中国流行性乙型脑炎诊疗指南

中国流行性乙型脑炎诊疗指南一、概述流行性乙型脑炎（以下简称乙脑）是由乙脑病毒引起、经蚊传播的中枢神经系统急性传染病，属于我国法定乙类传染病。乙脑病毒为黄病毒科黄病毒属单股正链RNA病毒，人感染后多数呈隐性感染，显性感染仅占不到千分之一，显性感染病死率高达10%~15%，约30%~50%的存活者遗留永久性神经系统后遗症，严重危害儿童及青少年健康。我国是乙脑高发区，经广泛推广乙脑疫苗接种后，发病率已降至<1/10万，但仍有局部散发病例和聚集性疫情发生，基层医疗机构需规范诊疗流程，降低病死率和致残率。二、病原学乙脑病毒颗粒呈球形，直径40~50nm，外层为含糖蛋白的包膜，核心为核衣壳，乙脑病毒抗原性稳定，仅发现1个血清型，变异率低，目前接种疫苗可覆盖所有流行毒株。该病毒对环境抵抗力较弱，56℃加热30分钟、100℃加热2分钟即可灭活，对常用消毒剂（如75%乙醇、3%来苏儿、碘伏）敏感，紫外线照射可迅速灭活，但在4℃冰箱中可保存数周，-70℃条件下可长期存活。乙脑病毒为嗜神经病毒，可在蚊体内、多种啮齿类动物和人源细胞系中复制增殖。三、流行病学（一）传染源乙脑是人兽共患病，主要传染源为家畜、家禽，其中猪（尤其是幼猪）的病毒携带率最高，感染率可达100%，猪体内病毒血症期可维持3~5天，蚊吸血后即可携带病毒，是乙脑流行前主要的病毒储存宿主和扩散宿主。人感染后病毒血症期多<5天，且病毒载量低，一般不作为主要传染源。（二）传播途径三带喙库蚊是我国乙脑主要传播媒介，蚊叮咬感染乙脑病毒的家畜后，病毒在蚊体内增殖，经1~2周的外潜伏期，叮咬人类时可将病毒传入人体。乙脑病毒可经蚊卵垂直传播，在越冬蚊体内存活，成为次年感染的起始病毒来源。此外，部分研究证实蠛蠓也可传播乙脑病毒，但临床意义有限。（三）人群易感性人群普遍易感，成人感染后多呈隐性感染，隐性感染与显性感染比例约为1000:1~5000:1，感染后可获得持久免疫力，再次发病极罕见。流行区10岁以下儿童（尤其是2~6岁）是发病高峰人群，随着疫苗普及，发病年龄逐渐向成人推移，近年成人病例占比已达40%以上。非流行区人群进入流行区后，感染风险显著升高。（四）流行特征我国乙脑流行区主要分布在除东北北部、青海、新疆、西藏等高海拔高纬度地区外的大部分区域，流行季节与蚊活动高度一致，集中在7~9月，南方省份可提前至5~6月开始，北方延后至8月为高峰。乙脑流行呈周期性波动，每4~5年出现一次小流行，每10~15年出现一次大流行，疫苗普及后周期性特征已不明显，多为散发性发病。四、发病机制与病理改变（一）发病机制乙脑病毒经蚊叮咬侵入人体后，首先在单核-吞噬细胞系统内增殖，随后进入血液循环形成病毒血症，多数人群可依靠自身免疫力清除病毒，仅少数人群因病毒毒力强或免疫力低下，病毒可突破血脑屏障侵入中枢神经系统，引发脑实质炎症。乙脑的组织损伤主要由三个机制导致：①病毒直接侵袭神经细胞，引发细胞变性坏死；②免疫病理损伤：特异性T细胞介导的炎症反应可损伤脑血管内皮细胞和神经组织，导致脑实质水肿坏死；③炎症介质释放引发微血管痉挛、通透性增加，导致脑循环障碍，加重脑组织缺氧水肿。（二）病理改变乙脑病变可累及整个中枢神经系统，以大脑皮质、丘脑、中脑病变最为严重，脊髓病变较轻。主要病理改变包括：1.神经细胞病变：神经细胞肿胀、核固缩、溶解坏死，可见卫星现象和噬神经细胞现象；2.脑血管病变：脑实质血管高度扩张充血，血管周围间隙增宽，大量淋巴细胞、单核细胞浸润，形成“血管套”；3.软化灶形成：局灶性神经组织坏死、液化，形成质地疏松、染色较淡的筛网状软化灶，是乙脑特征性病理改变，较大软化灶恢复后可遗留钙化灶或瘢痕；4.胶质细胞增生：小胶质细胞弥漫性或局灶性增生，可形成胶质小结，后期可形成胶质瘢痕修复损伤。五、临床表现潜伏期为4~21天，多为10~14天。多数感染者隐性或轻型感染，仅少数出现中枢神经系统症状，典型病程分为四期：（一）初期病程第1~3天，为病毒血症期，急性起病，体温迅速升高至39~40℃，伴头痛、恶心、呕吐、乏力、纳差，部分患者出现嗜睡、精神倦怠，少数患者出现颈项轻度强直、抽搐，儿童可出现上呼吸道症状、腹痛腹泻，易误诊为上呼吸道感染或急性胃肠炎。（二）极期病程第4~10天，脑实质炎症症状达到高峰，主要表现为：1.高热：体温持续升高至40℃以上，多呈稽留热，持续7~10天，重型患者可长达2周以上，发热越高、热程越长，病情越重；2.意识障碍：是乙脑核心表现，可表现为嗜睡、谵妄、昏迷，昏迷深度、持续时间与病情严重程度正相关，最早可在发病第1~2天出现昏迷，多数患者在第3~8天进入昏迷；3.惊厥或抽搐：发生率约40%~60%，由脑实质炎症、脑水肿、脑缺氧所致，可表现为局限性面部肌肉抽搐、手足抽搐，也可出现全身性阵发性抽搐，甚至强直性痉挛，持续数分钟至数十分钟不等，频繁抽搐可加重缺氧和脑损伤；4.呼吸衰竭：是乙脑最主要的死亡原因，发生率约15%~20%，主要为中枢性呼吸衰竭，表现为呼吸节律不规则、双吸气、叹息样呼吸、潮式呼吸、呼吸暂停，严重者呼吸停止；部分患者因并发肺炎、脊髓病变导致呼吸肌麻痹，引发周围性呼吸衰竭；5.颅内压升高及脑膜刺激征：表现为剧烈头痛、喷射性呕吐、血压升高、脉搏减慢，婴幼儿可见前囟隆起，多数患者出现不同程度的颈项强直，克氏征、布氏征阳性；6.其他神经系统表现：病变累及锥体束可出现肌张力增高、病理征阳性，累及颅神经可出现面瘫、吞咽困难、眼球运动障碍，部分患者出现肢体瘫痪、肌张力异常，自主神经受累可出现出汗异常、皮肤潮红、尿潴留或大小便失禁。极期重型患者可出现多种并发症，最常见为支气管肺炎，发生率约30%，多见于昏迷、排痰障碍患者；其次为肺不张、尿路感染、褥疮、消化道出血、心肌炎，严重者可出现感染性休克、多器官功能衰竭。（三）恢复期极期过后体温逐渐下降，意识状态逐渐恢复，神经系统症状逐渐好转，多数患者发病后2~4周进入恢复期，少数重型患者恢复时间可达1~6个月。恢复期可出现低热、多汗、失眠、乏力、记忆力减退、肢体麻木、异常感觉等症状，多数可逐渐恢复。（四）后遗症期发病6个月后仍遗留神经系统症状者称为后遗症，发生率约20%~30%，主要表现为失语、肢体瘫痪、扭转痉挛、癫痫发作、智力障碍、精神异常，经积极康复治疗可逐渐恢复，部分后遗症可终身存在。根据病情严重程度，乙脑可分为四型：1.轻型：体温38~39℃，神志清楚，轻度头痛、呕吐，无抽搐，脑膜刺激征不明显，病程1周左右，无后遗症；2.普通型：体温39~40℃，嗜睡或浅昏迷，偶有抽搐，脑膜刺激征明显，病理征阳性，无明显呼吸衰竭，病程10~14天，多无后遗症；3.重型：体温持续40℃以上，昏迷，反复或持续抽搐，颅内压升高明显，有呼吸衰竭表现，腱反射消失，病理征阳性，部分患者出现脑疝，病程多超过2周，存活者多遗留后遗症；4.极重型（暴发型）：起病急骤，体温迅速升高至41℃以上，深昏迷，频繁抽搐难以控制，迅速出现脑疝、中枢性呼吸衰竭，病死率可达40%以上，存活者多遗留严重后遗症。六、辅助检查（一）血常规外周血白细胞总数升高，多为(10~20)×10^9/L，中性粒细胞占比80%以上，部分患者白细胞可正常，嗜酸性粒细胞减少，血沉多增快。（二）脑脊液检查压力轻至中度升高，外观无色透明或微混，白细胞计数多为(50~500)×10^6/L，少数可正常或超过1000×10^6/L，病程早期中性粒细胞为主，后期淋巴细胞为主；蛋白轻度升高，糖正常或轻度升高，氯化物正常，可与化脓性脑膜炎、结核性脑膜炎鉴别。约10%~15%的乙脑患者脑脊液检查完全正常，不能以此排除诊断。（三）血清学检查1.乙脑病毒特异性IgM抗体：是早期诊断指标，发病后第3~4天即可在血清中检出，脑脊液中IgM抗体阳性率更高，发病1周内阳性率可达70%~90%，目前常用酶联免疫吸附试验（ELISA）、免疫荧光法检测，单份血清抗体阳性即可做出早期诊断；2.乙脑病毒IgG抗体：恢复期血清IgG抗体滴度较急性期升高4倍及以上，可确诊，多用于回顾性诊断，接种乙脑疫苗后IgG抗体也可阳性，需结合流行病学史判断。（四）病原学检查1.病毒核酸检测：采用逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）检测血液、脑脊液中乙脑病毒核酸，发病1周内阳性率可达60%以上，特异性高，可用于早期快速诊断；2.病毒分离：发病1周内血液、脑脊液中可分离出病毒，但阳性率低，仅用于科研，不作为常规诊断方法。（五）影像学检查颅脑CT或MRI可发现脑实质病变，常见病变部位为丘脑、大脑皮质、基底节区、中脑，可表现为低密度病灶、水肿，重型患者可见出血灶，MRI对病变检出敏感性高于CT，可帮助评估病情，排除其他中枢神经系统病变。（六）脑电图多数患者脑电图异常，表现为弥漫性慢波，少数可见棘波、尖波，可辅助评估脑损伤程度，无特异性。七、诊断与鉴别诊断（一）诊断依据流行病学史、临床表现、实验室检查综合诊断：1.流行病学史：发病前1~4周有乙脑流行区旅居史，发病在夏秋季，未接种过乙脑疫苗；2.临床表现：急性起病，发热、头痛、呕吐、意识障碍、抽搐，脑膜刺激征阳性，病理征阳性；3.实验室检查：外周血白细胞升高，脑脊液符合病毒性脑炎改变，血清或脑脊液乙脑病毒特异性IgM抗体阳性，或恢复期IgG抗体滴度较急性期升高4倍以上，或乙脑病毒核酸检测阳性即可确诊。（二）鉴别诊断1.其他病毒性脑炎：单纯疱疹病毒性脑炎四季散发，无明显季节性，多有口唇疱疹病史，脑脊液可检出红细胞，颞叶病变多见，单纯疱疹病毒特异性抗体或核酸阳性可鉴别；肠道病毒性脑炎多发生于夏秋季，可伴手足口病、心肌炎，肠道病毒核酸检测可鉴别；2.化脓性脑膜炎：冬春季多发，脑膜刺激征明显，脑脊液外观混浊，白细胞计数多>1000×10^6/L，中性粒细胞为主，糖明显降低，蛋白明显升高，脑脊液涂片或培养可检出致病菌，多有原发感染病灶（如肺炎、中耳炎）；3.结核性脑膜炎：起病缓慢，低热盗汗等结核中毒症状明显，有结核病史或接触史，脑脊液糖明显降低，蛋白明显升高，薄膜形成，抗酸染色可检出结核杆菌，结核核酸检测阳性，胸部影像学多可见结核病灶；4.中毒性细菌性痢疾：夏秋季发病，起病更急骤，发病1~2天内即可出现高热、抽搐、昏迷，多伴休克，脑脊液多无异常，直肠拭子粪便常规可见脓细胞、红细胞，粪便培养可检出痢疾杆菌；5.脑型疟疾：有疟区旅居史，反复发作寒战高热，脾大，贫血，外周血或骨髓涂片可检出疟原虫，疟疾核酸检测阳性可鉴别。八、治疗乙脑目前无特异性抗病毒药物，治疗原则为早期对症支持治疗，积极处理高热、抽搐、呼吸衰竭、颅内压升高，降低病死率，减少后遗症。（一）一般治疗患者应隔离于有防蚊设施的病房，室温控制在26℃以下，密切监测生命体征、意识、瞳孔变化，昏迷患者定期翻身拍背，保持呼吸道通畅，防止压疮、肺部感染，注意水电解质酸碱平衡，每日补液量控制在1500~2000ml，儿童按50~80ml/kg计算，避免补液过多加重脑水肿，昏迷患者可予鼻饲营养支持。（二）对症治疗1.高热：采用物理降温联合药物降温，将体温控制在38℃以下。物理降温可选用温水擦浴、冰袋冷敷额头/颈部/腹股沟、冰帽降温，超高热患者可采用亚低温治疗；药物降温可选用对乙酰氨基酚、布洛芬口服或直肠给药，避免使用大剂量退热剂导致大量出汗引发虚脱，儿童禁用阿司匹林。2.惊厥与抽搐：针对不同病因处理：①脑水肿引发者，予脱水降颅压治疗；②高热引发者，积极降温；③脑实质炎症引发者，予镇静止惊治疗。常用止惊药物：地西泮，成人每次10~20mg，儿童每次0.1~0.3mg/kg（最大不超过10mg），缓慢静脉注射，必要时15~30分钟可重复；也可选用10%水合氯醛，成人每次1~2g，儿童每次50mg/kg，保留灌肠；咪达唑仑持续静脉泵入，用于难以控制的抽搐，负荷量0.1~0.3mg/kg，维持量1~10μg/(kg·min)，根据抽搐情况调整剂量，止惊治疗需避免呼吸抑制不良反应。3.颅内压升高与脑水肿：一旦诊断，尽早使用脱水剂，常用20%甘露醇，成人每次125~250ml，儿童每次1~2g/kg，快速静脉滴注，每4~8小时1次，疗程7~10天，根据颅内压调整剂量；可联合呋塞米，成人每次20~40mg，儿童每次1~2mg/kg，静脉注射，增强脱水效果；病情严重者可加用白蛋白，提高胶体渗透压，增强脱水效果，同时改善脑灌注。使用脱水剂期间需监测肾功能和电解质，避免低血容量休克、肾功能损伤和电解质紊乱。4.呼吸衰竭：是乙脑主要死亡原因，需积极处理：①保持呼吸道通畅，昏迷患者及时吸痰，痰液黏稠者予雾化吸入，必要时建立人工气道（气管插管或气管切开）；②氧疗，根据缺氧程度选用鼻导管、面罩吸氧，维持血氧饱和度在95%以上；③中枢性呼吸衰竭予呼吸兴奋剂，洛贝林，成人每次3~6mg，儿童每次0.15~0.2mg/kg，静脉注射，或尼可刹米，成人每次0.375~0.75g，儿童每次5~10mg/kg，静脉注射，必要时可重复使用；④出现呼吸节律不规则、血氧饱和度无法维持时，尽早予机械通气治疗，维持呼吸功能；⑤合并脑疝者，快速静脉输注甘露醇，必要时行侧脑室穿刺引流术，降低颅内压。（三）抗病毒治疗目前无特效抗病毒药物，发病早期可试用利巴韦林，成人10~15mg/(kg·d)，分2次静脉滴注，疗程3~5天，也可选用α干扰素，100万~300万IU/天，肌肉注射，疗程3~5天，其临床疗效有待进一步验证，不推荐常规使用。（四）肾上腺皮质激素治疗普通型患者不推荐常规使用激素，重型、极重型患者可短期使用，氢化可的松，成人100~300mg/d，儿童5~10mg/(kg·d)，或地塞米松，成人10~20m