中国原发性硬化性胆管炎指南

中国原发性硬化性胆管炎指南一、定义与流行病学原发性硬化性胆管炎（PrimarySclerosingCholangitis,PSC）是一种慢性特发性胆汁淤积性肝病，特征为肝内和（或）肝外胆管进行性炎症、纤维化，导致胆管多灶性狭窄，最终进展为肝硬化、肝衰竭，且胆道系统恶性肿瘤发生风险显著升高。我国目前缺乏大规模全国性流行病学数据，现有小样本流行病学调查显示，PSC人群患病率约为0.4~1.3/10万，低于欧美国家（患病率约6~16.2/10万）。发病年龄呈双峰分布，第一高峰为30~50岁，第二高峰为60~70岁，男性患病率高于女性，男女比约为(1.5~2):1。约60%~80%的PSC患者合并炎症性肠病（InflammatoryBowelDisease,IBD），以溃疡性结肠炎（UC）最为常见；仅约4%~10%的IBD患者合并PSC。自身免疫性肝病重叠综合征占PSC病例的10%~15%，其中以合并原发性胆汁性胆管炎（PBC）最为常见，其次为合并自身免疫性肝炎（AIH）。二、病因与发病机制PSC病因尚未明确，目前认为是遗传易感性基础上，环境因素触发免疫异常介导的胆管损伤：1.遗传易感性：欧美人群中HLA-DRB103、DRB113等位基因是PSC明确的风险位点，我国小样本研究显示，HLA-DRB108、DRB302是我国PSC患者的风险等位基因，携带上述等位基因人群患病风险升高2~3倍。全基因组关联研究已发现超过20个非HLA风险位点，主要参与免疫调节与肠道屏障功能维持。2.肠道-肝脏轴异常：合并IBD患者肠道屏障完整性受损，肠道细菌及其代谢产物（如脂多糖）移位进入门脉系统，持续激活肝脏固有免疫，导致胆管慢性炎症。胆汁酸代谢异常可加重胆管上皮细胞损伤，疏水性胆汁酸的细胞毒性作用可促进胆管纤维化进展。3.免疫紊乱：CD4+、CD8+T淋巴细胞浸润胆管壁，促炎因子（如TNF-α、IL-6、IL-17）过度分泌，导致胆管慢性炎症损伤；基质金属蛋白酶与组织抑制剂失衡，促进细胞外基质沉积，最终导致胆管纤维化闭塞。三、临床表现PSC临床表现异质性大，约15%~30%患者早期无明显临床症状，仅体检发现碱性磷酸酶（ALP）升高，多在IBD筛查或影像学检查时偶然发现。有症状患者常见表现如下：1.胆汁淤积相关症状：约50%~70%患者出现乏力、皮肤瘙痒，瘙痒可早于黄疸数月甚至数年出现，随病情进展瘙痒程度进行性加重；约30%~50%患者出现黄疸，呈波动性或进行性升高；可伴有不明原因的体重下降，多与消化不良、吸收功能障碍有关。2.并发症相关表现：疾病进展至肝硬化阶段可出现腹水、食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病等门静脉高压表现；约10%~20%患者因胆管狭窄继发细菌性胆管炎，出现反复发作的发热、腹痛、黄疸加重；10%~15%患者合并胆石症，以色素性结石为主；PSC患者胆管癌终生患病风险为10%~30%，是欧美国家PSC肝移植首位病因，我国研究显示，PSC患者确诊后5年、10年胆管癌累积发生率分别为8.5%、16.8%；合并IBD患者结直肠癌患病风险较普通人群升高4~5倍，确诊PSC后10年、20年结直肠癌累积发生率分别为14%、31%。3.无症状人群长期预后特点：无症状确诊的PSC患者，10年进展至肝硬化、需要肝移植或死亡的比例约为20%~30%，显著低于有症状患者的60%~70%。四、辅助检查（一）生化检查血清胆汁淤积酶升高是PSC最典型的生化改变，约95%患者出现ALP升高，水平多为正常上限的3~5倍；约60%~80%患者谷氨酰转肽酶（GGT）同步升高，丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）多呈轻中度升高，一般不超过正常上限的5倍；血清胆红素升高通常提示疾病进展，胆红素进行性升高提示预后不良；约60%~70%患者血清免疫球蛋白IgG升高，多为轻度升高，约30%~40%患者抗中性粒细胞胞浆抗体（p-ANCA）阳性，但该抗体特异性低，不能作为PSC诊断依据；自身抗体如抗线粒体抗体（AMA）、抗核抗体（ANA）阳性提示可能存在重叠综合征。（二）影像学检查1.磁共振胰胆管成像（MRCP）：是诊断PSC的首选无创检查，诊断敏感度为85%~90%，特异度为92%~98%，典型表现为：肝内和（或）肝外胆管多灶性节段性狭窄，狭窄之间胆管扩张呈“串珠征”；广泛纤维化闭塞时呈“剪枝征”；部分可见胆管壁增厚、憩室样突起。2.腹部超声：对PSC诊断敏感度约为60%~70，可作为筛查手段，典型表现为肝内胆管壁增厚回声增强、走行僵硬，不伴明显扩张，可见散在分布的小胆管扩张，进展期可显示肝硬化、脾大、腹水等表现，超声造影可辅助鉴别良性狭窄与胆管癌。3.内镜逆行胰胆管造影（ERCP）：为有创检查，诊断敏感度与MRCP相当，目前主要用于拟进行胆道介入治疗的患者，不推荐作为常规诊断手段。4.肝脏弹性成像（FibroScan）：可用于评估PSC患者肝纤维化程度，肝脏弹性值≥12kPa提示进展期纤维化，≥18kPa提示肝硬化，诊断准确率约为75%~85%，优于血清生化评分。（三）组织病理学检查PSC病理特征为胆管壁炎症纤维化，呈“洋葱皮样”改变，肝穿活检仅用于小胆管PSC（占PSC病例的5%~10%，胆管造影未见异常，仅病理发现小胆管纤维化闭塞）诊断及鉴别重叠综合征，典型病理分期为：Ⅰ期：门静脉炎症，胆管增生；Ⅱ期：门静脉周围炎症纤维化，胆管消失；Ⅲ期：桥接纤维化，胆管减少；Ⅳ期：肝硬化。五、诊断与鉴别诊断（一）诊断标准符合以下三条中任何两条，排除继发性硬化性胆管炎即可诊断：1.血清生化提示胆汁淤积（ALP、GGT升高）；2.影像学（MRCP/ERCP）有PSC典型胆道改变（多灶性节段性狭窄、串珠征等）；3.肝脏病理符合PSC特征性改变。小胆管PSC诊断标准：符合上述第一条，影像学无大胆管异常，病理符合PSC特征，排除继发性小胆管损伤即可诊断。（二）鉴别诊断1.继发性硬化性胆管炎：可有明确病因，包括胆道结石/手术损伤、缺血性胆管病（肝动脉栓塞/化疗术后）、IgG4相关性胆管炎、获得性免疫缺陷综合征（AIDS）相关胆管病、寄生虫感染、毒性药物损伤等，结合病史、血清IgG4检测、病原学检查可鉴别，其中IgG4相关性胆管炎对激素治疗反应好，血清IgG4显著升高，多合并自身免疫性胰腺炎，鉴别要点明确。2.原发性胆汁性胆管炎（PBC）：PBC多见于中年女性，以中年女性，AMA阳性，病理主要为汇管区非化脓性破坏性胆管炎，影像学无大胆管多灶性狭窄，典型病例鉴别不难。3.胆管癌：PSC合并胆管癌鉴别困难，肿瘤标志物CA19-9显著升高（>129U/ml）诊断敏感度约75%，特异度约80%，PET-CT、胆道刷检细胞学可辅助诊断，对于局限性胆管狭窄伴进行性胆红素升高，影像学提示占位者需要高度警惕。六、治疗PSC目前缺乏特效治愈性药物，治疗目标为延缓疾病进展，防治并发症，降低恶性肿瘤发生风险，符合指征者及时进行肝移植。（一）基础治疗1.熊去氧胆酸（UDCA）：是目前指南推荐的一线用药，推荐剂量为13~15mg/(kg·d)，可改善患者血清生化指标（ALP、胆红素下降），长期应用可延缓肝纤维化进展，对于早期PSC患者可延长无移植生存期。不推荐使用高剂量UDCA（>28mg/(kg·d），会增加不良事件风险，不改善预后。UDCA治疗12个月后ALP降至正常上限1.5倍以下的患者，预后显著优于应答不佳者。2.对症治疗：皮肤瘙痒患者一线用药为阴离子交换树脂考来烯胺，推荐剂量4~16g/d，餐前服用；无效者可选用利福平（150mgbid，逐步增至300mgbid）、阿片受体拮抗剂纳曲酮（50mg/d），严重瘙痒可考虑紫外线照射或胆道引流；脂肪泻患者需要补充脂溶性维生素（A、D、E、K），约30%~50%进展期PSC患者存在脂溶性维生素缺乏，需要定期检测，长期补充；骨质疏松患者常规补充钙剂与维生素D，T值<-2.5者加用双膦酸盐治疗。（二）免疫抑制剂与生物制剂目前尚无足够证据支持免疫抑制剂可改善PSC长期预后，不推荐常规单用免疫抑制剂。对于合并AIH-PBC重叠综合征且活动期患者，可使用糖皮质激素联合硫唑嘌呤治疗，剂量参照自身免疫性肝病指南。抗TNF-α药物、抗整合素抗体等生物制剂主要用于合并IBD活动期的PSC患者，可控制IBD活动，但对PSC胆道病变无明确治疗作用。（三）内镜介入治疗对于肝外胆管或主要肝内胆管局限性狭窄合并黄疸、复发性胆管炎的患者，首选内镜下治疗，包括球囊扩张、支架置入，多数患者治疗后症状可缓解，胆红素下降，推荐首选球囊扩张，尽量避免频繁放置塑料支架，减少胆管炎发生风险，不推荐常规放置全覆膜自膨式金属支架，对于反复狭窄患者可选择性应用。介入治疗后1年、3年通畅率分别约为70%、45%。（四）外科治疗1.肝切除术：仅适用于局限性病变、怀疑恶性且无法排除胆管癌的患者，不推荐作为常规PSC治疗手段。2.肝移植：是终末期PSC唯一有效的治愈手段，适应症包括：失代偿期肝硬化、难治性瘙痒、反复发作胆管炎、合并胆管癌（符合移植指征的早期病例），我国PSC患者肝移植后5年生存率约为75%~85%，10年生存率约为60%~70%，术后PSC复发率约为10%~20%，复发患者多不需要再次移植。（五）并发症治疗1.细菌性胆管炎：发作时经验性选择覆盖革兰阴性杆菌的抗生素，如三代头孢、喹诺酮类，根据血培养/胆汁培养结果调整用药，梗阻性黄疸合并感染需要及时进行胆道引流控制感染。2.胆管癌：早期可手术切除，不可切除者可选择化疗、靶向治疗、介入姑息减黄，符合条件的早期胆管癌可进行肝移植。3.门静脉高压并发症：参照肝硬化门静脉高压指南处理，发生食管胃底静脉曲张破裂出血者优先内镜治疗，必要时行经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）。七、监测随访PSC患者需要长期规律随访，监测疾病进展与恶性肿瘤发生：1.生化与肝功能监测：确诊后每3~6个月检测肝功能、血常规、凝血功能，稳定后可每年检测1次。2.恶性肿瘤监测：胆管癌：每年检测CA19-9、腹部超声，每1~2年行MRCP检查，对于出现胆红素进行性升高、CA19-9持续升高者，及时行增强CT/MRI、PET-CT排查，我国指南推荐PSC患者每6~12个月进行一次胆道影像学筛查。结直肠癌：合并IBD的PSC患者，确诊PSC后立即行结肠镜检查，之后每1~2年行结肠镜监测；无IBD的PSC患者，每5年行结肠镜筛查，年龄大于50岁者筛查间隔缩短至3~5年。3.肝纤维化监测：每1~2年行肝脏弹性成像检测，评估纤维化进展情况。八、预后PSC预后异质性大，确诊后中位生存期为10~15年，无症状患