究与分析对剂型选择的支持，以及为处方设计提供的相关依据。

1.32.2处方筛选与研究

【关注信息】①与被仿品处方的对比情况，对比指标及结论；

②处方筛选的考察指标，采用分析方法的依据与专属性；

③辅料的选择与用量研究；

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④包材的选择研究；

⑤贮藏条件的选择研究；

⑥使用过程的相关研究；

⑦不同规模投料的相关研究及结果。

【评价要点】①与被仿产品对比分析的科学性及结果差异；

②考察指标应包含注射剂的关键质控项目，如澄清度、颜色、pH值、有

关物质、含量、热原或细菌内毒素、不溶性微粒等，并结合生产过程中关键步骤

的质量控制要求；

③遵循注射剂辅料的使用原则，所用辅料的用药历史、剂量范围，以及

相互间的相容性；

④包材的相容性、耐热性质及质量控制情况；

⑤相关稳定性研究的规范性；

⑥所采用分析方法的适用性，上述各项研究结果的意义；

⑦不同规模投料的变化情况；

⑧综合评价处方的合理性。

1.3制剂的工艺研发

1.3.1工艺选择与研究

【关注信息】①被仿产品的生产工艺、流程与生产设备情况，申请人生产同

类产品的经验与现状，包括设备与规模；

②可能的生产工艺及不同工艺比较的考察项目与指标；

③关键工艺及参数的确定研究；

④关键生产设备的选择研究；

⑤无菌保证工艺的选择研究（例如首选过度杀灭法而非残存概率法）；

⑥关键生产步骤及质量控制指标确定的研究；

⑦采用分析方法的适用性及结果的意义。

⑧不同规模条件下的生产情况，包括原附料、流程、设备及产品质量检测

等的情况。

【评价要点】①申请人所具备的生产能力；

②与被仿产品生产工艺、流程等的差异；

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③与所选择生产工艺相适应的考察指标、考察方法的科学合理性；

④关键工艺、相关参数及关键中间体的质控方法、指标确立的过程及结果

是否符合注射剂生产的相关理论、原理或指导原则（例如药液放置时间以及冻干

曲线等）;

⑤无菌保证方法是否符合目前的相关技术要求；

⑥不同规模条件下生产工艺的稳定性、产品质量的均一性等；

⑦全面评价生产工艺是否符合与主药相适应的工艺过程及目前的相关技术

要求。

1.3.2工艺验证

1.3.2.1无菌工艺验证

【关注信息】①灭菌工艺验证的项目及依据（指导原则、相关规范）；

②灭菌工艺验证的具体内容、方法及结果；

③验证工作的实施主体，如滤膜的相容性验证委托专业公司或供应商，

应予以明确。

【评价要点】①验证项目是否与剂型相符，如大容量注射剂、小容量注

射剂以及粉针剂验证项目的差异，含有机溶剂等的产品可能要考虑对滤膜孔径的

影响；

②验证内容与方法是否符合相关技术指导原则或规范要求；

③验证结果的评价意义；

④确认灭菌工艺的可行性。

1.3.2.2生产工艺验证

【关注信息】①中试以上规模产品的工艺验证情况：投料规模、批次、关

键工艺参数范围、关键中间体的质量控制指标、主要设备及工艺流程、产品质量的

检验结果等；

②生产规模的工艺验证方案；

③工艺稳定性及可控性的自我评价结果。

【评价要点】①工艺验证方案的可行性，或验证工作的规范性；

②验证结果是否支持本品处方及生产工艺合理性与可行性的评价。

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1.3.3产品生产

【关注信息】①注册批的批生产记录及生产SOP。

【评价要点】①生产规模条件下生产工艺的稳定性，产品质量的均一性等；

②综合评价生产工艺的可行性和产品质量控制的总体情况。

1.4原辅料质量控制

【关注信息】①原料药生产商情况，如供应商审计情况等（原料药合法来源

及质量控制的详细资料，包括生产企业、批准文号、执行标准、检验报告、发票、

供货协议、进口药品注册证等；或原料的DMF及编号及原料供应商同意使用DMF

的授权书），申请多家原料供应时应分别阐述；

②原料级别及为注射用进行的相关研究工作情况；

③辅料供应商的详细情况，同原料；

④辅料级别及为注射用所进行的相关工作情况。

【评价要点】①原料来源及质量是否符合注射剂的要求：如供无菌分装用原料

其质量是否达到无菌保证的要求，无菌及细菌内毒素检查是否符合要求；自行精制

的注射级原料的精制工艺选择依据、详细的精制工艺及其验证资料、精制前后的质量

对比研究资料等是否齐全，精制产品的质量控制是否符合注射用要求，重点关注产

品杂质研究及限度的依据。

②辅料来源及质量是否符合注射剂的要求：注射用辅料的质量控制标准是否

符合目前的相关技术要求；自行精制的注射级辅料的质量控制（精制过程、产品质

量等）是否符合注射用要求，如辅料非USP、BP、EP、JP或ChP收载，其内控标准

合理性、方法适用性以及验证数据的可行性及产品的检验结果；如使用人或动物来

源的辅料，应关注来源国家、可能的外来污染的信息（来源、质量、病毒安全性数

据），特别当使用来源可能有BSE或TSE风险的辅料时，是否有符合国家的相关规

定等。

③全面评价原辅料的质量控制情况。

1.5包材和容器系统

【关注信息】①包材选择研究的系统信息：使用及用量的依据、特定的相容

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性研究及结果、与灭菌工艺相适应的研究情况、相关的密封性考察研究结果、使

用过程中的相关考察研究结果；

②包材和容器系统的技术指标，如组份、材质耐热情况、质量标准等；

③包材和容器系统的证明性文件。

【评价要点】①直接接触药品的包装材料和容器选择的依据及相关研究结

果的规范性：文献资料的可信性、生物相容性研究及结果的可评价性（包括包材和

给药装置如注射用针管与药物的相容性、贮藏和使用过程的质量稳定性等）、包

材的耐热性与灭菌工艺的适用性；

②包材和容器系统的质量控制情况；

③综合评价包材和容器系统选择的合理性。

1.6省局核查情况

【关注信息】①《药品注册研制现场核查报告》；

②《药品注册生产现场检查报告》；

③药品检验所提供的生产现场检查抽样的注册检验报告。

【评价要点】①《药品注册研制现场核查报告》、《药品注册生产现场检查报

告》的规范性；

②生产现场检查抽样的注册检验结果；

③综合评价提供的研究及生产信息的真实性，进而全面评价生产工艺的可行

性和产品质量是否符合目前的相关要求。

1.7处方工艺总体评价

【评价要点】

①处方的合理性；

②生产工艺及规模化生产的可行性及稳定性，生产过程的质量控制情况；

③产品质量与被仿品质量的差异及可接受情况。

从以上角度做出总体评价，如果不完善需要进行的补充研究工作或进一步提

供的相关信息，如处方工艺不一致是否需要进行进一步临床研究及对医学审评可

否给出提示等。

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（-）口服固体制剂

参考指导原则：---------（国内外）

相关管理文件：---------（国内）

1'制剂处方及生产工艺

1.1制剂处方

单剂量处方、验证批处方、生产现场检查批和拟定生产批处方的一致性。

对于不同规格处方，处方中辅料是否成比例变化。

生产现场检查批的批规模，并明确拟定工业化生产的批规模，二者相差不得超过10倍。

如果有任何过量投料，或任何成分和/或任何过量填充，生产商理由的可接受

性。

1.2批生产工艺和工艺控制

生产过程的叙述性说明（包括包装过程），能代表所进行的工艺步骤的次序及生产规模。直

接影响产品质量的新工艺或特殊的生产技术及操作。

对于相关设备，至少应说明放大生产使用的设备类型（如混合设备种类）。

对于生产过程中的各步骤，应确定合适的过程参数和中间体检测或成品控制的关键点。

生产工艺过程中关键步骤，及关键步骤的质控方法和可接受标准。

2、制剂研发

2.1处方研究

2.1.1处方前研究

2.1.1.1药物性质

【关注信息】和制剂性能相关特性，包括对原料药的理化性质（如：pH值、溶解度、

吸湿性、粒度、密度、晶型、生物活性等）稳定性（固态/液态对光湿热的稳定性，己知的

潜在降解途径）、生物学特性（生理环境下的稳定性、药代动力学性质、毒副作用以及治疗

窗等）。

【评价要点】应根据剂型的特点及药品给药途径重点关注原料药的关键理化性质。譬如，原

料药粒度可能影响难溶性药物的溶解性能、制剂的含量均匀性，有时还会对生物利用度及临床

疗效产生显著影响。

2.1.1.2被仿制品信息

【关注信息】已上市产品说明书等收载的被仿制品的处方工艺信息（如辅料的种类，

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部分品种可能获知完整的处方和制备工艺）。

被仿制品的国内专利等信息。

2.1.1.3原辅料相容性研究

【关注信息】对于与被仿制品处方不同的辅料，需进行原辅料相容性研究。

【评价要点】实验可以参照《化学药物制剂研究的技术指导原则》进行，但需要关注使用

的有关物质等检查方法的专属性。辅料和主药的比例可以采用1：1或者10：1（依据处方

中主药/辅料的比例范围），考察高温等条件下放置不同时间（不一定局限于10天）的降解

产物等，判定原辅料的相容性。

2.1.2处方研究

通过处方设计、筛选及优化，确定药品处方。

2.1.2.1处方设计

处方设计主要是结合原料药的理化性质及辅料的基本特性，设计基本合理的数种处方，

说明不同处方的组成，以便进行处方的筛选。注意详细说明主要辅料（如崩解剂、填充剂、

润滑剂、矫味剂等）的选择依据。

【评价要点】辅料选择的总体原则是：根据相同相近原则选择合适的辅料，通过跟对照制

剂溶出比较以及原辅料相容性考察结果，尽可能选择跟原研处方相同的辅料，或性能相近的辅

料。所用辅料不应与主药发生不良相互作用，不影响制剂的含量测定及有关物质检查，在保

证制剂质量的前提下选择必要的辅料，生产药品所需的辅料必须符合药用要求。

辅料的选择还需特别关注辅料用量的合理性，如其用量是否有依据，是否超过辅料安全性

的最大用量（可以检索FDA数据库等或者申请人提供必要的药理毒理试验的支持）。

2.1.2.2处方筛选和优化

处方筛选和优化主要包括制剂基本性能评价、稳定性评价、临床前和临床评价。可以采用

各种试验方法（如正交试验设计或其他研究方法），通过与对照制剂溶出曲线的比较以及小

试稳定性研究（影响因素试验等）确定初步配方。

根据小试确定的处方，对处方中各种辅料的相似型号及用量进行优化调整。

明确通过研究确定的影响制剂质量的关键因素。

【评价要点】

（1）对照制剂应尽可能选择进口制剂或本地化生产制剂。

（2）制剂基本性能评价的考察指标应选择影响质量和稳定性的关键项目。对于口服固

体制剂，溶出度/释放度是制剂处方研究和质量控制的重要项目，需采用研究适合的溶出度/

释放度检查方法，根据药物理化性质和制剂特性，选择一种介质或三种不同介质对不同处方的溶

出/释放行为进行考察，并注意与原研产品的溶出/释放行为进行比较。

制剂基本性能评价指标还包括有关物质、含量等。

同时，需注意结合制剂特性注意对制剂的个性化指标的考察，如分散均匀性（分散片）。

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（3）稳定性评价可选择制剂基本项目考察合格的两种以上处方样品进行，不必局限于

指导原则中进行影响因素试验的要求，可进行时间更长或条件更剧烈的的考察，目的是直到可

以区分不同处方的差异。

（4）处方的调整和优化主要是对小试确定的处方的辅料的用量或相似型号等进行优化

调整，如微晶纤维素型号，MCC101,MCC102,MCC112等，润滑剂用量等进行调整。

（5）即使可以获得被仿制品的详细处方和制备工艺，仍需要进行与被仿制品进行详细

的对比和验证研究，包括（1）原料药质量，辅料来源、规格等能否一致？如不一致，需考察

变更的影响；（2）生产设备、关键过程控制能否一致？如不一致，需考察变更的影响；（3）药物

溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化参数或指标是否保持一致？

2.1.3处方确定

结合处方和制备工艺放大研究及工艺验证结果，说明确定的处方。

【评价要点】

对于仿制药而言，常规制剂处方及工艺在临床研究前已经确定，注意结合处

方和制备工艺放大研究及工艺验证结果进行评价。

对于缓释制剂等特殊制剂，可能需要临床研究的结果判定是否需要进一步调

整和优化处方。

2.2生产工艺研究

通过对生产工艺的选择和工艺研究确定影响产品性能的关键步骤并制定质控措施。

2.2.1工艺设计及选择

根据剂型的特点，结合已掌握的药物理化性质和生物学性质，说明制备工艺选择的依据。

2.2.2工艺研究及过程控制

工艺研究主要考察工艺过程各主要环节对产品质量的影响，通过研究确定制备工艺的关键

步骤并制订相应的质控措施。

以普通片剂为例，生产过程一般包括：原料药和辅料粉碎、混合，制粒，湿颗粒的干燥，颗

粒与助流剂/润滑剂的混合，压片/包衣等环节，生产过程各环节均可能对片剂质量产生较大

影响。工艺研究可以根据药物的理化性质和制剂的剂型特性选择有代表性的检查项目作为考察指

标，研究工艺条件、操作参数、设备型号等变化对制剂质量的影响。例如对于小规格片剂，药物

和辅料的混合均匀性是工艺研究的重点；在混合制粒前药物/辅料的混合时间、设备转速等是保

证混合均匀的的重要工艺参数，研究可以在不同时间点测物料的含量均一性，以及不同时

间点物料的堆密度，确定合适的混合参数（时间、转速等）。

对于采用新方法、新技术、新设备的制剂，应对其制剂工艺进行更详细的研究。

对于原料药存在多晶型的，注意考察原料药晶型在制剂中是否有转晶现象。

对于产品生产需使用有机溶剂的，需注意对有机溶剂使用的必要性进行说明，并对其

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残留量进行检查和控制。

在上述研究的基础上，确定生产工艺的关键环节；同时对关键工艺过程中建立相应控制

措施，指标的允许波动范围应由研究结果确定，并结合制备工艺放大研究和工艺验证的结果确定

合理范围。

【评价要点】

工艺研究评价需关注是否针对制剂和药物特点，选择了有代表性的检查项目作为考察指标,

工艺研究工作是否详实和全面。

2.2.3工艺放大

根据初步优化的处方，进行放大，以考察暂定处方是否适合于大生产，并对生产工艺参数

进行摸索与优化。

工艺放大研究重点主要有两方面，一是考察生产过程的主要环节，进一步优化工艺条件，

调整关键工艺参数范围：二是确定适合工业化生产的设备和生产方法，保证工艺放大后产品的质

量和重现性。

按照优化后的处方及工艺参数进行工艺确认，以证实工艺是可行的。一些参数也可以放大

工艺确认中进一步考察。

【评价要点】

(1)工艺的放大研究是实验室制备技术向工业化生产转移的必要阶段，是药品工业化

生产的重要基础。以一个湿法制粒的胶囊的生产为例，对制粒前原辅料的混合环节的生产工艺放

大研究包括：在制粒前如何保证混合是均匀的。如果在制粒前原料已经加进去，可以分不同时间

点测颗粒含量均一性，以及不同时间点颗粒堆密度，确定合适的混合时间等工艺参数，进行参数的

摸索与优化。

(2)对于前期研究建立的制备工艺与生产工艺之间的差别，包括生产设备方面(设计

原理及操作原理)存在的差别。如这些差别可能影响制剂的性能，则需要考虑进行进一步研究

或改进。

2.2.4关键工艺步骤和质量控制

根据上述工艺研究和放大研究结果，阐述生产工艺过程中关键步骤质控方法

的合理性和可接受标准。

3、生产现场检查及工艺验证

3.1生产现场检查和检验

【关注信息】有无省局出具的《药品注册研制现场核查报告》和《药品注册生产现

场检查报告》；给出三批动态生产样品的批量和批号；其中样品的批量、生产仪器设备的型号与

申报资料是否一致、研制和生产情况是否存在真实性问题进行说明；是否有与特殊条件

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（如深冷）相匹配的相应设备。

生产现场检查抽样情况及检验结果，现场核查和现场检查的结论。

【评价要点】重点关注生产现场检查是否是在生产线上按照确定的处方工艺

生产出合格的样品。

3.2工艺验证

【关注信息】工艺验证内容及验证结果，通常采用三批批规模一定的样品进一步验证

工艺的可行性。工艺必须在预定的参数范围内进行。

如果有充分的把握，在提交注册申请时可以不提交工艺验证结果，但需提交生产批的空白

批记录。获准上市后生产批的工艺验证必须按照空白批记录中拟定工艺及质控要求进行，其批规

模不能超过生产现场检查批的10倍。

工艺验证内容包括：批号；批量；设备的选择和评估；工艺条件/工艺参数及工艺参数

的可接受范围；分析方法；抽样方法及计划；工艺步骤的评估；可能影响产品质量的工艺步骤及

可接受的操作范围等。研究中可采取挑战试验（参数接近可接受限度）验证工艺的可行性。

【评价要点】重点关注验证批的质量及验证过程所监控的关键工艺步骤或关键参数的

情况，说明通过验证研究是否证明拟定的生产批工艺及规模的可行性。

3.3批分析

【关注信息】中试放大批、生产现场检查批、工艺验证批等不同阶段的样品情况，包

括：批号、生产时间及地点、批规模、用途（如用于稳定性试验，用于生物等效性试验）、

主要指标分析结果（如有关物质和溶出度等）及检验合格情况。

4、原辅料质量控制

【关注信息】原辅料的来源、规格（如型号/分子量及分布/级别等）、批准

文号或注册申请受理号，执行标准情况（药典标准或企业标准），并评价其可接

受性。制剂中部分用量较少的辅料，如确无药用标准，其食用标准也是可以接受

的。

对于动物来源的胶囊壳和其他辅料，需注意确认并评价人源和动物源性辅料

的TSE状态，或者说明“产品中无人源和动物源性辅料”。

5、处方工艺综合评价

根据处方和工艺的选择及设计，处方及工艺研究结构，结合与原研产品（或

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被仿制品）的质量对比研究结果，对处方及工艺的可行性、关键环节控制方法能

否有效控制工艺过程等进行总体评价，如果不完善需要在哪些方面进行补充研究。

同时，注意分析生产现场检查批及工艺验证研究结果，结合生物等效性（或

临床试验）等样品的批分析结果，对处方及工艺的可行性进行综合评价。

（三）特殊制剂（乳剂型和脂质体型注射剂）

参考指导原则：----------（国内外）

相关管理文件：---------（国内）

1、处方工艺

单剂量处方、验证批处方、生产现场检查批和拟定生产批处方的一致性。

大生产工艺，包括生产步骤、工艺参数、中间体的控制等。

2、处方工艺研究的评价

2.1,处方前研究

【关注信息】（1）被仿制药的基本情况：剂型、规格、物理形态、基质、处方、工艺

等情况，以及相关文献、专利等等。

（2）对原料药的研究：重点关注对制剂有影响的原料药的关键物理化性质，例如：溶

解性，粒度分布，多晶型等等的研究。原料药是否有合法来源、质量控制是否达到注射级别的

要求，是否需要精制并制定供注射用的内控质量标准。

（3）对辅料的研究：辅料的来源、规格以及质量控制情况。

所用辅料是否为常用的辅料。乳剂型常用的辅料包括大豆油、卵磷脂、甘油、pH调节

剂、辅助乳化剂（如油酸），也有部分品种采用1：1的中链甘油三酯和大豆油代替大豆

油。脂质体常用的辅料为磷脂（包括卵磷脂、合成磷脂）、胆固醇。如果使用了特殊的辅料，

是否经过了详细的筛选。

所用辅料是否达到注射级别的要求。由于此类特殊制剂在生产工艺中很难采用活性炭吸附

除热原，所以需要结合工艺的特点关注原辅料的相关质量控制（无菌/微生物、热原）情况。

对于辅料的质量控制，以下内容可供参考：

卵磷脂：经查阅药监局网站，已批准进口的卵磷脂包括韩国DoosanCorporation

BiotechBU生产的蛋黄卵磷脂、日本Q.P.Corporation,GokaFactory生产的蛋黄卵磷脂，

瑞典FreseniusKabiAB生产的精制蛋黄卵磷脂，德国LipoidGmbH生产的精制蛋黄卵

磷脂。国产卵磷脂包括黑龙江鑫威格药业有限公司生产的卵磷脂，广州汉方现代中药研究开

发有限公司生产的精制蛋黄卵磷脂（注射用辅料）。在卫生部药品标准第六册中有卵磷脂（供

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注射用）标准，该标准比较简单，主要控制了游离脂肪酸、皂化值、碘值、氮、磷含量。目

前查阅到了德国LipoidGmbH公司的进口标准和广州汉方现代中药研究开发有限公司的注册

标准。此两份标准内容基本一致，均控制了酸值、碘值、皂化值、水份、过氧化值、游离脂

肪酸、胆固醇、乙醇、重金属、碎盐、微生物限度、细菌内毒素、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、

溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰乙醇胺、鞘磷脂、甘油三酸酯、磷、氮，各项检测方法和限度基

本一致，规定避光，充氮，密封，在T8C或者-20C以下干燥处保存。此外，国产注册标准

还包括丙酮检查，进口标准还包括1）厂生育酚、残留溶剂（二氯甲烷、氯仿、苯、二氧六环）、

黄曲霉素等检查。（具体质量标准详见附件）。此两份标准比较完善。在中心的发布的“细胞

毒类抗肿瘤药脂质体制剂专题会会议纪要”中也提及对卵磷脂的要求，建议标准中应包括酸值、

皂化值、碘值、水分、含磷量和含氮量测定、溶血磷脂、过氧化物、无菌、热原/细菌内毒素的检

查、磷脂酰胆碱检查。建议可参考以上要求执行。

甘油需执行中国药典2005年版甘油（供注射用）标准。大豆油需执行中国药典2005年

版大豆油（供注射用）标准。

油酸已收载入EP5和USP29版，目前国内已有德国LipoidGmbH的油酸批准进口，质

量标准执行进口注册标准JF20070011,主要控制项目包括油酸含量测定（C18H3Q2）、性状、

相对密度、凝点、酸值、碘值、溶液的澄清度与颜色、过氧化值、炽灼残渣、无机酸、中

性脂肪及矿物油、有关物质、dl-g生育酚（所加入抗氧剂）、重金属、脂肪酸组成、细菌内

毒素、微生物限度。

（4）原辅料的相容性研究：相容性研究的设计、考察指标、考察结果及结论。

2.2、处方研究

【关注信息、】产品处方筛选以及优化过程。如果确定的产品处方与被仿制药基本相同，

处方筛选和优化过程可以相对简单一些。但考虑到所用的辅料的来源、质量控制均会有所不同，

故仍需关注处方的筛选与优化。如果确定的处方与被仿制药处方不同，关注是否结合制剂特点，

对处方进行了详细的筛选及优化。由于此类制剂的特殊性，可能会结合临床研究的结果进一步修

订处方以改善制剂特性。

【评价要点】

对于乳剂型注射剂，评价时重点关注：

（1）是否根据所要制备的乳剂型注射剂的类型（水包油型或者油包水型或者其他），对

乳化剂及辅助乳化剂的种类和用量进行了筛选

（2）各种辅料的用量是否有依据，是否在安全用量范围内。

（3）处方筛选时的考察指标是否全而且能反映乳剂型注射剂的制剂特点，一般需要考察

粒径、杂质（包括溶血磷脂、甲氧基苯胺值等与辅料相关的杂质）含量、物理稳定性等。

对于脂质体制剂，评价时重点关注：

（1）如和被仿产品处方一致，因脂质体所用辅料均为高分子物质，大多为混合物，辅

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料来源不同可能会导致制剂特性不同，需进一步结合工艺研究、与被仿产品质量一致性的比较

来评价处方的合理性。

(2)如和被仿产品处方不一致，除以上考虑，首先需结合脂质体的关键质量指标，如

粒径、包封率、杂质(包括主药相关的杂质以及脂质成份相关杂质过氧化物和溶血磷脂)、

体外释放度、含量等进行处方评价，必要时尚需结合体内结果进行论证。处方评价中需重点关注

药脂比、脂质/胆固醇比是否有依据，是否能保证获得预期的目标产品。

2.3、工艺研究

【关注信息产品工艺筛选确定过程。

【评价要点】

对于乳剂型注射剂：

(1)所采用的工艺是否为乳剂型注射剂常见的工艺。常见工艺主要包括①油相(包括

大豆油、卵磷脂等)的制备。②水相(包括甘油、油酸、注射用水等)的制备。③初乳的制

备，油相和水相混合的具体操作，形成的乳剂的类型。④高压乳匀。⑤灌装，灭菌，检验等。

主成分可以根据其性质加入油相或者水相。

(2)工艺中的主要步骤是否进行了详细的研究，包括药物的加入、乳化过程、灭菌

工艺等。工艺参数是否进行了详细的研究，如油相、水相的制备温度、比例、制备初乳的搅拌

温度、搅拌时间、高压乳匀次数、pH值、是否充氮等。

(3)是否经过上述研究确定了关键步骤和关键工艺参数

(4)灭菌工艺的研究筛选是否符合相关技术要求，最终确定的灭菌工艺与被仿制药或

者其他同品种是否相当。在工艺条件严格控制的前提下，乳剂基质可以耐受终端灭菌，包括过

度杀灭条件，但是最终灭菌工艺的选择还要依赖主药的热稳定性。。

(5)工艺研究时的考察指标是否全面且能反映乳剂特点(一般需要考察粒径、杂质、

含量等)

对于脂质体制剂：

目前采用的工艺较为多样，包括高压乳匀过滤法、注入法、旋转成膜水化法等，因脂质

体工业化生产经验较少，很难判断以上工艺的优劣。

(1)对于确定的工艺步骤和工艺参数是否有详细的研究支持数据，评价指标是否能反

映制剂特性。

(2)是否通过研究明确了关键的工之步骤和工艺参数，并设定合理的控制指标。

(3)灭菌工艺是否符合相关的技术要求。(脂质体制剂基本不能耐受终端灭菌)

2.4、初步的稳定性研究情况

是否通过初步的稳定性研究进一步确定了处方工艺的合理可行性。

所进行的稳定性研究的主要内容，包括试验条件、试验时间、考察指标(与剂型特点相

关的指标包括粒径、物理稳定性、溶血磷脂、甲氧基苯胺、杂质、包封率、含量等等)、考

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察结果、试验结论，是否支持处方工艺的可行性。

是否进行了配伍性试验，试验的具体内容，试验结果是否支持处方工艺的可行性。

2.5、内包材的选择情况

因特殊注射剂的处方中可能含有较多的脂溶性物质或特殊辅料，较其他注射剂产品更需要

关注内包材的选择。审评中需关注是否进行了与内包材的相容性研究，结果是否支持所选择的内

包材。（此部分内容可与稳定性研究、包材部分一并考虑。）

3、工艺放大与工艺验证

考虑到乳剂型注射剂和脂质体型注射剂的工艺相对比较特殊，在评价时尤其需要关注工艺

放大生产的可行性。概述工艺放大研究及规模化生产情况，提供工艺研究放大过程中的批分析报

告。

评价时关注是否提供了不同生产阶段和生产规模的工艺参数的筛选研究情况，工艺参数的

变化情况、生产设备情况、W,以及不同生产阶段和生产嬲下样品的质量对比情况，现有研究结果

能否支持生产工艺放大生产的可行性。

是否进行了工艺验证（包括生产工艺的验证和灭菌工艺的验证），是否提供了工艺验证

方案和工艺验证报告，及其主要内容。

4、生产现场检查和检验情况

是否提供了药品注册研究现场核查报告和药品注册生产现场检查报告，现场核查和生产现

场检查的情况，样品的批号、批量、生产情况、抽样情况、检验情况等，现场核查和生产现场检查

的结论。

结合申报资料中提供的处方工艺研究及放大生产的研究资料，评价处方工艺的合理性和大

生产的可行性。

5、处方工艺总体评价

对处方工艺是否可行、关键工艺步骤和工艺参数的控制能否有效控制处方工艺、是否能根

据最终处方工艺稳定且规模化生产出达到预设质控要求的产品、现有的设备和条件能否满足大生

产的需要做出总体评价。

（四）皮肤外用制剂

参考指导原则：---------（国内外）

相关管理文件：---------（国内）

1、制剂处方工艺

1.1制剂处方

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【关注信息】单剂量处方、验证批处方、生产现场检查批和拟定生产批处方的

一致性。

【评价要点】

生产现场检查批的批规模和拟定工业化生产的批规模相差不得超过10倍。

不同规格间的处方是（不是）等比放大，不同之处。

如果产品为半固体制剂，需描述基质类型：油脂型基质；乳剂型基质：水/油乳剂型、

油/水乳剂型；水溶性基质；其他基质。

应该注意：皮肤外用制剂一般为局部用药，不包括透皮吸收制剂。此产品是否使用特殊辅料。

如果为透皮吸收制剂，应注意描述促渗透剂的具体品种名称，用量以及安全性依据。

产品无菌生产方法。

产品所用有机溶剂。

1.2批生产工艺和工艺控制

【关注信息】生产过程的叙述性说明（包括包装过程），能代表所进行的工艺步骤的次序及

生产规模。直接影响产品质量的新工艺或特殊的生产技术及操作。关注生产、灭菌、包僦骤

和工艺控制，原料药有无预先微粉化步骤或者其他预处理过程。放大生产使用的设备类型（如混合、

乳匀设备种类）。

【评价要点】

对于生产过程中的各步骤，应确定合适的过程参数和中间体检测或成品控制

的关键点。生产工艺过程中关键步骤，及关键步骤的质控方法和可接受标准。

如果有任何过量投料，或任何成分和/或任何过量填充，生产商理由的接受性。

L3与被仿制品比较

【关注信息】已上市产品说明书收载的被仿制品的处方工艺信息（如辅料的种类，部分品

种可能获知完整的处方和制备工艺）。

被仿制品的国内专利等信息。

【评价要点】

处方与原研产品的处方比较。如果二者处方一致，且原研上市基础较好，则可适当简化对

处方研究内容的评价。如果不一致或者原研上市基础较不好，则应详细评价。

2、制剂研发

2.1处方前研究

【关注信息】和制剂性能相关特性，包括对原料药的理化性质（如：pH值、溶解度、

吸湿性、粒度、密度、晶型、生物活性等）稳定性（固态/液态对光湿热的稳定性，已知的

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潜在降解途径）、生物学特性（生理环境下的稳定性、药代动力学性质、毒副作用以及治疗

窗等）。

【评价要点】

申请人在研究中是否注意了对原料药形态的选择和确认，特别要关注与制剂性能相关的一

些理化性质，如：药物在处方中的存在形式（是否为溶解状态）药物pH值、pKa值、粒度

分布，多晶型等。

对辅料的选择进行评价，如果与常规剂型不符，应指出，并对在处方中使用非常规辅药及

其原因进行评价。

原辅料相容性研究。

2.2处方筛选以及优化

处方筛选和优化主要包括制剂基本性能评价、稳定性评价、临床前和临床评价。可以采用

各种试验方法（如正交试验设计或其他研究方法），通过与对照制剂的比较以及小试稳定性

研究（影响因素试验等）确定初步配方。

在处方筛选过程中可以采用多种方法考察药物的释放、穿透以及吸收。如凝胶扩散法、

离体皮肤法，扩散池法等等。

根据小试确定的处方，对处方中各种辅料的相似型号及用量进行优化调整。

明确通过研究确定的影响制剂质量的关键因素。

【关注信息】产品处方筛选以及优化过程，如何筛选处方以控制重要质量参数，并对处方

中影响产品性能的关键因素进行评价。

【评价要点】对不同基质类型选择的依据进行评价：油脂型基质；乳剂型基质：水/油

乳剂型、油/水乳剂型；水溶性基质；其他基质。例如：对于乳剂型基质，不同基质如W/0

和0/W型基质对于pH的要求不一致，需要考察被仿品采用的是W/0还是0/W型基质，

并结合辅料的可获得性，对拟选基质与药物的相容性进行考察。注意药物在基质中的存在状

态，是溶解型还是混悬型、晶型特点以及有无转晶等。同时需要结合基质熔点、酸碱度、物理

外观（细腻，有无粗糙感），黏度和稠度（锥入度）以及稳定性等对基质以及处方进行详细

评价。

应该注意到，对于软膏剂，常常需要使用加热溶解的过程，需考虑药物以及辅料的热稳定性

情况。

需要注意，即使可以获得被仿制品的详细处方和制备工艺，仍需要进行与被仿制品进行详

细的对比和验证研究，包括（1）原料药质量，辅料来源、规格等能否一致？如不一致，

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需考察变更的影响，如常规使用的辅料包括聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇4000

等；另外如使用卡波姆，需注意其在不同pH值条件下的溶胀情况；（2）生产设备、关键过

程控制能否一致？如不一致，需考察变更的影响；（3）药物溶出/释放行为，或与疗效有关

的重要理化参数或指标是否保持一致？

稳定性评价可选择制剂基本项目考察合格的两种以上处方样品进行，不必局限于指导原则

中进行影响因素试验的要求，可进行时间更长或条件更剧烈的的考察，目的是直到可以区分不同处

方的差异。进行稳定性评价时，除了关注药物本身的稳定性外，还应注意基质的物理化学稳定性,

如对于使用了某些油脂类基质的处方，还需要考察酸值、碘值和皂化值等。

2.3生产工艺的研发和放大

工艺研发和优化过程，确定影响产品性能的关键步骤和因素。

2.3.1工艺研究

工艺研究主要考察工艺过程各主要环节对产品质量的影响，通过研究确定制备工艺的关键

步骤并制订相应的质控措施。

【关注信息】工艺研究生产规模以及工艺研究设备。

以皮肤用乳膏剂为例，生产过程一般包括：制备水相、制备油相、将油相和水相乳化，

待乳化基质冷却后，加入药物匀化，灌装即得。生产过程各环节均可能对产品质量产生较大影

响。工艺研究可以根据药物的理化性质和制剂的剂型特性选择有代表性的检查项目作为考察指标,

研究工艺条件、操作参数、设备型号等变化对制剂质量的影响，例如水相、油相比例；水相、油

相加入顺序、熔融温度、乳化方式，药物粒径等等。

【评价要点】

工艺研究评价需关注是否针对制剂和药物特点，选择了有代表性的检查项目作为考察

指标，工艺研究工作是否详实和全面。对于采用新方法、新技术、新设备的制剂，应对其制剂

工艺进行更详细的研究。

对于原料药存在多晶型的，注意考察原料药晶型在制剂中是否有转晶现象。

对于产品生产需使用有机溶剂的，需注意对有机溶剂使用的必要性进行说明，并对其

残留量进行检查和控制。

在上述研究的基础上，确定生产工艺的关键环节；同时对关键工艺过程中建立相应控制

措施，指标的允许波动范围应由研究结果确定，并结合制备工艺放大研究和工艺验证的结果确定

合理范围。

2.3.2工艺放大

根据初步优化的处方，进行放大，以考察暂定处方是否适合于大生产，并对生产工艺参数

进行摸索与优化。

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【关注信息】工艺放大生产规模以及工艺放大设备。

工艺放大研究重点主要有两方面，一是考察生产过程的主要环节，进一步优化工艺条件，

调整关键工艺参数范围；二是确定适合工业化生产的设备和生产方法，保证工艺放大后产品的质

量和重现性。

按照优化后的处方及工艺参数进行工艺确认，以证实工艺是可行的。一些参数也可以放大

工艺确认中进一步考察。

【评价要点】

（1）工艺的放大研究是实验室制备技术向工业化生产转移的必要阶段，是药品工业化

生产的重要基础。

（2）对于前期研究建立的制备工艺与生产工艺之间的差别，包括生产设备方面（设计

原理及操作原理）存在的差别。如这些差别可能影响制剂的性能，则需要考虑进行进一步研究

或改进。

2.3.3关键步骤和中间体的控制

关键步骤

概述并评价生产工艺过程中关键步骤测试的合理性和可接受标准。

对于半固体制剂，需关注基质生产以及与药物的混合过程。对于无菌保证，半固体制剂很

难达到有效灭菌，目前一般要求把相关的适应症去掉，或基质单独灭菌。

中间产品（中间体）

关注申请人是否对有代表性批次资料中中间体及质量进行控制。

3、生产现场检查及工艺验证

3.1生产现场检查情况

【关注信息】有无省局出具的《药品注册研制现场核查报告》和《药品注册生产现场

检查报告》：三批动态生产样品的批量和批号；其中样品的批量、生产仪器设备的型号与申报资

料是否一致、研制和生产情况是否存在真实性问题进行说明；是否有与特殊条件（如真空乳化

等）相匹配的相应设备。

生产现场检查抽样情况及检验结果，现场核查和现场检查的结论。

【评价要点】重点关注生产现场检查是否能在生产线上按照确定的处方工艺

生产出合格的样品。

3.2工艺验证

【关注信息】工艺验证内容及验证结果，通常采用三批批规模一定的样品进一步验证工艺的

可行性。工艺必须在预定的参数范围内进行。

如果有充分的把握，在提交注册申请时可以不提交工艺验证结果，但需提交生产批的空

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白批记录。获准上市后生产批的工艺验证必须按照空白批记录中拟定工艺及质控要求进行,

其批规模不能超过生产现场检查批的10倍。

工艺验证内容包括：批号；批量；设备的选择和评估；工艺条件/工艺参数及工艺参数

的可接受范围；分析方法：抽样方法